Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS."— Előadás másolata:

1 ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések, műhelyek II. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, november 9.

2 Az előadás vázlata Bevezetés A genetikai nozológiai program A szkizofrénia genetikai kutatásának problematikus fejlődése Tanulságok Tudományfilozófiai támpontok Robusztusság Diagnosztikai validitás A genetikai nozológia rugalmas koncepciója A Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Összefoglalás

3 A szkizofrénia genetikai kutatása A korai epidemiológiai vizsgálatok eredményeire alapozott Imperatív motiváció a definiálás kudarca (mozgó célpont) A klasszikus eredmények kérdésesek, mégis túlértékeltek A masszív genetikai kutatás nem érte el célját A hiábavaló genetikai kutatás parttalanul folyik tovább Az általános ontológiai teoretikus háttér inadekvát A diagnosztikai rendszerek súlyosan torzítják a felfogást

4 Epidemiológiai és klinikai jellemzők Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia világszerte (1%) Legalábbis évszázadok óta jelen van (faj-specifikus) Leggyakrabban fiatal felnőttkorban kezdődik A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek Családi halmozódást mutat Korai ikerkutatások: heritabilitás 81% Nem-Mendeli öröklődés A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a populációban Az agy betegsége, az elme tevékenységeiben fejeződik ki Nincs specifikus jegy: nem-átfedő tünet-minták jellemzik

5 Pszichiátriai genetikai nozológia Erős program (Tsuang 1993, 1994) osztályozás a genetikai entitásoknak megfelelően új fenotípusok a betegségek genetikai összetevői alapján Mérsékelt program ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’ (Tsuang, 1993) molekuláris adatok alapján a pszichiátriai betegségkategóriák újraszervezése (Harris, Schaffner, 1992) (a konceptuális szimplifikáció és a magyarázó erő megőrzésével)

6 Genom-szintű kapcsoltsági vizsgálatok 27 vizsgálat (M=34) pedigré (M=101) beteg (M=392) marker egyetlen gén sem 4< Lewis et al. (2003): ~3000 gén (a genom 18%-a !) egyetlen szignifikáns 2p11.1-q21.1 Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

7 A klasszikus ikerkutatások problémái MZ-ikrek osztoznak a géneken és a környezeten MZ in utero: mono- (MC) és dichorionikus (DC) ikrek DZ-ikrek és édes testvérek környezeti hatásai Pairwise vs. probandwise konkordancia Zigozitás meghatározás, index-esetszám eltérések, … PairwiseProbandwise MZDZMZDZ Gottesmann, %17 % Torrey, %6 % Kringlen, %10 %40 %15 % Kallmann, 1938: MZ: 86%, DZ: 15%

8 A klasszikus adoptációs vizsgálatok problémái Snyder: …(a DAS) a legjobb munka, amit a biológiai pszichiátriában végeztek, …kizárták a nature vs. nurture vita minden műtermékét! Kety: DAS (Danish Adoption Studies, 1968, 1975): a biológiai öröklődés definitív igazolásának tartják Rose (1984): a DAS hiányosságai szembeszökők! index eset és kontroll összesen 1-1 igazoltan szkizofrén biológiai rokon 9:2 spektrum-beteg rokon (spektrum önkényes, változott) interjú vagy rekonstrukció dokumentumokból Cassou (1980): 10 pozitív vizsgálatot metaelemzéssel cáfol

9 A szkizofrénia molekuláris genetikája komplex vonások nem-Mendeli öröklődés fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus lényeges környezeti hatások inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, fenokópia a szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs) fenomenológiai és genetikai heterogenitás endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál

10 Általános fenotípus-azonosítás: DSM-IV kritériumok A)Jellegzetes tünetek (2 ≤, 1 hó) 1. téveszmék 2. hallucinációk 3. dezorganizált beszéd 4. súlyosan dezorganizált vagy katatón viselkedés 5. negatív tünetek B) Szociális, foglalkozási diszfunkció C) Tartam: 6 hónap (1 hó + prodroma és reziduális) D) Szkizoaffektív és affektív zavarok kizárása E) Pszichoaktív szer, testi betegség kizárása F) Pervazív fejlődési zavarral való kapcsolat

11 Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció Diatézis-stressz-modell

12 Kiemelkedőbb linkage és asszociációs eredmények Prasad et al., J Biosci 2002;27:35-52.

13 A gén-hatások taxonómiája (Fanous, Kendler, 2005) I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S) II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS) III-as típus. Módosító gének (M) IV-es típus. Széles hatású kevert gének (MSb) V-ös típus. Széles hatású módosító gének (Mb)

14 Szuszceptibilitási és módosító gének Szuszceptibilitási gének és klinikai jegyek függetlensége Polimorfizmusok és klinikai jegyek pszichotikus betegeknél DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék DRD2 – dezorganizáció és téveszmék 5HT-promoter – auditoros hallucinációk, affektív tünetek BDNF és DAT1 - negatív tünetek Módosító gének: 17q – életkori kezdet

15 Kandidáns gének Linkage vizsgálatok DTNBP1 (diszbindin) NRG1 (neuregulin 1) DISC1, DISC2 22q11 Asszociációs vizsgálatok 5HTR2A DRD3 COMT Microarray vizsgálatok RGS4 MAL, ErbB3, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor,…

16 COMT-polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatokban szignifikáns: Kotler et al. (1999) és Ohmori et al. (1998) Met-allél túlsúlya betegekben Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:

17 szignifikáns: Egan et al. (2001) és Li et al. (2002): Val-allél túlsúlya a betegekben Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160: COMT-polimorfizmus család-vizsgálatokban

18 A genetikai nozológiai program tanulságai 1. a pszichiátria genetikára redukálási kísérlete uralkodó trend 2. a genetikai nozológia nem érte el eredeti célját (Robert, 2000) a genetikailag definiált fenotípusok nem feltétlenül relevánsak klinikai vagy kutatási célokból egy fenotípus genetikai definíciója gyakran kis számú eset elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998) a pszichiátriai betegségek nem diszkrétek a genetikai nozológia diszkrét redukciós programra épül a komplex betegségek definitív természetét kutatni fenomenológiai verifikáció nélkül hiábavaló az elméleti háttér kusza és hézagos 3. nincs továbblépés a fenotípus adekvát leírása nélkül

19 Tudományfilozófiai támpontok Gén+ elméletek kritikája Komplex interakcionizmus / Fejlődési rendszerek A DSM-diagnózis problémái Robusztusság Független diagnosztikai validitás

20 Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció (ANOVA érzéketlen a nem-additív hatásra) Diatézis-stressz-modell A populációs statisztika és az ontológiai okság keverése Konfúzió, hierarchikusság, túlegyszerűsítés, dichotomizálás

21 Komplex ontogenetikus interakcionizmus Hasonlóan fontos öröklődő és nem-öröklődő tényezők (DNS, citoplazma tényezők, tápanyagok, stb.) kontextus-érzékenységgel (pl. hőmérséklet) fejlődéstörténettel tér-időbeli pozícionálással a sejtben és a szervezetben kölcsönös interakciók során (+/- visszacsatolásokkal) alakítják ki a fenotípust (valódi ‘epigenetika’). A fejlődéshez specifikus információ nem a génekben tartózkodik, hanem a térben-időben korlátozott fejlődési rendszerben, ami ontogenetikailag az elsődleges egység

22 Fejlődési Rendszerek Elmélet (DST) A fenotípusok nem továbbítódnak, hanem szoros szervezet- környezet interakciók során minden egyedi életciklusban újra konstruálódnak A fejlődés alapegysége a szervezet-a-környezetben rendszer A gének strukturája redukálhatatlanul kontextus-függő Kontextustól és rendszertől függetlenül a DNS nem struktúra, nem funkció, nem program, nem információ (Neumann-Held, 1999) A szkizofrénia, mint minden komplex vonás, nem kioldódik, hanem az ontogenézis során epigenetikusan konstruálódik.

23 A szkizofrénia-diagnózis problémái prototipikus kategória kialakítására törekvés ateoretikusság a történelmi gyökerek önkényes összeillesztése politetikus tünetlistára alapozottság A betegség-koncepció túlegyszerűsített A betegség-modell fragmentált A DSM/BNO rendszerek a diagnosztikai reliabilitás fokozásáért a validitás gyengülésével fizetnek (Berner, 1992)

24 Módszertani támpontok A tudományos gyakorlat rendkívül komplex - a világ természetéről alkotott elképzeléseink is bonyolultabbak William Wimsatt (1981, 1994): robusztusság többszörös determináció független utakon A robusztusság-elemzés (többszörös indikátorok) alkalmazása –irányt mutathat az ontológiai dzsungelben –objektivitás-érzéket ad –a realizmus egyik kritériuma (Crano, 1981) –megfelel az aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettségének filozófiai vizsgálatai számára

25 Diagnosztikai validitás 1.Felszíni validitás: a kritériumok megfelelnek a fenomenológiai megfigyeléseknek (kulturális kontigenciák) 2.Prediktív validitás: azonosítja a zavar lefolyását 3.Független validitás: a tünetek értékelésén túl megértjük az oki szerkezet aspektusait is (Young, 1995) a független validitás nem zárja ki a többszörös etiológiát azonosítja ’alapvető ok(ok) vagy folyamat(ok)’ jelenlétét analóg a robusztusság-kritériummal: a független validitáson többszörös meghatározottságot értünk

26 Robusztusság a pszichiátriai szemléletben Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001) A robusztusság a diagnosztikai klasszifikációt validdá, a betegség entitást valóságossá teszi A pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók független validitását A többtényezős okság a legmegfelelőbb megközelítés a gyógyításhoz Gyakorlati, társadalmi és politikai okokból a pszichiátriának kerülni kell a pszichiátriai entitások egytényezős analízisét

27 A genetikai nozológia rugalmas koncepciója eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos módszerek együttműködésével térképez a gének és a nagyobb fenotipikus és fenomenológiai elemek közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál nem tulajdonít episztemiológiai privilégiumot (a genetikának sem) interaktív fenotípust szolgáltat

28 A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

29 Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Demográfia, epidemiológia kor, nem, kezesség (NES), iskola, MAWI, relapszus-szám Klinikai vizsgálatok PANSS, SANS, SDS, DSM, BNO Fejlődési anomáliák B-SIT, NES (SAS, BAS, AIMS), IMGV Kognitív DS, Nem-szó, Corsi, VPT, WCST, Hanoi, LF, SF, ToM1-2, metafora/irónia, Directed forgetting Elektrofiziológia: P50, MMN, P300 Genetika COMT-, DRD3-, BDNF66-, BDNF270-, DAT1-polimorfizmus Statisztika Normalizáció, Gath Geva klaszterezés, validitásvizsgálatok Pearson  2-próba, Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis próba

30 Demográfiai jellemzők N KorIskolaMAWIKezesség Férfi (9.41) (2,07) 100,42 (14.43) Jobb:92.6% Kevert:7.4% Nő (11.43) (2.33) (17.02) Jobb:85.7% Kevert:14.3% P teszt M-W U M-W U M-W U χ2

31 Betegséglefolyási jellemzők KezdetTartamRelapszus Férfi22.26 (5.74) (8.24) 4.77 (5.45) Nő27.57 (9.06) (7.72) 4.91 (3.57) P teszt M-W U M-W U M-W U

32 Két klaszter a vizsgált betegcsoportban 50 beteg 60 attribútum 6.27% hiányzó attribútum 36 komponens 2 klaszter Stabilitás: 100 független particionálásból 96 ugyanazt a megoszlást eredményezte

33 A klaszterek és a deficit szindróma SDS KlaszterDeficitNem-deficit S 61.90%38.10% Z 3.45%96.55% P teszt χ2

34 A COMT-polimorfizmus eloszlás loglineáris analízise A klaszterek és a deficit- csoportok között van kapcsolat A deficit-csoportosítás és a COMT-polimorfizmus között nincs kapcsolat A klaszterek és a COMT- polimorfizmus között van kapcsolat Klaszter SZ COMT 158 Val/Val 128 Val/Met 920

35

36 A szkizofrénia heterogén betegség(csoport) természetes kategória epigenetikusan konstruálódik? robusztus kutatás az interaktív fenotípusokért kognitív neuropszichiátriai módszerekkel 2 alcsoport a neurokognitív alcsoportok az etiológiához közelíthetnek

37 A genetikai redukcionizmus és a fenotípus-kutatás válaszútján köszönöm a figyelmet!

38 Szkizofrénia Nincs széles körben elfogadott tudományos definíció az agy és az elme hosszadalmas lefolyású betegsége az elmeműködések ismétlődő vagy tartós zavarával jár megzavarja a beteg valósággal alkotott kapcsolatát egyre jobban elmélyül saját megváltozott belső világában, egyre inkább eltávolodik a megszokott valóságtól, ez önkéntelen, alig tudatosuló folyamat

39 A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

40 A diagnosztikai rendszerek előzményei Bayle nozológiai hipotézise: diszkrét betegség Moebius endogenitás hipotézise: genetikailag determinált Kraepelin kimeneteli elve: leépüléshez vezet Bleuler patogén alap-zavar feltételezése: a gondolkodási zavar a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződése Jaspers hierarchia-elve Schneider pszichológiai elve: a bizarr jelleg specifikus A konstrukción belül különböző zavarok létezése A konstrukció dimenzionális természete

41 Kety, SS (1974): Ha a szkizofrénia mítosz, olyan mítosz, aminek erős genetikai összetevői vannak! Murray, RM (1986): A szkizofrénia genetikai vonatkozása a legtisztábban megállapított etiológiai tényező. Sajnos, ez a látszatra impresszív kijelentés egyszerűen egy másik módja annak a beismerésnek, hogy milyen zavaróan keveset tudunk a szkizofrénia okairól. Crow, TJ; DeLisi, LE (1999): hipotézis nélkül nem vezethet előre út

42 A gének hatása a rokonokra Endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál Normális vonások és betegségi állapotok a hajlam kontinuumának pólusain A szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs) COMT-Val158Met: Val allél – szkizotípia és WM-gyengeség Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001) a családi tényezők hatása az összefüggő személyiség vonásokra a betegek és rokonaik esetén hasonló

43 A genetikai nozológiai program kezdete A szkizofrénia az elmebetegség súlyos és paradigmatikus formája (Sass, 1994) az egyik legvitatottabb diagnózis (Robert, 2000) egységes vagy betegségcsoport? (Andreasen,1997; Crow,1998) Kritika: A koncepciók érvényessége megalapozatlan (Fenton, 1981) A mentális betegségek klinikai alkotások (Gottesmann, 1994) Válaszkísérlet: A fenotípusok genetikai pontosítása: ’gének a betegségekért’

44 Potenciális kandidáns gének Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

45 Válaszút Folytatjuk a tarthatatlan és haszontalan genetikai redukcionizmust és folytatjuk a genetikai hatások hiábavaló kutatását (Cardno, McGuffin, 1994: ‘Amíg a koncepció határai homályosak, homogenitása vitatott, öröklési módja ismeretlen, a molekuláris genetikai technológiák … a legnagyobb reményeink a szkizofrénia kutatás jövőbeli sikerét illetően’) vagy fejlesztjük a szkizofrénia fenotípusát, mint szükséges feltételt a jövő genetikai-környezeti kutatásai számára ‘a jó genetikához jó fenotípus kell’ (Lander, 1988;Kringlen, 1993; Andreasen, 1999; Crow, DeLisi, 1999).

46 Klaszterek közötti demográfiai eltérések Klaszter Nem ffi/nő Iskola (év,SD) MAWI (IQ,SD) Kor (év,SD) Kezdet (év,SD) Tartam (év,SD) Relapszus (db, SD) S 57/43 % 9.71 (1.74) (12.81) (9.45) (7.75) (9.01) 5.55 (4.25) Z 52/48 % (1.98) (12.45) (12.69) (8.03) 8.17 (7.67) 4.35 (4.86) P teszt χ M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U

47 Kezesség és alkalmazott terápia a klaszterekben Klaszt er Kezesség (NES)Antipszichotikum J %, N B %, N Kevert %, N Atípusos %, N Típusos %, N Kombináció %, N S Z P teszt χ χ2

48 Klaszterek közötti tünettani eltérések (PANSS) Klaszter PozitívNegatívÁltalánosTeljes S (5.30) (5.87) (10.76) (19.14) Z (3.69) (4.67) (7.71) (14.04) P teszt M-W U M-W U M-W U M-W U

49 Klaszterek közötti tünettani eltérések (SANS) Klaszter Affective flattening Alogia Avolition- apathy Asociality- anhedonia Inattention S 2.33 (1.11) 2.24 (0.10) 2.29 (1.15) 2.95 (1.20) 1.86 (1.11) Z 0.96 (0.98) 0.67 (0.79) (0.88) 1.37 (1.08) 0.67 (0.83) P teszt M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U

50 Klaszterek közötti másodlagos kognitív eltérések Klaszter VPT Corsi backw Letter fluency Semantic fluency WCST CC Metaphor compreh. Irony compr S 5.60 (1.39) 4.19 (1.21) 7.13 (2.34) (3.15) 0.90 (1.20) 2.11 (1.20) 1.74 (1.41) Z 7.00 (1.85) 5.14 (1.19) 8.89 (2.48) (3.78) 4.29 (1.82) 2.93 (0.88) 2.66 (1.52) P teszt M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U M-W U

51 Klaszterek közötti alap kognitív eltérések Klaszter FrissítésGátlásVáltás Digit Span Forward Directed Forgetting (E1-F1) WCST PE% S 5.43 (0.98) (1.28) (20.56) Z 5.90 (1.24) 0.37 (2.01) (9.96) P teszt M-W U M-W U M-W U

52 Neurológiai jegyek a klaszterekben (NES) Klaszter Szenzoros integráció Motoros koordináció Motoros sorrend EgyébTeljes S 6.40 (2.54) 2.75 (2.15) 5.45 (3.52) (3.98) (8.02) Z 3.79 (2.69) 1.41 (1.64) 4.31 (3.01) 8.72 (4.37) (7.92) P teszt M-W U M-W U 0.22 M-W U 0.18 M-W U M-W U

53 Fejlődési eltérések a klaszterekben Klaszter SzaglászavarTesti anomáliák Szaglás- küszöb Szagazonosítás (B-SIT) Minor malformációk Fenogenetikus variációk S (0.85) 9.13 (1.31) 1.46 (1.51) 1.31 (1.11) Z (0.79) 9.91 (1.26) 1.82 (1.91) 1.12 (1.62) P teszt M-W U M-W U M-W U M-W U

54 Eleketrofiziológiai eltérések a klaszterekben Klaszter P50MMN P300 KülönbségFrekvenciaTartam latampllatampllatampllatampl S Z P teszt MWU MWU MWU MWU MWU MWU MWU MWU


Letölteni ppt "ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS."

Hasonló előadás


Google Hirdetések