A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása

Az előadások a következő témára: "A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása"— Előadás másolata:

1 A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása
Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

2 Prezentációs tünet: Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnatho- palatoschisis)

3 A vizsgálat menete Familiáris vagy sporadikus?
Családi anamnézis: más rokonnak van – e ajak/ szájpadhasadéka? Családfa elemzés Öröklésmenet

4 Izolált rendellenesség?
Alapos fizikális vizsgálat Műszeres (képalkotó) vizsgálatok Öröklésmenet: polygénes, mutifaktoriális modell szerint ismétlődő rendellenesség

5 Egyéb, újszülöttkorban felismerhető izolált fejlődési rendellenességek
Anencephalia Csípőficam Oesophagus- és bélatresiák

6 Spina bifida

7 Izolált rendellenességek
Pyelectasia (obstructiv uropathia) Cong. vitiumok

8 Diaphragma hernia

9 Omphalocele

10 Van – egyéb társuló tünet?
Értelmi fejlődés elmaradása Mozgás fejlődés elmaradása Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív működési zavarai, endokrinológiai tünetek, immunológiai eltérések

11 Ha nem izolált rendellenesség…
lehet – e chromosoma aberratio?

12 A chromosoma rendellenességek gyanújelei
A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi fejlődés elmaradása A mozgásfejlődés elmaradása Több szervre kiterjedő rendellenességek Minor anomáliák

13 Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007
Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája)

14 Patau syndroma Mikrophthalmia Holoprosencephalia Mikrocephalia
Corpus callosum agenesia

15 Patau syndroma Psychomotoros elmaradás Postaxialis hexadaktylia
Szívhibák A vesék cystás elváltozásai

16 Edwards syndroma Súlyos fejlődési elmaradás Mikrognathia
Kamptodaktylia Dongaláb

17 Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

18 Edwards syndroma Szívhibák (VSD) Patkóvese Epilepsziás görcsök
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

19 Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933- , Kurt Hirschhorn 1926--

20 Dolichocephalia, magas homlok („görög sisak” )
A kéz I. ujjának hypoplasiája

21 Wolf – Hirschhorn syndroma
4p16.3- microdeletio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

22 DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio

23 DiGeorge syndroma, velocardiofacialis syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009
Jellegzetes arc Mellékpajzsmirigy hypoplasia Újszülöttkori hypocalcaemia Hypothyreosis Thymus aplasia Immunhiányos állapot

24 DiGeorge syndroma Aortaív és truncus fejlődési rendellenességek
Hallás zavar Sérvek Psychomotoros elmaradás Pszichiátriai betegségek

25 Cornelia de Lange – Brachmann syndroma Cornelia Catharina de Lange , holland gyermekorvos Winfried R. Clemens Brachmann , német orvos Familiaris: 3-as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája NIPBL (delangin), 5p13.1 deletio

26 A phenotypus feltűnő jellegzetességei
szájpad/ ajak hasadék synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) mély elülső és hátulsó hajvonal vékony ajkak, „ponty” száj hosszú philtrum ptosis, myopia

27 Minor rendellenességek
Informatív morfogenetikai variánsok Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus

28 Hypertelorismus

29 Mélyen ülő fül(ek)

30 Minor rendellenességek
Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék

31 Minor rendellenességek
Polydactylia Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján

32 Minor rendellenességek
„Négyujj”- redő Clinodactylia

33 Minor rendellenességek
Számfeletti mamilla (polythelia) A II.- III. lábujj részleges syndactyliája

34 Minor rendellenességek
Gótikus szájpad

35 Minor rendellenességek
Hasadt uvula Újszülöttkori fog

36 Magzati alkohol syndroma
ajak – szájpad hasadék mély, besüppedt orrgyök kis orr, előrenéző orrnyílásokkal alacsony homlok, hirsutismus e regióban mélyen elhelyezkedő fülek vékony felsőajak elsimult philtrum csökevényes mandibula

37 Korai agyi károsodás Corticalis atrophia Cerebellum hypoplasia
Corpus callosum agenesia Basalis ganglionok károsodása

38 Kábítószerek Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed)
Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni

39 Kötőszöveti rendellenességek
Supravalvularis aorta stenosis A. pulmonalis stenosis Mitralis billentyű prolapsusa ASD, VSD

40 Sérvek Bél diverticulosis Vaskos ajkak Hangszalag lazasága

41 Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11. 2 J. C. P
Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren

42 Marfan syndroma 1: , a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1

43

44 Egyéb szervrendszerek rendellenességei
Csontok, izületek Izomrendszer Bőr és bőrfüggelékek

45 Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei
Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes Ismételt családi előfordulás A családban vérrokonok közötti házasság Jellegzetes phenotypus

46 Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása
Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

47 Mi a szűrés? Screening Kinyomoz, felkutat Kiválaszt Kiemel a tömegből
Bizonyos jel alapján különbséget tesz A még tünetmentes betegség keresése (phenotypus prevenció)

48 Törvényi háttér Az egészségügyről szóló évi CLIV. törvény 81. §-a : „A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének védelme és az egyén életminőségének, illetve élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával és felismerésével.”

49 teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése
1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18.) EüM rendelethez 1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18.) NM rendelethez Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok 1. 0–4 napos életkorban: teljes fizikális vizsgálat fejlődési rendellenességek szűrése testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése ideggyógyászat csípőficam szűrése   érzékszervek (hallás, látás)   veleszületett anyagcsere-betegségek

50 Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés
Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Magyarországon: 26 Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6 Magzati genetikai szűrés Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc., colon cc., stb.)

51 Szekunder prevenció A betegség megjelenésének megakadályozása. Hallás és csípőficam szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika is ilyen.

52 Primer prevenció A betegség nem is jöhet létre
Pl.: heterozygota szűrés, genetikai tanácsadás, praeimplantációs genetikai vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése Folsav profilaxis Magzatot károsító tényezők kerülése

53 Primer prevenció

54 Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el:
mit teszel, ha 1/ pozitív, illetve ha 2/ negatív lesz az eredmény Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy)

55 Újszülöttkori szűrés feltételei
Kezelés nélkül tartós károsodás Viszonylag gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Megalapozott szűrő módszer Egyetértés abban, kiket kell kezelni A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek

56 Módszertani követelmény
Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg (nincs hamis pozitivitás) Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)

57 Súlyos betegségeket előzünk meg
Értelmi fogyatékosság Neurológiai tünetek Érzékszervi károsodások Életminőség javul

58 Robert Guthrie (1916- 1995) Szűrés: 1961

59 Anyagcsere szűrések hazánkban
Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU Galactosaemia Hypothyreosis Biotinidase hiány Tandem tömegspektrometria

60 Hagyományos anyagcsere szűrések
Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 / Biopterin anyagcsere zavar Galactosaemia, 1: , GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Veleszületett hypothyreosis, 1:3000

61 Tandem tömegspektrometria
A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat

62 A hazai program Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tyrosinaemia I, II. típus, citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség)

63 Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között (max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap) Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között Szülő írásos nyilatkozata Otthon született gyermek: - házi gyermekorvosok és - védőnők kiemelkedő szerepe!

64 Guthrie szűrőpapír

65 Vércsepp minta

66 Különös helyzetek / ismételt szűrés szükséges
Vértranszfúzió Parenteralis táplálás 32. gestációs hétnél korábbi szülés Az újszülött éhezik

67 Adatok rögzítése a vérvétel tényét és időpontját
a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h) a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe be kell írni Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni

68 Nem minden betegség szűrhető egyértelműen az első 5 napon
Argininaemia II. típusú tyrosinaemia Malonsav aciduria Hyperornitinaemia – hyperammoniaemia- homocitrullinaemia syndroma Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet a vizsgálat

69 Gondozás A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi
PKU: egész életen át speciális diéta Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! Magas szint a magzatban: microcephalia, congenitalis vitium

70 Anyagcsere központok Szűrés Diagnosztika: DNS módszerek is Kezelés
Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása Átsegítés a felnőttkorba

71 Speciális étrend javasolt
PKU Jávorfaszörp betegség Homocystinuria (+ B6 vit.) Tyrosinaemia (+ NTBC) Metilmalonsav és propionsav aciduria (+ L- carnitin) Galactosaemia

72 Sikeres kezelés MCAD – hiány (közép -láncú-acil-CoA-dehidrogenáz-hiány) Glutársav aciduria I. típusa Korai dg. nélkül acs.- krízisek, súlyos neurológiai károsodások, korai halál. Th.: speciális étrend, intenzív ellátás Izovaleriánsav aciduria Argininszukcinát aciduria

73 Gyakori kérdések Kell – e szülői beleegyezés?
Mit jelent, ha nem jön válasz? Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív esetben? 1 héten belül Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50 Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek? Évente kevesebb, mint 5

74 Nem kötelező, regionális szűrések
Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) Tay- Sachs- Schaffer betegség Thalassaemia Egyéb haemoglobinopathiák Cystás fibrosis Duchenne izomsorvadás hordozói Haemophylia hordozói

75 Cystás fibrosis CF, mucoviscidosis, 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000 mutációnál több ismeretes!)

76 Cystás fibrosis

77 Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek
Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry) Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy., újszülöttkori adrenoleukodystrophia)

78 Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges
Gaucher - kór Mucopolysaccharidosis I. , II. és VI. típusa Pompe - betegség Fabry - kór

79 Fabry kór

80 Pompe-kór (infantilis típus) tünetei
Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Nincs értelmi elmaradás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben

81 Pompe- kór

82 MPS I. típus (Hurler kór)

83 MPS II. típus (Hunter betegség)
Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28 1: Nincs cornea homály

84 Összefoglalás Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok Új kezelési, fejlesztési lehetőségek Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség