A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.

Az előadások a következő témára: "A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet."— Előadás másolata:

1 A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 A TCR két polipeptid láncból áll: [  ] és [  ], VAGY [  ] és [  ] láncokból  V V CC Mindkét lánc egy constans (C) és egy variábilis (V) részből áll  ()() ()()

3 Minden érett T-sejt felszínén megtalálható a TCR: antigénspecifikus receptor T-sejt MHC TCR ag-peptid MHC II MHC I MHC II

4 TCR az antigén peptidet + MHC -t együtt ismeri fel MHC TCR peptid

5 T limfociták - ontogenezis - aktiváció -típusok

6 Szikzacskó fala  embrionális máj  embrionális csontvelő T SEJT ONTOGENEZISE  csecsemőmirigy

7 Thymus elsődleges nyirokszerv: T-SEJT ÉRÉS csontvelő őssejtek T-sejt prekurzorok Antigén független differenciálódás TCR kialakulása a T-sejteken

8 CD4-/ CD8- DN CD4+ (Th+Treg) CD8+ (Tcit) RAG  VDJ (TCR) ér THYMUS cortex medulla periféria CD4-/ CD8- DN CD4+/ CD8+ DP Pozitív szelekció  negatív szelekció  T NKT

9 Treg Th Tc

10 Az érés iránya: cortex  medulla thymociták kortikális epiteliális sejtek medulláris epiteliális sejtek dendritikus sejtek makrofágok Különböző sejtfelszíni molekulák expressziója

11 stroma Először a  /  T+NKT sejtek hagyják el a thymust (szelekció nélkül)

12  T sejtek szelekciója Saját MHC-t felismerő Saját antigéndetereminánst NEM felismerő Felesleges – saját MHC-val nem kapcsolódó Veszélyes – saját peptidet felismerő T sejteknek el kell pusztulniuk

13 1. Pozitív szelekció: azok a T-sejtek maradnak életben, amelyek a saját MHC-t ismerik fel  T sejtek szelekciója “hasznos klónok”

14 CD4 és CD8 a TCR co-receptorai: MHC felismerés MHC I MHCII  TCR CORTICALIS EPITHELIALIS SEJT

15 55% 45% MEGMARAD ELPUSZTUL T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN

16 1. Pozitív szelekció  T sejtek szelekciója 2. Negatív szelekció: azok a T-sejtek, amelyek a saját peptideket nagy affinitással felismerik, apoptózissal elpusztulnak “veszélyes klónok”

17 Nat Rev Immunol 2004. 4: 688-698. Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió Az ismert gének 5-10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE ( autoimmune regulator ) transzkripciós faktor

18 Kb. az  T- sejtek 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára, mint naív T sejt 1. T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t  apoptózis 2. T-sejt, ami felismeri a saját peptidet  apoptózis

19 + szelekció - szelekció CD4-/CD8- CD4+/CD8+ CD4+CD8+ “kettős negatív” “kettős pozitív” “egyszeresen pozitív” Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik. A thymusban, a T-sejtek CD4 és CD8 markereket expresszálnak a felszínükön

20 T limfociták - ontogenezis - aktiváció -típusok

21 T sejt aktiválódás naív T sejtaktív effektor T sejt

22 T-sejt aktiválódásT-sejt érés Antigén - függő

23 A T-SEJT AKTIVÁCIÓHOZ EGYIDEJŰLEG TÖBB SZIGNÁL IS SZÜKSÉGES

24 Kostimuláció 2. T sejt TCR/CD3 komplex APC CD4 MHC II B7 CD28 1. 2.

25

26 Immunológiai szinapszis (IS)

27 Figure 6-16 Foszforilálatlan ITAM motívumok (CD3  lánc)  lánc ITAM foszforiláció (receptor asszociált kinázok) A CD4-MHC kötés után a ZAP-70 a z ITAMOK-hoz kötődik és az Lck révén foszforilálódik ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif

28 pozitív negatív

29 c-jun+ c-fos = AP-1 IL-2 mRNS szignál: c-jun szignál: c-fos Naív CD4+ T-sejt aktiválódik

30 IL-2 Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor IL-2 R

31

32 T limfociták - ontogenezis - aktiváció -típusok

33 A T sejtek típusai és működésük 1. helper T sejt 2. citotoxikus T sejt 3.  T sejt 4. NK T sejt 5. reguláló T sejt

34 T sejt típusok CD4+ Th (helper) CD8+ Tc (cytotoxic) MHCII Antigen Presenting Cell Th sejt A CD4 co-receptor, MHC II-hez köt A CD8 co-receptor, MHC I-hez köt Tc sejt Magvas sejt

35 naiv CD4 + T sejt TH0 TH1 TH2 IFN- , TNF- , IL-12 IL-4 CD4 + éretlen effektor makrofágokat aktivál, IL-12, IFN- , TNF-  termelés B sejteket aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 T sejt polarizáció

36 TH1: Toll -függőTH2: Toll-független PAMP

37 A TH1 fenotípust erősítő tényezők nagyobb testvérek korai bölcsőde szennyezett környezet korábbi fertőzések A TH2 fenotípusnak kedvező tényezők gyakori antibiotikum nyugati országokra jellemző életmód városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma Citokin egyensúly

38 effektor memória Tc aktivált naiv CD8+ T sejt apoptosis CD8+ citotoxikus T sejt

39 CD8+ Tc Vírusfertőzött vagy tumoros sejt perforin/granzymeFasL-FAS FasL

40

41

42  T sejtek 1. IEL, intraepithelial lymphocyte 2. szabályozó szerep 3. konformációs epitópok felismerése 4. általában CD4-/CD8-

43  T sejtek (IEL, intraepithelial lymphocyte) szabályozó szerep

44 NK T sejt

45 Thymus CD4 Foxp3- Periféria Foxp3- effektor Foxp3+ nat T reg a CD4 + T sejtek  10 %- a T helper

46 A Treg sejt effektor molekulái TGF-  1 IL-10 CTLA-4 CD4 + /CD25 + T R cell

47 MHC II T reg cells IL-10 TGFbeta

48 Thymus hiányos, nude egér nyúlbőr transzplantátum

49 MHC Variety at population level antigenrecepto r, diversity at individual level antige n part of the environment IMMUNOLOGICAL SYNAPSE APC (Antigen Presenting Cell) T sejt Antigénreceptor Változékonyság az egyed szintjén Antigén a környezet egy darabja Immunológiai szinapszis MHC Változékonyság a populáció szintjén Lineáris peptid