Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Kocsis Győző Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelőintézet és Baleseti Központ Diabetes Ambulancia Budapest A terápiás hatékonyság értékelésének szempontjai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Kocsis Győző Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelőintézet és Baleseti Központ Diabetes Ambulancia Budapest A terápiás hatékonyság értékelésének szempontjai."— Előadás másolata:

1 Kocsis Győző Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelőintézet és Baleseti Központ Diabetes Ambulancia Budapest A terápiás hatékonyság értékelésének szempontjai az újabb antidiabetikus készítmények tükrében

2 Miről lesz szó? Tények és számok 2-es típusú cukorbetegség korunk egészségügyének egyik legnagyobb kihívása A hatékony kezeléssel szembeni elvárások Jelenleg alkalmazott kezelés eredményei és költségei Következtetések, összefoglalás

3 IDF Diabetes Atlas 5th Edition 2012 Update

4

5

6

7

8 A cukorbetegség előfordulása a éves magyar ffi: 10%, nő: 6% 55 év felett % A cukorbetegség előfordulása Magyarországon Jermendy Gy et al. A cukorbetegség és az emelkedett éhomi vércukor prevalenciája a hazai felnőttkorú lakosság körében: reprezentatív keresztmetszeti szűrővizsgálat eredményei. Magyar Belorvosi Arch 2008,61:203-7

9 Magyarország GDP-je 2012-es KSH adatok alapján milliárd Ft volt 150 milliárd USD dollár (Word Bank) A GDP 7,6%-át (2 146 milliárd Ft) fordítottuk egészségügyi kiadásokra 2012-ben. Ugyanez az arány 2005-ben 8,2% volt, EU-s átlag ’95-től 2009-ig folyamatosan nő Mo. és EU-s átlag közötti leg- kisebb különbség 2003-ban volt (0,2%pont) A legnagyobb különbség pedig 2009-ben volt (2,17%pont) Az egészségügyre fordított kiadások a GDP százalékában

10 Összes egészségügyi kiadások a GDP arányában, 2010 Forrás: Health at a Glance Europe 2012 Public expenditure= közkiadás: központi költségvetésből (általában adó) és/vagy társadalom biztosításból (általában járulék) finanszírozott egészségügyi kiadások Private expenditure= magánkiadás: magánbiztosítások (ezek lehetnek önkéntes, vagy kötelező magánbiztosítások)

11 Egészségügyi kiadás vs. egészségügyi mutatók Korai halálozás : A korai halálozásból eredő várható élettartam-csökkenés szintén Magyarországon a legmagasabb (WHO-HFA) Korai halálozás: A 65. életév betöltése előtt bekövetkezett halálozás. (Ádány et al 2003)

12 Betegség specifikus halálozás: a cukorbetegség okozta halálozás 2005 óta folyamatosan csökken, aránya továbbra is meghaladja a Visegrádi országok eredményeit Egészségügyi kiadás vs. egészségügyi mutatók Forrás: OECD Statistics

13 Obesity Poor diet Physical inactivity Advancing age A 2-es típusú cukorbetegség rizikó faktorai A cukorbetegség becsült költsége Global diabetes healthcare costs in 2013: USD 548 billion, projected to exceed USD 627 billion by 2035 Global diabetes healthcare costs accounted for 10.8% of total healthcare costs worldwide in 2013 Deaths due to diabetes in 2013: 5.1 million Family history of diabetes Ethnicity High blood glucose during pregnancy affecting the unborn child Cukorbetegek száma A diabétesz „járvány” 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, first edition, 2000:8. 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, sixth edition, 2013:11. Region China: 98 million Japan & Korea: 10.5 million International Operations: million Europe: 45 million North America: 27 million

14 A 2-es típusú cukorbetegség és szövődményeinek kezelése jelentős gazdasági teher €1, x increase €1,723 €3, x increase €3, x increase €5, x increase All insured patients Diabetes, no complications Diabetes, microvascular complications Diabetes, macrovascular complications Diabetes, micro- and macrovascular complications Annual costs per patient 1 Based on an exchange rate of 1 Euro = US dollars. Exchange rate as of 30 Oct Liebl et al. Dtsch. Med. Wschr 2001;126:585–89 (CODE-2 Study); 2 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6 th edn. Brussels, Belgium, 2013: In 2013, ~10.8% (~$548b USD) of the total healthcare expenditure worldwide was spent on treating diabetes 2

15 A megfelelő anyagcsere kontroll elérése világszerte kihívást jelent: átlagos HbA 1c 2-es típusú cukorbetegségben 1 Lopez Stewart et al, 2007; 2 Kostev & Rathmann, 2013; 3 Oguz et al, 2013; 4 Ko et al, 2007; 5 Arai et al, 2009 – Type 1 & 2 Diabetes; 6 Harris et al, 2005; 7 Hoerger et al, 2008 – Type 1 & 2 Diabetes; 8 Liebl et al, 2012; 9 Shah et al, 2009; 10 Blak et al. 2012; 11 Valensi et al, 2008 Canada % 11 Latin 7.6% 1 America US7.2% 7 China 9.5% 11 India % 9,11 Japan % 11 Korea % 4 Russia 9.5% 11 Spain9.2% 8 Sweden8.7% 3 Turkey10.6% 3 UK % 2 Germany % 8 Greece % 3,8 Italy8.4% 11 Poland8.9% 11 Portugal 9.7% 3 Romania9.9% 3

16 A „felező szabály” (The ‘Rule of Halves’) According to the rule of halves*, only around 6% of people with diabetes live a life free from diabetes-related complications. *Hart J.T., Rule of Halves: implications of increasing diagnosis and reducing dropout for future workload and prescribing costs in primary care, Br J Gen Pract 1992, March; 42(356):116–119, and W.C.S. Smith, A.J. Lee, I.K. Coombie, H. Tunstall-Pedoe, Control of blood pressure in Scotland: The rule of halves, Br. Med. J, 300 (1990): 981–983. **Actual rates of diagnosis, treatment, targets and outcomes vary in different countries.

17 Klinikai vizsgálatok szigorúan kontrollált körülményei között, még inzulinnal sem éri el sok beteg a megfelelő vércukorkontrollt, a treat to target megközelítés ellenére sem 1 Blonde et al. Diabetes Obes Metab 2009;11: ; 2 Eliaschewitz et al. Arch Med Res 2006;37: ; 3 Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086; 4 Rosenstock et al. Diabetologia 2008: 51: ; 1b 2b weeks 24 weeks 52 weeks Glargine NPH Detemir a a HbA 1c responders <7% are reported for combined treatment target groups of FPG = 3.9–5.0 mmol/L and FPG = 4.4–6.1 mmol/L b HbA 1c ≤7.0% without hypoglycaemia

18 Jó anyagcsere kontroll számít: kedvező hatás a éves követés utáni eredményekben is 1977–1991 Randomisation 2007 (30 years) 10-year post-trial follow-up (non-interventional) UKPDS eroriginal results: Intensive vs. conventional treatment 12%* 25%* 16% 1997 (20 years) Any diabetes-related endpoint Myocardial infarction Microvascular disease 9%* 24%* 15%* *p<0.05; intensive vs. conventional treatment Adapted from Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89; UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:837–53 A glykaemiás kontroll javítása 2-es típusú cukorbetegségben csökkenti a szövődmények kockázatát

19 A jelen terápiás lehetőségei: Jelentős különbség van a HbA 1c csökkentő hatásukban † In combination with metformin. α –GI, Glucosidase inhibitor; DPP-IV I, DPP-IV inhibitors; TZD, thiazolidinediones; SU, sulfonylurea; GLP-1, glucagon-like peptide-1 receptor. 1 Nathan et al. Diabetes Care 2009;32: ; 2 Victoza summary of product characteristics, 2012; 3 Glucophage package insert, 2009; 4 Prandin package insert, 2011; 5 Precose package insert, 2011; 6 Januvia package insert, 2013; 7 Glucotrol prescribing information, 2013; 8 Actos prescribing information, HbA 1c range reduction (%) Compound Insulin 1 GLP-1 RA †2 0.0 Metformin 3 Glinides 4 α-GIs 5 DPP-IV I 6 SUs 7 TZDs – 3.5% % % 0.17 – 0.60% 0.44 – 0.74% 0.60 – 0.70% 0.30 – 1.70% 0.80 – 1.20% Insulin and GLP-1 receptor agonists are effective glucose lowering agents

20 1. csoport: inzulinok (BOT, bifázisos inzulin)-0,88% és -1,07% GLP-1 agonista-1,02% 2. csoport: SU:-0,82% TZD:-0,82% glinid:-0,71% DPP-4 gátló:-0,69% A kombinációs kezelés (metforminhoz adott második gyógyszer) hatékonyság szerinti értékelése network meta-analízis alapján Liu és mtsai, Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: 810–820 HbA 1c változás a kiindulási értékekhez képest a placebóhoz viszonyítva értendő

21 A placebo-csoporthoz képest szignifikánsan nagyobb hipoglikémia kockázat: A kombinációs kezelés értékelése a biztonságosság szempontjából (hipoglikémia rizikó ) GyógyszerEsélyhányados SU8,86 glinid10,51 bázis-inzulin4,77 bifázisos inzulin17,78 GyógyszerEsélyhányados TZD0,5 alfa-glukozidáz gátló0,4 DPP-4 gátló1,13 GLP-1 agonista0,92 A placebo-csoporthoz képest a hipoglikémia kockázat nem számottevő: Liu és mtsai, Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: 810–820

22 A kombinációs kezelés (metforminhoz adott második gyógyszer) értékelése testsúlyváltozás szempontjából (network meta-analízis) GyógyszerTs. növekedés Ts. csökkenés Ts. semleges SU+2,17 kg glinid+1,4 kg TZD+2,46 kg bázis inzulin+1,38 kg bifázisos inzulin+ 3,41 kg GLP-1 agonista-1,66 kg α-glukozidáz- gátló -1,01 kg DPP4-inhibitor+0,23 kg Liu és mtsai, Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: 810–820

23 A kezelést intenzifikálását hátráltató tényezők Testsúly növekedés 1 Hypoglykaemia 1 Bonyolult rezsim 1 Beteg- együttműködés hiánya 2 Megnövekedett orvosi terhek 3 Új kezelési stratégiákra van szükség a jobb vércukor-kontroll eléréséhez, a mellékhatások minimalizálása mellett 1 Kunt and Snoek. Int J Clin Pract 2009; 63(Suppl. 164):6–10; 2 Vijan et al. J Gen Intern Med 2005; 20: ; 3 Cuddihy et al. Diabetes Educ 2011; 37(1):111-23

24 A hypoglykaemiától való félelem gyakran vezet az inzulin dózis csökkentéséhez Retrospectív vizsgálat 1-es és 2-es típusú cukorbetegekkel Total patient sample, n=335 (type 1 diabetes, n=202; type 2 diabetes, n=133) Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92 Many patients are willing to accept suboptimal glycaemic control and decrease their insulin dose following a hypoglycaemic event n=202 T1DM and 133 insulin-treated T2DM patients Conducted in 4 Canadian Centres (Ontario and Quebec) in 2003 Self-administered questionnaire

25 Kulcsfontosságú vizsgálatokban a kezelés intenzifikálás növelte a testsúlyt * Aim for intensive group (treated with either SU or insulin): FPG 15 mmol/L. 1 Adapted from UKPDS 33. Lancet 1998;13:837–53; 2 ACCORD Study Group. NEJM 2008;358(24): ; 3 Duckworth et al. NEJM 2009;360: Cross-sectional, mean values Years from randomisation Weight (kg) *Intensive therapy UKPDS 1 20-year study duration ACCORD 2 7-year study duration 28% of patients who gained weight, gained >10 kg VADT 3 8-year study duration Mean of 8.2 kg increase

26 Hatékony  tartósan biztosítja a célértékeket Biztonságos  nem okoz hypoglykaemiát (vércukorszint-függő hatás) A kardiovaszkuláris kockázati tényezőket nem változtatja vagy javítja  hypertonia, testsúly, lipidek… A 2-es típusú cukorbetegség ideális kezelése Somogyi A és mtsai. Orvosképzés 2010;85:145–154

27 Az egyedi, liraglutid és inzulin degludek kombináció várható előnyei: Glykaemiás kontroll elérése a teljes napra, mind az éhomi időszakban, mind az étkezések után Titrálás, kedvező biztonságossági profil Napi 1x-i, adagolás egy penben A racionális gyógyszer kombináció Kombinációs kiszerelés kivitelezhető a különböző, stabil asszociációs formák miatt Liraglutid IDegLira Inzulin degludek

28 IDegLira: Combination in a single daily injection Subcutaneous injection 3 mL pre-filled pen Fixed ratio of IDeg (100 U/mL) and liraglutide (3.6 mg/mL) Liraglutide 1.8 mg 50 U Insulin degludec Max dose Titrate 1 U IDeg mg liraglutide 1 dose step 10 U IDeg mg liraglutide 10 dose steps 20 U IDeg mg liraglutide 20 dose steps 50 U IDeg mg liraglutide 50 dose steps Insulin titration to achieve glycaemic control

29 DUAL™ I Study design 52 weeks Inclusion criteria Type 2 diabetes Insulin-naïve treated with metformin ± pioglitazone HbA 1c 7.0–10.0% Stratification: HbA 1c ≤8.3; HbA 1c >8.3 BMI ≤40 kg/m 2 Age ≥18 years * *Singapore, age ≥21 years; FPG, fasting plasma glucose; IDeg, insulin degludec; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; met, metformin; pio, pioglitazone; NN ; IDegLira vs IDeg vs liraglutide in type 2 diabetes extension Mean FPG a Dose change mmol/L b mg/dL b dose steps/U <4.0<72−2−2 4.0−5.072−900 >5.0>90+2 Titrate to target Starting dose: 10 dose steps/units Patients with type 2 diabetes (n=1663) 0 Randomised 2:1:1 Open label IDeg + met ± pio (n=414) IDegLira + met ± pio (n=834) Liraglutide 1.8 mg + met ± pio (n=313) IDeg + met ± pio (n=333) IDegLira + met ± pio (n=665) 26 weeks Extension phase – 26 weeksMain phase – 26 weeks Liraglutide 1.8 mg + met ± pio (n=415)

30 DUAL™ I extension: Mean daily doses Mean values with error bars (standard error mean) based on safety population and last observation carried forward (LOCF) imputed data Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Daily dose (U) 62 U 39 U Time (weeks) 53 U 38 U IDegLira (n=825) IDeg (n=412) Week 26 Week mg 1.4 mg Time (weeks) Daily dose (mg) IDegLira (n=825) Liraglutide (n=412) Week 26Week mg 1.4 mg IDeg component Liraglutide component

31 DUAL™ I: Jelentős HbA 1c javulás Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data p values are from an ANCOVA model; EOT, end of treatment Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutid (n=414) 26 hét52 hét Idő (hét) HbA 1c (%) 0.0 −1.28% ∆HbA 1c EOT 7.0% −1.44% 6.9% *p< vs. IDeg és vs. liraglutide −1.91%* 6.4% 7.1% 6.9% 6.4% ∆HbA 1c EOT −1.21% −1.40% −1.84%* *p< vs. IDeg és vs. liraglutide

32 DUAL™ I: HbA 1c célértéket elérő betegek aránya IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutid (n=414) ADA/EASD HbA 1c target <7.0%; AACE HbA 1c target ≤6.5% Values based on FAS and LOCF-imputed data; p-values are from a logistic regression model Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR p< Betegek aránya (%) p< HbA 1c <7.0%HbA 1c ≤6.5% p< Betegek aránya (%) p< HbA 1c <7.0%HbA 1c ≤6.5% 26 hét 52 hét

33 DUAL™ I extension: FPG over time Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data p values are from an ANCOVA model Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Time (weeks) IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutide (n=414) Week 26Week 52 *p< vs. liraglutide FPG (mmol/L) −1.67 mmol/L ∆FPG EOT 7.3 mmol/L −3.40 mmol/L 6.0 mmol/L −3.45 mmol/L* 5.7 mmol/L −1.75 mmol/L ∆FPG EOT 7.3 mmol/L −3.61 mmol/L 5.8 mmol/L −3.62 mmol/L* 5.6 mmol/L 0

34 DUAL™ I: 9 pontos vércukor profil PG increment = change in pre-meal level to 90 min post-meal. Mean values based on FAS and LOCF-imputed data †p-values from separate ANCOVAs; 9P-SMBG, 9-point self-measured blood glucose; PG, plasma glucose Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR 26 hét IDegLira IDeg Liraglutid Breakfast +90 min Lunch +90 min Evening meal +90 min Bedtime 04:00 Breakfast next day IDegLira IDeg 52 hét Liraglutid IDeg IDegLira Liraglutid 52 hét Breakfast † Lunch † Evening meal † p= p= p= p=ns p< PG (mmol/L) PG kiugráso (mmol/L) 0

35 DUAL™ I: Méréssel megerősített hypoglykaemia Idő (hét) Rate ratio: 8.52 p< Rate ratio: 0.63 p< Cumulative hypoglycaemia data are from safety analysis set (SAS). Rate ratios and p values are from a negative binomial model using FAS. HbA 1c data are mean from FAS with LOCF Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Rate ratio: 7.61 p< Rate ratio: 0.68 p= % 6.4% HbA 1c 7.0% 6.9% 6.4% HbA 1c 7.1% Esemény/beteg IDegLira (n=825) IDeg (n=412) Liraglutid (n=412)

36 DUAL™ I: Testsúly Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data Estimated treatment differences and p values are from an ANCOVA model Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Testsúly változás (kg) Idő (hét) IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutid (n=414) 26 hét 52 hét −2.22 kg p< kg p< −2.80 kg p< kg p<0.0001

37 IDegLira (n=825) IDeg (n=412) Liraglutide (n=412) DUAL™ I extension: Percentage of subjects with nausea Data are from SAS Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Subjects (%) Time (weeks)

38 DUAL™ I extension: Summary of adverse events (AEs) IDegLiraIDegLiraglutide Week 26 Week 52 Week 26Week 52Week 26 Week 52 Number of exposed subjects Percentage of subjects with AEs † 63.2%71.2%60.2%70.6%72.6%77.2% AE rate per patient-year of exposure Percentage of subjects with serious AEs † 2.3%4.6%1.9%5.3%3.4%5.8% Serious AE rate per patient-year of exposure Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR † Percentage of subjects with ≥1 event; *as assessed by external adjudication committee Four major adverse cardiovascular events (MACE) were reported in the IDegLira group and one in each of the IDeg and liraglutide groups* No medullary thyroid carcinomas were reported, and there were no confirmed thyroid neoplasms* Two events of acute pancreatitis (one also a pancreas cancer) in the liraglutide group*

39 Summary and conclusions of 52-week data Compared to insulin degludec, IDegLira was associated with: Significantly greater reduction in HbA1c Significantly lower risk of hypoglycaemia No weight gain Compared to liraglutide, IDegLira was associated with: Significantly greater reduction in HbA1c Significantly greater reduction in FPG Fewer GI adverse events 52-week data provide further support for the sustainability of the glucose-lowering effect and longer-term safety of IDegLira Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

40 IDegLira: The combination of insulin degludec and liraglutide in a once-daily single injection independent of meals + IDegLira IDeg Liraglutide *p< vs. IDeg and liraglutide; †p< vs. liraglutide Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR HbA 1c (%) FPG (mmol/L) Weight (kg) * † Confirmed hypoglycaemia -37%* DUAL TM I extension vs. Lira vs. IDeg +752% * vs. Lira vs. IDeg +2.66* -2.80*

41 IDegLira: The combination of insulin degludec and liraglutide in a once-daily single injection independent of meals IDegLira IDeg Liraglutide *p< vs. IDeg and liraglutide; †p< vs. liraglutide; ‡p=0.002; § p< vs. IDeg; n.s, non-significant Buse et al. ADA 2013: 65-OR; Gough et al. EASD 2013: 219-OR; Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR + HbA 1c (%) FPG (mmol/L) Weight (kg) * † Confirmed hypoglycaemia -37%* DUAL TM I extension § ‡ n.s DUAL TM II % † vs. Lira vs. IDeg vs. Lira vs. IDeg +2.66* -2.80*

42 DUAL™ I vizsgálat Insulin degludekhez képest, az IDegLira mellett: Szignifikánsan jobb HbA 1c csökkenés Szignifikánsan alacsonyabb hypoglykaemia kockázat Nincs testsúly növekedés Liraglutidhoz képest, az IDegLira mellett: Szignifikánsan jobb HbA 1c csökkenés Szignifikánsan jobb éhomi vércukor csökkenés Ritkább GI mellékhatások IDegLira kombinálva az inzulin degludek és a liraglutid hatását egy injekcióban, összességében jelentősebb glykaemiás kontroll javulást eredményez alacsony hypoglykaemia kockázat és testsúlynövekedés nélkül Összefoglalás I. Buse et al. ADA 2013: 65-OR; Gough et al. EASD 2013: 219-OR

43 Összefoglalás II: Mikor és hogyan illeszük az új terápiás eljárásokat a hazai cukorbeteg ellátásba? Korai felismerés, betegoktatás, orvosoktatás, korai terápiás intenzifikálás megfelelő készítményekkel, egyénre szabott kezeléssel, holisztikus megközelítéssel. Folyamatos minőségi kontroll elengedhetlen Rendszeres frissítése a finanszírozási prokotokolloknak Összhangban legyen a hazai szakmai ajánlásokkal Nem a hyperglikémiát „gyógyítjuk”, hanem a cukorbeteget és annak minden betegségét

44 DUAL™ II Superior glycaemic control of IDegLira vs. IDeg at an equivalent insulin dose Significant contribution of the liraglutide component to the overall effect of IDegLira Adverse event and tolerability profile of IDeg were consistent with previous findings No apparent or unexpected adverse event or tolerability issues for IDegLira were reported Conclusions Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

45 Backups 45 Presentation titleDate

46 Many patients are not at glycaemic goal despite insulin therapy THIN database Adapted from Blak et al. Diabetic Medicine 2012;29(8):e Retrospective cohort study with UK primary care patients with type 2 diabetes n=4045; mean age 62.6 years Mean baseline HbA 1c 9.6% 52.4% initiated basal, 41.5% premixed, 4.0% basal-bolus and 2.1% prandial insulin Mean HbA 1c level: 8.3% at median follow-up of 117 days

47 Complementary actions of GLP-1 and insulin target underlying pathophysiology of type 2 diabetes Adipose tissue Insulin receptor activation Skeletal muscle Glucose disposal Liver Hepatic glucose production GLP-1, glucagon-like peptide-1 Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57 Brain Energy intake Satiety Neuroprotection Liver Hepatic glucose output Pancreas Glucose-dependent insulin and glucagon secretion Insulin synthesis Heart Cardiac function GI tract Gastric emptying GLP-1 analogue Basal insulin

48 DUAL™ I extension: Baseline characteristics IDegLiraIDegLiraglutide Full analysis set (FAS), n Male/female, %52.2/ / /49.8 Age, years55.1 (9.9)54.9 (9.7)55.0 (10.2) Weight, kg87.2 (19.0)87.4 (19.2)87.4 (18.0) BMI, kg/m (5.2)31.2 (5.3)31.3 (4.8) Duration of diabetes, years6.63 (5.13)6.99 (5.31)7.15 (6.09) HbA 1c, %8.3 (0.9)8.3 (1.0)8.3 (0.9) FPG, mmol/L FPG, mg/dL 9.2 (2.4) (43.2) 9.4 (2.7) (48.6) 9.0 (2.6) (46.8) OAD at screening (% of patients): Met Met + pio Values are mean unless otherwise stated; values in brackets indicate standard deviation; a Calculated, not measured; OAD, oral antidiabetic drug Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

49 DUAL™ I extension: Subject disposition AE, adverse event; Withdrawals based on subjects included in extension Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR 665 included in extension333 included in extension313 included in extension 621 (74.5%) Completers 305 (73.7%) Completers Withdrawals: 44 (5.3%) AE: 5 (0.6%) Ineffective therapy: 0 (0%) Non-compliance: 2 (0.2%) Withdrawal criteria: 19 (2.3%) Other: 18 (2.2%) Withdrawals: 28 (6.8%) AE: 1 (0.2%) Ineffective therapy: 0 (0%) Non-compliance: 0 (0%) Withdrawal criteria: 14 (3.4%) Other: 13 (3.1%) Withdrawals: 28 (6.7%) AE: 2 (0.5%) Ineffective therapy: 0 (0%) Non-compliance: 1 (0.2%) Withdrawal criteria: 16 (3.9%) Other: 9 (2.2%) 2:1:1 randomisation 285 (68.7%) Completers 342 liraglutide main phase completers 734 IDegLira main phase completers 366 IDeg main phase completers 415 liraglutide randomised main phase 414 IDeg randomised main phase 834 IDegLira randomised main phase

50 Combining therapies offers opportunities to enhance efficacy and diminish side effects HbA 1c FPGPPGWeightHypoglycaemia Basal insulin GLP-1 RA monotherapy GLP-1 RA/insulin combined For illustrative purposes only, not meant to quantify or imply magnitude of change in either direction Nausea

51 Healthy Eating, Weight Control, Increased Physical Activity ADA/EASD Position Statement Combination of insulin and GLP-1 RA therapy is supported in current diabetes treatment algorithms Metformin Initial drug monotherapy Two drug combinations Three drug combinations More complex insulin strategies Insulin (multiple daily doses) Sulfonylurea + TZD DPP-4-i GLP-1-RA Insulin or Thiazolidine-dione + SU DPP-4-i GLP-1-RA Insulin or DPP-4 Inhibitor + SU TZD Insulin or GLP-1 receptor agonist + SU TZD Insulin or Insulin (usually basal) + TZD DPP-4-i GLP-1-RA or Sulfonylurea Thiazolidine-dione DPP-4 inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (usually basal) Adapted from: Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:

52 Shares a 97% amino acid identity with human GLP-1 1,2 Less susceptible to degradation by DPP-4 due to modifications of the native-GLP-1 molecule T 1/2 = 13 hrs Phase 3 clinical development programme: LEAD Reduction in HbA 1c Rapid and sustained reduction in FPG Decrease in postprandial glucose Low rates of hypoglycaemia Significant reduction in body weight Liraglutide, a once daily human GLP-1 analogue T 1/2, half life 1. Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–1669; 2. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–1194

53 Adding detemir to liraglutide Insulin-naïve patients with type 2 diabetes Study design Patients with type 2 diabetes (n=987) 26 weeks Liraglutide 0.6 mg 1 week Liraglutide 1.2 mg 1 week HbA 1c <7.0% HbA 1c ≥7.0% Liraglutide 1.8 mg + met* (n=161) Liraglutide 1.8 mg IDet + Liraglutide 1.8 mg + met* (n=162) Randomised treatment group Observational group Randomised control group 12 week run-in Inclusion criteria Type 2 diabetes Treated with metformin (≥1500 mg) or MET (≥1500 mg) + SU (≤50% max. dose) for ≥3 months HbA 1c 7.5–10.0% (MET only) or % (MET + SU) Age years Liraglutide 1.8 mg + met* (n=498) Observational group: ∆HbA 1c from BL = -1.12% Met, metformin ≥1500 mg/day DeVries et al. Diabetes Care 2012; 35:1446–1454

54 Adding detemir to liraglutide: HbA 1c DeVries et al. Diabetes Care 2012; 35:1446–1454 Change in HbA 1c (%) Baseline: RC: 8.29 RT: 8.22 (final value 7.5) RC: 0.76 (final value 7.1) RT: 1.13 Randomised control group (RC; MET + liraglutide 1.8 mg) Randomised treatment group (RT; MET + IDet + liraglutide 1.8 mg) Run-in (Weeks −12 to 0) Randomised period (Weeks 0 to 26)

55 Adding detemir to liraglutide: Confirmed hypoglycaemia DeVries et al. Diabetes Care 2012; 35:1446–1454 Run-in period (Weeks 12 to 0) Randomised period (Weeks 0 to 26) *p=0.004 Randomised control group (RC; MET + liraglutide 1.8 mg) Randomised treatment group (RT; MET + IDet + liraglutide 1.8 mg)

56 Adding liraglutide to high dose intensive insulin therapy Small, single site sample of type 2 diabetes patients requiring >100 U insulin/day Liraglutide + insulin Standard insulin up-titration Obese, type 2 diabetes (n=30) 024 weeks Randomised 1:1 Inclusion criteria HbA 1c > 6.5% Intensive insulin therapy of >100 units of insulin/day, either by basal-bolus or CSII ± Met Liraglutide initiated at 0.6 mg daily and increased to 1.2 or 1.8 mg Rappaport et al. EASD 2013; Abstract #900

57 Adding liraglutide to high dose intensive insulin therapy Small, single site sample of type 2 diabetes patients requiring >100 U insulin/day Rappaport et al. EASD 2013; Abstract #900 * p<.0001 † p=.435 Liraglutide + insulin Insulin only Weight Total daily insulin dose Liraglutide + insulin Insulin only * p<.0001 † p=.320 HbA 1c (%)Baseline6 months Liraglutide + insulin7.76%7.14% Insulin only7.88%7.38% Liraglutide + insulin resulted in similar improvements in HbA 1c compared to insulin up-titration alone Baseline 6 months

58 Insulin degludec: from injection to subcutaneous depot Insulin degludec injected Phenol from the vehicle diffuses quickly, and hexamers link up via single side-chain contacts Long multi- hexamers assemble Phenol Zn 2+ Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

59 Insulin degludec: slow release from subcutaneous depot Insulin degludec multi-hexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the depot into the circulation Zn 2+ Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Subcutaneous depot

60 Half-life of insulin degludec is twice as long as that of insulin glargine * *Insulin glargine was undectable after 48 hours Results from 66 patients with type 1 diabetes (T1D) IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425 Insulin degludecInsulin glargine 0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg Half-life (hours) Mean half-life IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg

61 Flat time-action profile in type 2 diabetes at steady state Type 2 diabetes, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12; GIR, glucose infusion rate Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14: U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg

62 IDegLira: Clinical development programme Phase 3a trials DUAL™ I Combination compared to the mono-components added on to OAD DUAL™ II Combination compared to IDeg in patients previously treated with basal insulin Phase 3b trials DUAL™ III Switch from (daily) GLP-1 receptor agonist therapy vs placebo DUAL™ IV IDegLira add-on to SU vs placebo DUAL™ V Basal insulin optimisation vs IGlar

63 Hypoglycaemia classification Suspected hypoglycaemia or routine PG measurement Patient able to treat self? Yes Severe hypoglycaemia PG <3.1 mmol/L a (56 mg/dL) Minor hypoglycaemia Not classified as confirmed hypoglycaemia in this trial Confirmed hypoglycaemia a :With or without symptoms Nocturnal confirmed = Between 00:01 and 05:59am (both inclusive) No YesNo Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

64 DUAL™ II: Double-blind trial in type 2 diabetes patients uncontrolled on basal insulin Patients with type 2 diabetes (N=398) IDeg + met (n=199) IDegLira + met (n=199) Titrate to target FPG 4–5 mmol/L Starting dose: 16 dose steps/units Maximum dose 50 dose steps / 50 units Inclusion criteria Type 2 diabetes HbA 1c 7.5–10.0% BMI ≥27 kg/m 2 Age ≥18 years Basal insulin (20-40U) + metformin +/- SU or glinides Titration algorithm: IDegLira and IDeg Randomised 1:1 Double-blind 0 26 weeks N, number of randomised subjects, excluding subjects from Site 105 (8 subjects for IDegLira and 7 subjects for IDeg); Fasting PG, self-measured using a glucometer which was calibrated to convert blood glucose measurements to plasma glucose values Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 Mean fasting PGDose change mmol/Ldose steps or U < –5.0 0 >5.0+2

65 DUAL™ II: Baseline characteristics CharacteristicIDegLiraIDeg Full analysis set (FAS), n199 Male, Female, %56.3/ /46.7 Age, years56.8 (8.9)57.5 (10.5) Weight, kg95.4 (19.4)93.5 (20.0) BMI, kg/m (5.7)33.8 (5.6) Duration of diabetes, years10.30 (6.01)10.91 (7.04) HbA 1c, %8.7 (0.7)8.8 (0.7) FPG, mmol/L9.7 (2.9)9.6 (3.1) Basal insulin at screening (% of patients): Basal insulin + met Basal insulin + met + SU or glinides Values are mean unless otherwise stated. Values in brackets indicate standard deviation Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

66 DUAL™ II: Mean daily doses Time (weeks) Daily dose (U) IDeg: 45U IDegLira: 45U IDeg (n=199) IDegLira (n=199) ~65% at max dose of IDegLira, of which ~60% were at target (<7.0%) IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 ~67% at max dose of IDeg, of which ~18% were at target (<7.0%)

67 DUAL™ II: HbA 1c over time Time (weeks) HbA 1c (%) 0.0 EOT, end of trial; IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP %6.9% p< ∆HbA 1C EOT 8.0%-0.89% IDeg (n=199) IDegLira (n=199)

68 DUAL™ II: Percentage of patients to target IDegLira (n=199) IDeg (n=199) p< HbA 1c <7.0%HbA 1c ≤6.5% % of patients reaching glycaemic targets IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

69 DUAL™ II: FPG over time FPG (mmol/L) 0.0 Time (weeks) EOT, end of trial; IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP mmol/L p= mmol/L ∆FPGEOT IDeg (n=199) IDegLira (n=199)

70 DUAL™ II: Self-measured blood glucose Week 0 IDegLira IDeg IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 Week 26 IDeg IDegLira Breakfast +90 min Evening meal +90 min Breakfast next day Lunch Bedtime 04:00 Glucose (mmol/L) 0.0 * * * * * * ** *

71 DUAL™ II: Confirmed hypoglycaemia Rate ratio: 0.66 p=0.13 Cumulative episodes per subject IDegLira (n=199) IDeg (n=199) Time (weeks) The definition for hypoglycaemia was the same in DUAL™ I and DUAL™ II IDeg maximum dose was 50 units per day; Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

72 DUAL™ II: Confirmed hypoglycaemia IDegLira (n=199) % patients (# patients) Rate episodes/ PYE Confirmed 24.1% (48/199) 1.53 IDeg (n=199) % patients (# patients) Rate episodes/ PYE 24.6% (49/199) 2.63 SAS; % patients, proportion of patients with events; # patients, number of patients with events; PYE, patient-years of exposure IDegLira vs. IDeg Rate ratio ∆Risk % Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

73 DUAL™ II: Nocturnal confirmed hypoglycaemia ns Nocturnal defined at 00:01 to 05:59 (both inclusive); IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 Cumulative episodes per subject IDegLira (n=199) IDeg (n=199) Time (weeks) IDegIDegLira HbA 1c (%) HbA 1c responders <7.0% (%)

74 DUAL™ II: Change in body weight over time Change in body weight (kg) −2.51 kg p< Time (weeks) IDeg (n=199) IDegLira (n=199) IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082 Absolute change in mean body weight 0.0 kg -2.7 kg

75 DUAL™ II: Summary of adverse events (AEs) IDegLiraIDeg Number of exposed subjects199 Percentage of subjects with AEs † AE rate per patient-year of exposure Percentage of subjects with serious AEs † Serious AE rate per patient-year of exposure † Percentage of subjects with ≥1 event One major adverse cardiovascular event (MACE) was reported in the IDegLira group and 2 MACE events were reported in the IDeg group No medullary thyroid carcinomas were reported and there were no confirmed thyroid neoplasms (as assessed by external adjudication committee) One event of pancreatic carcinoma metastatic in the IDeg group (as assessed by external adjudication committee) No confirmed adjudicated pancreatitis adverse events by EAC classification IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

76 DUAL™ II: Percentage of patients experiencing nausea in this double-blinded trial % of patients experiencing nausea IDeg (n=199) IDegLira (n=199) Time (weeks) IDeg maximum dose was 50 units per day Buse J et al. IDF 2013: OP-0082


Letölteni ppt "Kocsis Győző Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelőintézet és Baleseti Központ Diabetes Ambulancia Budapest A terápiás hatékonyság értékelésének szempontjai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések