Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Újdonságok az anyagcsere betegségek területén egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Prof. Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Újdonságok az anyagcsere betegségek területén egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Prof. Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati."— Előadás másolata:

1 Újdonságok az anyagcsere betegségek területén egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Prof. Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2 Újdonságok az anyagcsere-betegségek területén Dr. Paragh György DEOEC Belgyógyászati Intézet

3 A GLP-1 az enterocyták L sejtjében termelődik és onnan szekretálódik és kerül a vékony valamint a vastagbélbe. Legnagyobb mennyiségben a distális vékonybélben és a vastagbélben található. A GLP-1-et a központi idegrendszer is termeli főleg a agytörzsben és ezt követően transzportálódik a központi idegrendszer különböző régióiba. A GLP-1 basalis szekréciója alacsony a bélben éhezési állapotban, étkezés után 2-3-szorosára nő. Félélet idő kevesebb, mint 2 perc. Drucker DJ: Cell Metab 2006; 3: ; Baggio LL: Gastroenterology 2007; 132:

4 GLP-1 receptor G-proteinhez kapcsolt receptor megfigyelhető az aminosav homológia és a kapcsolat a G-protein béta családdal A fenti receptor átalakítja a GLP-1 hatást in-vivo és ez egy nagy specificitású GLP-1 receptor A GLP-1 receptor eredetileg a béta sejteken mutatták ki. Egyéb szövetekben is megfigyelhető:  Tüdő  Vese  központi idegrendszer  Bél  perifériás idegrendszer  Limfociták  érfal  szívizom Mayo KE: Pharmacol Rev 2003; 55: Thorens B: Diabetes 1993; 42: Thorens B: Diabetes 1993; 42: Bullock BP: Endocrinology 2009; 137:

5 Glükóz függő inzulinotrop polipeptid (GIP) Glükóz függő inzulinotrop polipeptid (GIP) 42 aminosavat tartalmazó peptid, melyet a bélsejtek K sejtjei termelnek, ezek a vékonybél proximalis részén helyezkednek el. A GLP-1-hez hasonlóan éhgyomri állapotban alacsony a basalis szintje és étkezés után perceken belül jelentősen nő a termelése. A GIP hatása a glükózfüggő módon az inzulin szekréció szabályozása. Félélet idő 7 perc. GIP elősegíti  lipid felvételt  zsírtömeg növekedését  hat az agyban  hat a csontban  hat a mellékvesében Kulkarni RN: Sci Transl Med 2010; 2:49ps47.

6 GIP receptor A GIP B receptor a GPCR típusú béta családnak a tagja. A GIPR aktiváció a cAMP fokozódáshoz és inzulin szekréció növekedéséhez vezet a béta sejtekben. A GIP receptor: hasnyálmirigy szöveteken kívül a gastrointestinalis traktusban, a zsírszövetben, szívizomban, hypophysisben, mellékvesekéregben központi idegrendszer különböző régióiban is megtalálható. Usdin TB: Endocrinology 1993; 133: Saxena R: Nat Genet 2010; 42:

7 DURATION 1, 2, 3, 5 Exenatid-LAR 2 mg/hét hetes kezelés HgbA1c % ↓ 804 beteg közül 46% HgbA1c<6.5% 65% HgbA1c<7% Wintle M. Diabetologia 2011; 54(Suppl. 1): S1–S542.

8 LEAD beteg Napi 1.2 mg-1.8 mg liraglutid hatékonyság vizsgálata 52 hetes kezelés 50% elérte a 7% alatti HgbA1c értéket Garber A. Lancet 2009; 373(9662): 473–481.

9 A pancreas  -sejtek GLP-1 receptoron át érvényesülő aktivációs folyamatai Az inzulin bioszintézis reakciósora (EPAC: ex – change pro- tein activa- ted by cAMP) A  -sejt pro- liferatio és neogenesis reakciósora (PK: protein kinase) Az apoptosis gátlása (CREBP: cAMP response element binding protein) Baggio, LL, Drucker, J: Gastroenterology 132:

10 Központi idegrendszer: Hipotalamus: Étvágy , teltségérzés  Étel bevitel  Ileum: Szintézis (proglukagon), Szekréció  (étkezés után, glukóz, zsír) Endokrin pankreász: Szekréció: Béta sejtek: Inzulin szekreció  Alfa sejtek: Glukagon szekréció  Bioszintézis: (Pro-)inzulin  Béta sejt tömeg: Neogenezis , Osztodás  Apoptosis  Muscle Zsírszövet: Lipolízis  (indirekt) Glukóz felvétel  (?) Glikogén szintézis  (?) Máj: Glukóz termelés  (?) Gyomor: Gyomorürülés savtermelés  GLP-1 élettani szerepe az anyagcserében Meier & Nauck. Curr Med Chem 2005;5(6):485-97

11 Testsúlyra gyakorolt hatás DURATION tanulmányok 2 ug exenatid-LAR/hét 2-4 kg tetsúlycsökkenés LEAD 1.8 mg liraglutid/nap kedvező testsúlycsökkentő hatás Bergenstal RM. Lancet 2010; 376(9739): 431–439. Jendle J. Disb Vasc Dis Res. 2012; 9:

12 DPP-4 gátlók GLP-1 receptor agonisták Viscerális zsírszövet M1 típusú macrophag CD8+ T-sejt infiltráció ↓ PPAR  expresszió ↑ Vékonybélben csökken az apoB48 termelés és a kilomikron szekréció Zhong J. Atherosclerosis. 2013; 226: Vilsboll T. BMJ, 2012; 344: d7771. doi: /bmj.d7771.

13 A GLP-1 RA kezelés csökkenti a szisztolés vérnyomást Vilsboll T. et al. BMJ 2012;344:d7771

14 A vérnyomáscsökkentő hatás lehetséges okai Endotheliális dysfunkció javul Vese vérátáramlás ↑ GFR ↑ Na + ürítés ↑ Volumen ↓ Crajoinas RO. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 301: F355–F363.

15 Lipidekre gyakorolt hatás LEAD 1-4 tanulmányban Koleszterin LDL FFA Tg hsCRP BNP (B típusú nátriuretikus peptid) Apo B szint nem változott Plutzky J: Circulation. 2011; 124:

16 A Liraglutid javítja a lipid értékeket *p<0.05 vs. liraglutid 1.8 mg; **p<0.05 vs. liraglutid 1.2 mg Data expressed as mean value±95% CI; LDL, low density lipoprotein Össz koleszterinLDL koleszterin Prately et al presented at 91 st Annual Meeting ENDO 2009, Washington DC Változás a kiinduláshoz képest (mmol/L)

17 Lipidekre gyakorolt hatás 2x10 ug / nap exenatid Tg12% Koleszterin 5% LDL 6% HDL 24% DURATION tanulmányban Exenatid-LAR mmol/l koleszterin Drucker DJ. Lancet 2008; 372(9645): 1240–1250. Garber A. Lancet 2009; 373(9662): 473–481.

18 AMI 172 ST elevációs AMI revaszkularizáció 15 perccel előtte exenatid vagy placebo 6 órával utána exenatid vagy placebo MRI infarktusos terület 30%  bal kamra funkció 30 napos klinikai esemény nem változott Lønborg J, Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: Lønborg J,. Eur Heart J 2011; /eurheartj/ehr309

19 AMI Angioplasztika után GLP1 receptor agonista kezelés EF Korai halálozás Kórházi kezelési idő Read PA. Heart 2011; /hrt Fields AV, Clin Cardiol. 2009; 32 :

20 Liraglutid Placebo Arrows represent extent of infarct Infarktusos terület aránya (%) p<0.05 A liraglutid csökkenti az infarktusos terület méretét – farmakológiai kondícionálás Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009;58:975–83

21 A liraglutid javítja a szív pumpafunkcióját egér-infarktus modellben Egér szívinfarktus modellben a 7 napon keresztül adagolt liraglutid szignifikáns mértékben javította a szív pumpafunkcióját (sham: ál-op., PBS: foszfát pufferoldat (kontroll), NS: nem szignifikáns Noyan-Ashraf, et al: Diabetes 58: 975–

22 Miokardiális glukóz felvétel (µM/min/g) IschémiaReperfúzió Idő (perc) * * * * Kontrol GLP-1 Inzulin Miokardiális glukóz felvétel Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13

23 Ussher et al. Endocr rev 2012 A GLP-1 szívhatásai Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33:

24 A DPP-4 eredetileg a limfociták felületi proteinjeként írták le. Membránhoz kötött exopeptidáz, mely a dipeptideket az N terminálisnál a prolin vagy alanin pozícióban bontja. DPP-4-nek két molekuláris formulája van. Mind a kettőnek van proteolitikus aktivitása. Van egy membránhoz kötött rövid intracelluláris farokkal és egy keringő. Mind a membránhoz kötött, mind a keringő formának több biológiai aktivitása van, függetlenül az enzim katalitikus hatásától. A DPP-4 mind a GLP1-et és a GIP-et is hasítja az N terminálisnál. A DPP-4 gátlása fokozza a keringő GLP1 és GIP szintet DPP 2, 8, 9, FAD (fibroblast aktivációs protein) Speliotes EK: Nat Genet 2010; 42: Drucker DJ: Diabetes Care 2007; 30: Mentlein R: Eur J Biochem 1993; 214: Kieffer TJ: Endocrinology 1995; 136: (Holst JJ: Diabetes 1998; 47: Marguet D: Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:

25 DPP4 hatásai Biológiailag aktív molekulák lebontása Kapcsolódás az extracellularis matrix proteinekhez Lympocyták aktivációjának elősegítése Prosztata Máj Vese Exorin mirigyek Bélhámsejtek Endothel sejtek T-lympocyták DPP4 receptorok találhatók

26 DPP-4 substrates that directly or indirectly regulate cardiovascular function. Ussher J R, Drucker D J Endocrine Reviews 2012;33: ©2012 by Endocrine Society

27

28 Framingham Heart tanulmány Obezitás, szívelégtelenség egyén Minden 1 kg/m 2 BMI a szívelégtelenség rizikóját növeli: férfiaknál 5% nőknél 7% A morbid obez betegek közel 1/3-ának van klinikailag igazolt szívelégtelensége és a szívelégtelenség jelentősen nő, hogyha a morbid obezitás tartama nő. M.A. Alpert: Am J Cardiol 1997;80:

29 Obezitás és kamrai arrhythmia Ennek a hátterében a következő pathológiai változások figyelhetők meg: 1. kardiomyopathia (adipositas cordis) a., myocita hypertrophia b., fibrosis c., zsírsejt infiltráció d., mononucleáris sejtinfiltráció. P. Poirier: Circulation 2006;113: M.A. Alpert: Am J Med Sci 2001;321:

30 Obezitás és kamrai arrhythmia 2. Kóros szimpatiko-vagalis egyensúly a., magasabb szívfrekvencia b., csökkent szívfrekvencia variabilitás. S. Klein: Circulation 2004;110: C.J. Lavie: Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:

31 Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry PTCA-val kezelt beteget 3 évig követték Legmagasabb halálozás: BMI <18.5 kg/m 2 Angeras O: Eur Heart J 2012.

32 40 tanulmány metaanalízise beteg Összhalálozás, kardiovaszkuláris halálozás a túlsúlyos/elhízott betegekben kevesebb. Romero-Coral A: The Lancet 2006;368:

33 SYNERGY adatbázis non-ST elevációs akut koronária szindrómás betegek. A magasabb BMI-vel rendelkező betegeknél a hosszú és rövid távú túlélés kedvezőbb. Mahaffey KW: Int J Cardiol 2010 Mar 4;139(2):

34 1. Az előrehaladott szívelégtelenség egy katabolikus állapot. Obez szívelégtelen betegeknél több lehet a metabolikus tartalék. C.J. Lavie: Eur Heart J 2005;26:5-7. K. Kalantar-Zadeh: J Am Coll Cardiol 2004;43: S. Anker: Lancet 2003;361: Cytokinek és a neuroendokrin profil obez betegeknél szintén védőhatású lehet. Oreopoulos: Am Heart J 2008;156: A zsírszövet solubilis TNF-alfa receptort termel, mely védőhatást fejthet ki az obez betegeknél akut vagy krónikus szívelégtelenségben, azáltal, hogy neutralizálja a TNF-alfa biológiai hatását. V. Mohamed-Ali: Am J Physiol 1999;277:E

35 4. A túlsúlyos és obez betegeknél akut és krónikus szívelégtelenségben alacsonyabb a keringő atrial natriuretikus peptid szint. M.R. Mehra: J Am Coll Cardiol 2004;43: Az obez, szívelégtelen betegeknél csökken a szimpatikus és a renin angiotenzin válasz, mivel az obez betegeknél magasabb a vérnyomás és ezért jobban tolerálják a nagyobb számú kardioprotektív gyógyszert. Oreopoulos: Am Heart J 2008;156:13-22.

36 6. Az obezitásban magasabb lipoprotein szintek kötik és detoxifikálják a lipopolisaharidokat, melyek a gyulladásos citokinek kiáramlásában jelentős szerepet játszanak. Ily módon védőhatást fejthetnek ki. C.J. Lavie: Eur Heart J 2005;26:5-7 M. Rauchhaus: Lancet 2000;356:

37 ATPIII-hoz képesti változások 1.A rizikót sokkal pontosabban kell becsülni. 2.Egyszerűsíteni kell a kezdő algoritmusokat. 3.A statin terápiát kell prioritásba helyezni. 4.Nem kell szigorú nyomonkövetés a lipid ellenőrzéseknél. 5.Az ideális LDL-C 1,8 mmol/l. Seth S. Martin: Am J Cardiol 2012.

38 1. Meg kell határozni azt a kiindulási LDL szintet, mely terápiás beavatkozást indikál 2. Meg kell határozni azt az LDL szintet, mely azonnali gyógyszeres kezelést indikál 3. Meg kell határozni az LDL célértéket. Seth S. Martin: Am J Cardiol 2012.

39 Terápiás iránymutató már sztatinnal kezelt nagy CV rizikójú betegek részére a 2.5 mmol/l-es LDL-C célérték eléréséhez

40 Dietschy JM Am J Clin Nutr 1997;65:1581S-1589S. alapján Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA Mevalonát Koleszterin HMG-CoA-reduktáz Hepatocyta HEPATIKUS KOLESZTERIN-BIOSZINTÉZIS

41 A koleszterin felszívódás lépései Étkezési koleszterin Epe koleszterin Bélben lévő koleszterin Epesav Micelláris koleszterin Koleszterin Koleszterin észter ACAT CM Koleszterin Transzporter Bélhámsejt LXR ABCA1 ABCG5 ABCG8 Repa JJ: Science 2000; 289:

42 Mipomersen: az apoB-100 szintézisét gátolja a májban Visser ME, Eur Heart J 2012;33:1451–1458.

43 Mipomersen: 13 hetes fázis 2 vizsgálatban jelentősen csökkentette a lipid paramétereket Visser ME, Eur Heart J 2012;33:1451–1458. Hetente adott szubkután injekció

44 A PCSK9 gátlásának hatása az LDL-koleszterinszintre A hetente sc injekció 40-72%-os további LDL-csökkenés

45 antisense oligonucleotid siRNA (small interfering RNA) anti-PCSK9 antitest Graham MJ: J Lipid Res. 2007;48:763–767. Frank-Kamenetsky M: Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:11915– Chan JC: Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820 –9825. Transzkipció Antiszensz gyógyszer (Oligonukleotid) Proteinek Szokványos gyógyszerek BETEGSÉG

46 Az MTP a triglicerid transzfert segíti elő a keletkezésük helyéről az endoplazmás retikulumból az apo B-hez a VLDL képződéshez MTP szerepe az apoB tartalmú lipoproteinek kialakulásában Lomitapide (tbl.) Dirlotapide (oldat) Mitratapide (oldat)

47 Lomitapid POC fázis-2 tanulmány heterozigota FH betegeken lipid és lipoprotein változások minden 4.hét végén a különböző dózisok alkalmazásánál Cuchel M: NEJM 2007;356:

48 CETP gátlók

49 LDL-re és HDL-re kifejtett hatás LDL-C Study Week BaselineWk 6Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30Wk 46Wk 62Wk 76 LDL-C (mg/dL) (SE) Anacetrapib Placebo Anacetrapib n = Placebo n = % (p<0.001) % (p<0.001) Cannon CP, et al. N Engl J Med 2010;363:

50 HDL-C százalékos változása: Evacetrapib 100 mg + Statin P<0.001P,0.001P< % SJ Nicholls 2011

51 Köszvény és társbetegségek  epidemiológia Gyakori orvosi probléma, az iparosodott világ felnőtt lakosságának 1-2%-át érinti, az USA-ban 8,3 millió köszvényes ismert. Az utóbbi években gyakorisága nőtt: Életkor előrehaladtával gyakorisága nő (évente 5%-kal), főleg a 75 évnél idősebb férfiakban. Férfi : nő arány: 4-9 : 1 Framingham Heart és Offspring Study: 1 mg/dl-es (60  mol/l-es) SUA- növekedés 20%-kal fokozza a T2DM kialakulás veszélyét. T2DM-ben 5x-ös, hypercholesterinaemiában 2x-es a köszvény kialakulási esélye. A >27,5 BMI vs. <20 kg/m 2 BMI 16x-ra növeli a köszvény esélyét.

52 Febuxostat Nem-xantin szerkezetű szelektív gátlója a xantin-oxidáznak (vs. allopurinol). Allopurinol hypersenzitivitásban (AHS) és intoleranciában is adható. Eliminációja: hepatikus és renális (CKD-ban is jól alkalmazható, GFR>30 ml/perc esetén). Napi adagja mg po. (USA-ban), mg Európában, CKD-ban 40 mg/nap a kezdő adag. Mh: hányás, hasmenés, májkárosítás, CVD-rizikó  (ISZB-ben, CHD-ban kerülendő  EMEA) Jobban tolerálható, mint az allopurinol, de drágább. Jobban csökkenti a SUA-t, mint az allopurinol (53% vs. 21% érte el a 6.0 mg/dl SUA célértéket). Újabb adatok szerint 94%-a érte el a SUA célértéket. A tophusok feloldásában hatékonyabb. FDA engedély óta. Ritka mh-ok: hányinger (1,3%), arthralgia (1,1%), köszvényes roham, bőrkiütés (1,6%). Kerülendő/kisebb adagban adandó a xantin oxidázon át metabolizálódó szerek esetén: theofillin, azathioprin, merkaptopurin. /Terkeltaub-2009.; Burns CM: 2012./

53 Pegloticase PEG-gel konjugált rekombináns sertés uricase enzim, emberben nincs uricase (húgysav oxidálása allantoinná—3-5 X vízoldékonyabb). Refrakter, krónikus köszvényben (2 hetente 8 mg iv. infúzióban) Hetek-hónapok alatt eltávolítja a tophusokat, a SUA-t óra alatt drámaian csökkenti (az akut rohamok száma az 1-3. hónapban nőhet, majd a 4-6.hónapban jelentősen csökken). Problémák:  Anaphylaxiás reakció (5%-ban). Premedikáció kell: steroid és antihisztamin iv.  Antitest képződés (gyakran non-responderré válnak) Pegloticase kezelés közben ULT adása nem ajánlott (non-responder, SUA> 6mg/dl—360  mol/l fölött marad)  G6PD hiányban tilos adni (hemolysist indukál)  Rasburicase: rekombináns uricase (Aspergillus flavus termeli) (TLS megelőzésére és kezelésére  FDA és EMEA  hidrálás mellé, lymphomák és leukémiák kemoth. esetén)  AVE rizikója és trafó-igény 

54 Hyperuricaemia gyógyszeres kezelése Köszvény stádiuma KezelésSzokásos adagDózis CKD-ban Akut rohamColchicin NSAID Glucocorticoid Intraartic. GC 1,2 mg, 1 ó múlva 0,6 mg, majd napi 2x0,6 mg a roham megszűntéig (7-10 napig) Indometh 3x50 mg/die; naproxen 2x500 mg/die; Sulindac 2x200mg/die Prednisolon 1 hétig 40 mg/die, majd 1-2 hét alatt csökkentendő a dózis mg triamcilonon vagy mg metilprednisolon GFR<30 ml/perc: 1,2 mg, 1 óra múlva 0,6 mg, majd 2hetente 0,6 mg; HD-betegnél 2hetente 0,6 mg Sze.csökkentendő a dózis, ill. vesefunkció monitorozandó Változatlan adagban Roham profilaxis (az ULT elkezdése előtt 2 héttel,  6 hónapig) NSAID Colchicin Napi 250 mg naproxen Napi 1-2x0,6 mg GFR<30 ml/perc: TILOS GFR<30 ml/perc: napi 0,3 mg; HD-betegnél heti 2x 0,3 mg Doghramji PP: Postgrad. Med-2012.november

55 Hyperuricaemia gyógyszeres kezelése Köszvény stádiuma KezelésSzokásos adagDózis CKD-ban ULT rekurrens köszvény esetén Allopurinol Febuxostat Probenecid Napi 1x100 mg, 2-4hetente 100 mg-mal növelendő, max. napi 800 mg-ig (SUA célérték eléréséig) 40 mg/die, 2 hét múlva 80 mg/die (SUA célérték eléréséig) Napi 2x500 mg, havonta max.2-3x1000 mg-ig titrálva (SUA célérték eléréséig) GFR ml/perc: napi 200 mg, GFR<10 ml/perc: napi adag max. 100 mg. Változatlan adagban Hatástalan <50 ml/perc GFR esetén Vesekő esetén TILOS. Krónikus, refrakter köszvény Pegloticase 2 hetente 8 mg iv. infúzióban Változatlan adagban Doghramji PP: Postgrad. Med-2012.november


Letölteni ppt "Újdonságok az anyagcsere betegségek területén egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Prof. Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati."

Hasonló előadás


Google Hirdetések