Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr"— Előadás másolata:

1 ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr
ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr. Szendi István SZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések, műhelyek II. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, november 9.

2 Az előadás vázlata Bevezetés A genetikai nozológiai program
A szkizofrénia genetikai kutatásának problematikus fejlődése Tanulságok Tudományfilozófiai támpontok Robusztusság Diagnosztikai validitás A genetikai nozológia rugalmas koncepciója A Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Összefoglalás

3 A szkizofrénia genetikai kutatása
A korai epidemiológiai vizsgálatok eredményeire alapozott Imperatív motiváció a definiálás kudarca (mozgó célpont) A klasszikus eredmények kérdésesek, mégis túlértékeltek A masszív genetikai kutatás nem érte el célját A hiábavaló genetikai kutatás parttalanul folyik tovább Az általános ontológiai teoretikus háttér inadekvát A diagnosztikai rendszerek súlyosan torzítják a felfogást In 1974, the American Psychiatric Association (APA) appointed Robert Spitzer as head of its Task Force on Nomenclature [90]. The mandate of the Task Force was to develop and issue the third edition of the APA’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III). Wanting (with some justice) a clean break from DSM-II, Spitzer demanded of the APA Board of Trustees a Task Force whose membership comprised no one who had helped to create the earlier manual [91]. He chose as Task Force members psychiatrists and psychologists “committed to diagnostic research and not to clinical practice,” intellectually rooted in St. Louis and not Vienna [92] – more interested in biological substrates than in clinical phenotypes, or “phenomenotypes” [93]. This focal shift in schizophrenia research helped to facilitate the conceptual and practical slide from the apparent heredity of schizophrenia (based on the indirect and circumstantial evidence of the family, twin, and adoption studies) to genes-plus aetiological models. That is, thanks in part to these changes in psychiatric orientation, the merest suggestion that schizophrenia is inherited led to the judgment that genes, when environmentally triggered, cause schizophrenia. Then, given this latter conviction, research attention was diverted from the clinical phenomenology of schizophrenia and directed toward its biological substrates, including its putative genetic basis, according to which the aetiology of the disorder is almost universally construed in terms of a diathesis-stressor model. The imperative to investigate the biological substrates of, and therefore the genetic aetiology of disorders, is deeply embedded in contemporary psychiatry; as Louis Sass [94] has observed, the “tendency to neglect careful description and analysis of abnormal psychological phenomena in favour of a too-quick and too-exclusive focus on etiology or causation” is “a great weakness of twentieth-century psychiatry and psychology.”13 And this is so despite the claimed aetiologically atheoretical approach of the DSM-III-R and DSM-IV [80]. The current repudiation of phenomenology

4 Epidemiológiai és klinikai jellemzők
Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia világszerte (1%) Legalábbis évszázadok óta jelen van (faj-specifikus) Leggyakrabban fiatal felnőttkorban kezdődik A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek Családi halmozódást mutat Korai ikerkutatások: heritabilitás 81% Nem-Mendeli öröklődés A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a populációban Az agy betegsége, az elme tevékenységeiben fejeződik ki Nincs specifikus jegy: nem-átfedő tünet-minták jellemzik Míg az eredeti leírók hangsúlyozták, hogy a szkizofréniát nem a klinikai tünetek definiálják, ez az elképzelés elveszett a mai dg.-rendszerekben. A DSM-IV és BNO-10 ezzel szemben a tünetek politetikus csoportosítását alkalmazza, ami bár klinikailag hasznos a megbízhatóság miatt, azonban az érvényesség terén azonban nagy árat fizetnek, a mechanizmusok kutatását megnehezíti, mert fragmentált modellt kínál: a hallucinációkat egy mechanizmussal, a negatív tüneteket egy másikkal magyarázzák. Kulcsok az epidemiológiából Az etiológia és a patofiziológia kutatása közben szem előtt tartható néhány egyszerű és nagyon következetes epidemiológiai megfigyelés. Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia az egész földön: az élettartam prevalencia 1%, jelenleg élethosszig tartó betegség, lényegében ennyi a pontprevalencia is. Az irodalmi leírásokból következtethetően évszázadok óta jelen van. Klasszikus esetben fiatal felnőttkorban kezdődik. A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek. Családi halmozódást mutat. A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a humán populációban. 1: számos nemzetközi vizsgálat igazolta, legnagyobb: WHO Nemzetközi Kollaboratív Tanulmány. 2: bár gyakran civilizációs betegségnek tartják, nem tűnik valószínűnek. Bár a 19. sz. végén írták csak le, mint specifikus diagnosztikai entitást, a szépirodalmi emlékek korábban is beszámolnak róla. Bár a klasszikus tragédiákban is sok karakter található, aki „megőrül”, a betegség mintázatok nem illenek elég pontosan a mai felfogásra (talán az irodalmi engedély és a korabeli mentális betegség nozológia éretlensége miatt). Az Erzsébet-kori (XVI. Sz. második fele) drámák jellemábrázolásaiban azonban már a maival közeli hasonlóság mutatható ki. Ophélia megőrülése a Hamletben és ’Szegény Tamás’ a Lear Királyban (Edgar, Gloster gróf fia, tetteti, hogy ’tébolydai koldus’, aki megszökött a hatalmas Betlehem Kórházból (majdnem tökéletes leírása mind a hallucinációknak, mind a dezorganizált beszédnek: III. felvonás IV rész): „EDGAR Ki ád valamit a szegény Tamásnak, kit a gonosz lélek keresztülhurcolt tűzön, lángon, zátonyon és örvényen, posványon és morotván, ki vánkosa alá kést tett, széke lábára hurkot kötött, ki levesébe patkánymérget vetett, s benne fölébresztette a büszkeséget, hogy egy pejlovon vágtatva menjen át négy hüvelyk szélességű bürökön, és saját árnyékát mint árulót kergesse. Őrizd meg öt érzékeidet. Tom fázik. Ó, do, di, do di, do di. Őrizkedjél a forgószéltől, gonosz csillagok ragályától s a döghaláltól. Mutassatok irgalmat a szegény Tamás iránt, kit a gonosz lélek megszállt. Most megfoghatnám ott - ott - és ott meg amott. „ 3: a késői kezdet miatt nem lehet egyszerű magzati vagy kisgyermekkori agyfejlődési zavar, a hatásoknak kumulálódniuk kell vagy igényel egy ’felszabadító jelenséget’ (realising phenomenon) vagy mindkettőt. Az agyfejlődés kora felnőtt korig tartó folyamat, a betegség kifejlődésére hatással lehetnek az agy érését szabályozó molekuláris folyamatok, és az adoleszcens kor az a kritikus időszak, amikor ezek kifejtik hatásukat. 4: legalább egy molekuláris hatás X-kromoszómához kötött lehet. 5: genetikai hatás. Testvérek és szülők között a prevalencia 10%, az egészséges anyák által adoptált, biológiailag szkizofrén anyák gyeremekei között 10% a prevalencia. MZC-konkordancia: 40%, DZC: 10%. Nem csak genetikai tényezőktől függ. Nem követi a mendeli öröklésmenetet. A családi pedigrében gyakran társul pszichotikus betegséggel (pl. súlyos hangulatzavarokkal). A tünetek sem vonulnak igazán végig a családban. Mint genetikai betegség komplex, éppannyira, mint a magasvérnyomás vagy a rák. 6: még szisztematikusan nem vizsgált jelenség. (CROW!!) Talán, mint a sarlós sejtes anémia, lehet biológiai előnye. A bipoláris zavarok és a kreativitás kacsolata, jól megalapozott, de ezen munkák legtöbbje az irodalmi vagy művészeti kreativitásra fókuszál. Anekdotikus összefüggés lehet a szkizo és a tudományos kreativitás kapcsolata. Nobel-díjasok nagy számánál vagy kapcsolat a betegséggel. Bertrand Russel fia és lányunokája szkizofrén volt, nagybátyja és nagynénje valószínű. Albert Einstein első feleségétől származó fia. John Nash maga és fia. James Joyce érzelmileg távolságtartó és hűvös volt, művészetileg fokozatosan dezorganizálttá vált, lánya hebefrén volt. Isaac Newton magányos volt, krónikus gyanakvó, társasaságilag távolságtartó, változatos szokatlan érdeklődéssel és meggyőződéssel, talán szkizotipnek mondanánk ma, 40 éves korában pszichotikus krízise volt.

5 Pszichiátriai genetikai nozológia
Erős program (Tsuang 1993, 1994) osztályozás a genetikai entitásoknak megfelelően új fenotípusok a betegségek genetikai összetevői alapján Mérsékelt program ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’ (Tsuang, 1993) molekuláris adatok alapján a pszichiátriai betegségkategóriák újraszervezése (Harris, Schaffner, 1992) (a konceptuális szimplifikáció és a magyarázó erő megőrzésével) Erős program: ’pszichiátriai genetikai adatok alapján alkotott tudományos nozológia a betegeket az elkülönülő genetikai entitásoknak megfelelő kategóriákba osztályozza’, ’ahelyett, hogy előre definiált kategóriákat használnánk, ezek a módszerek megkísérelnek új fenotípusokat meghatározni, mely maximálisan megfelelnek a pszichiátriai betegségek genetikai összetevőinek (Tsuang 1993, 1994) Mérsékeltebb program: egy variációja (Tsuang, 1993) (alternatív módszer, ’nincs olyan közel az igazi genetikai nozológiához, mint az erős program’): ismert pszichiátriai vagy neurobiológiai kategóriából indul ki, és újraszervezi azokat, hogy a linkage vizsgálatok családi adatai számára a hasznosságukat maximalizálja: ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’. Feltétel: sem a konceptuális szimplifikációt, sem a magyarázó erőt nem lehet feláldozni

6 Genom-szintű kapcsoltsági vizsgálatok
1-294 (M=34) pedigré (M=101) beteg (M=392) marker egyetlen gén sem 4< Lewis et al. (2003): ~3000 gén (a genom 18%-a !) egyetlen szignifikáns 2p11.1-q21.1 Figure 2. Summary of Genomewide Linkage Studies of Schizophrenia The x-axis shows the location on the genome, from the telomere of the short arm of Chromosome 1 to the telomere of the long arm of Chromosome 22 (bottom row) along with 303 band chromosomal staining on the second-to-bottom row. The y-axis shows the 27 primary samples that reported fi rst-stage genome scans for schizophrenia (i.e., excluding fi ne-mapping or partial reports) along with the results of a meta-analysis including most of the primary samples [12] (studies not included are shown with asterisks). Within each row, the height and color of the bars are proportional to the –log10(P-value), and the width of the bar shows the genomic location implicated by a particular sample. A selected set of candidate genes for schizophrenia are also shown. All genomic locations are per the hg16 build (http:// genome.ucsc.edu). The physical positions of an inclusive set of the markers showing the best fi ndings in the primary samples were plotted (assuming a confi dence interval of ± 10 cM or, if mapping was uncertain, ± 10 megabases; seven markers from the primary samples did not map). 27 vizsgálat (M=34) többszörös pedigré (összesen közel 2000), (M=101) beteg szűk szkizofrénia-definíció szerint, az első fokú (first stage) genom áttekintés (scan) (M=392) genetikus marker. Az eredmények következetlenek, egyetlen sem fordult elő 4nél többször a 27 vizsgálatban. A metaelemzés (Lewis et al., 2003): egyetlen régió a 2-es kromoszómán szignifikáns, és néhány közel szignifikáns. A teljes metaelemzés több mint 3000 gén (a teljes genom 18%-a!) lehetőségét veti fel. A szükséges minta nagyság a biztonságos kalkulációhoz elérheti az testvérpárt. A 27 vizsgálatban az összes ismert gén előfordulása a linkage vizsgálatban % Lewis CM, Levinson DF, Wise LH, DeLisi LE, Straub RE, et al. (2003) Genome scan metaanalysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am J Hum Genet 73: 34–48. The regions suggested by the Lewis et al. Metaanalysis implicate more than 3,000 genes (18% of all known genes). For the 27 samples in Figure 2, the percentages of all known genes implicated by 0, 1, 2, 3, and 4 linkage studies were 42%, 35%, 14%, 6%, and 3%, respectively. This crude summation suggests that linkage analysis is an imprecise tool—implausibly large numbers of genes are implicated and few genes are consistently identifi ed in more than a small subset of studies. For example, it would require 4,900 pedigrees to have 80% power to detect a locus accounting for 5% of variance in liability to schizophrenia at α = These calculations make highly optimistic assumptions, and less favorable assumptions can lead to sample size requirements above 50,000 sibling pairs. For comparison, the total number of pedigrees in Figure 2 is less than 2,000. In addition, it is possible that etiological heterogeneity (different combinations of genetic and environmental causes between samples) and technical differences (different ascertainment, assessment, genotyping, and statistical analysis between samples) contributed; however, their impact is uncertain, whereas insuffi cient power is clear. If correct, the implication is that Figure 2 contains a mix of true and false positive fi ndings. Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

7 A klasszikus ikerkutatások problémái
MZ-ikrek osztoznak a géneken és a környezeten MZ in utero: mono- (MC) és dichorionikus (DC) ikrek DZ-ikrek és édes testvérek környezeti hatásai Pairwise vs. probandwise konkordancia Zigozitás meghatározás, index-esetszám eltérések, … nehéz elvonatkoztatni a genetikai identitást a majdnem azonos testi megjelenéstől, így nagy valószínűséggel egész életükben sokukat valószínűen úgy kezelik, ugyanazok az emberek ugyanazon a módon, valahogy mint a majmoknál, ha vki megpróbálja megkülönböztetni őket, megzavarodhat: így a MZ ikrek nemcsak a géneken, de a környezeten is osztoznak. Így ha konkordánsak egy adott vonásban, az könnyen a környezeti hasonlóságnak és nem (csak) a genetikai hasonlóságnak is lehet az eredménye. Az ikerkutatók gyakran lesöprik az ilyen (azonos környzet feltételezés kritika) és más módszertani nehézségeket, és mivel a MZ ikerek konkordánsabbak a szkizofréniára mint a DZ ikerek, vagy más rokonok, kijelentik, a szkizofréniának genetikai alapja van. Különböző kritériumok és módszerek: páros konkordancia (pairwise) vs. alanyi (probandwise) konkordancia, kis számú index eset vs. masszív összehasonlítás, inadekvát leírások, pl. a zigozitás meghatározása: eltérő átlagos konkordancia-arányok. Pairwise konkordancia: konkordáns ikrek 1 párnak számítanak a számlálóban és 1nek a nevezőben. Kérdés: „a párok hány százalékában hívjuk mindkettőt szkizofrénnek?” (A és B konkordáns) Probandwise konkordancia: a konkordáns ikrek, akik egyénileg szerepeltek a regiszterben, mint szkizofrének, mind a számlálóban, mind a nevezőben 2-2 párnak számítanak. Kérdés: „a párok mekkora hányadában van szkizofrén ikerpár?” (A konkordáns B-vel és B konkordáns A-val) Vita, hogy melyik a megfelelőbb módzser. Gottesmann (Gottesmann és Shilds): MZ: 48%, DZ: 17% (feltehetőleg probandwise módszer, ezt preferálja) Kringlen (északi országok regiszter alapú vizsgálataiból): MZ: 30%, DZ: 10% (pairwise), MZ: 40%, DZ: 15% (probandwise) Torrey (Gottesmannnal is dolgozott együtt, több megszorítás: reprezentatív minta és megbízhatóan meghatározott zigozitás): MZ: 28%, DZ: 6% (pairwise). MZ: korai ikeresedés (a megtermékenyítéstől az első 4 napon belül) a magzati membrán nem közös dichorionikus (DC-MZ), később: MC-MZ. DC-k ebből a szempontból inkább a DZ-re hasonlítanak, megzeti vérkeringésük majdnem soha nem kapcsolt (2 magzatburok és 2 placenta). MZ-k 33-40%-a DC. MC-knél gyakran még az amnion is közös, 90%-nál a közös a magzati keringés. MC: sokkal hasonlóbb a prenatális környezet mint a DC-nél (pl. közös infekciók). Ha a MC-nél nagyobb lenne a konkordanicia, az nem a genetikai etiológia, hanem az anyai fertőzés. Davis és Phelps nagyon összetett eljárással retrospektíve meghatározta a placentációs státust. A kezesség konkordanciája a placentációs státus retrospektív markere: ellenkező kezesség: MC, azonos kezesség: DC. MC 60%, DC 32% konkordanciát találtak: MC-k aránya befolyásolhatja a MZ-konkordancia-adatokat, és a prenatális virális infekció mellett szólnak. Úgy tűnik, hogy ezeket a széles különbségeket a MC önmagában nem magyarázhatja. Sőt: Kallmann (1938!): MZ: 86%, DZ: 15%! Környezeti nézőpontból, és scak abból, a DZ-ikrek jóval hasonlóbb környezettel találkoznak (in és ex utero), mint az egyszerű testvérek: valóban DZ konkordancia magasabb, mint az édestestvér konkordancia. Az ikerkutatók ignorálják a gén-centrikus megközelítésnek a nehézségeit, minden konkordancia különbséget a ggéneknek tulajdonítanak. Pairwise Probandwise MZ DZ Gottesmann, 1982 48 % 17 % Torrey, 1992 28 % 6 % Kringlen, 1993 30 % 10 % 40 % 15 % Kallmann, 1938: MZ: 86%, DZ: 15%

8 A klasszikus adoptációs vizsgálatok problémái
Snyder: …(a DAS) a legjobb munka, amit a biológiai pszichiátriában végeztek, …kizárták a nature vs. nurture vita minden műtermékét! Kety: DAS (Danish Adoption Studies, 1968, 1975): a biológiai öröklődés definitív igazolásának tartják Rose (1984): a DAS hiányosságai szembeszökők! 34-34 index eset és kontroll összesen 1-1 igazoltan szkizofrén biológiai rokon 9:2 spektrum-beteg rokon (spektrum önkényes, változott) interjú vagy rekonstrukció dokumentumokból Cassou (1980): 10 pozitív vizsgálatot metaelemzéssel cáfol

9 A szkizofrénia molekuláris genetikája
komplex vonások nem-Mendeli öröklődés fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus lényeges környezeti hatások inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, fenokópia a szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs) fenomenológiai és genetikai heterogenitás endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál MOLEKULÁRIS GENETIKA Család, iker és adoptációs vizsgálatok erős genetikai megalapozottság Az ikerkutatások kvantitatív összegzése, újabb meta (12 ikerkutatás): heritabilitás: 81% (Sullivan, Kendler, Neale, unpublished, p<0.05, 73-90%) Az fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus. Típusosan komplex trait, nem-Mendeli öröklődés, lényeges környezeti hatások Más komplex traittel ellentétben (pl. mell-rák, Alzheimer) nincs mendeli módon szegregálódó altípusa sem Valószínűleg sok, potenciálisan együttműködő gén, kis hatással és nem teljes penetranciával Az etiológiai és lókusz heterogenitás is lehetséges Inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, imprinting, genetikai heterogenitás és fenokópia: mozgó célpont Episztázis: két független génlokusz egymásra hatása. Domináns episztázis: az egyik lokusz domináns allélja elnyomja a másik lokusz egyik vagy mindkét alléljának hatását. Recesszív episztázis: az egyik lokusz recesszív alléljai homozigóta állapotban nyomják el a másik lokusz alléljának hatását. Pleitrópia: egy gén hatására sokféle fenotípusbeli eltérés Epigenezis: genetikai és környezeti tényezők összesített hatása az egyedfejlődési folyamatokra. Jellemző a kritikus periódus (pl. bevésődés a kritikus szakasz után már nem lehetséges). episztázis: (általános, populációs genetikában bevett értelmezés) Gének közötti kölcsönhatás; egyik gén differenciális kifejezôdése függ egy másik gén genotípusától fenokópia: Környezetindukálta fenotípus, amely hasonlít mutáció által létrehozott fenotípusra pleiotróp mutáció: Mutáció, amely több különbözõ jellegre hat

10 Általános fenotípus-azonosítás: DSM-IV kritériumok
A)Jellegzetes tünetek (2≤, 1 hó) 1. téveszmék 2. hallucinációk 3. dezorganizált beszéd 4. súlyosan dezorganizált vagy katatón viselkedés 5. negatív tünetek B) Szociális, foglalkozási diszfunkció C) Tartam: 6 hónap (1 hó + prodroma és reziduális) D) Szkizoaffektív és affektív zavarok kizárása E) Pszichoaktív szer, testi betegség kizárása F) Pervazív fejlődési zavarral való kapcsolat In 1974, the American Psychiatric Association (APA) appointed Robert Spitzer as head of its Task Force on Nomenclature [90]. The mandate of the Task Force was to develop and issue the third edition of the APA’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III). Wanting (with some justice) a clean break from DSM-II, Spitzer demanded of the APA Board of Trustees a Task Force whose membership comprised no one who had helped to create the earlier manual [91]. He chose as Task Force members psychiatrists and psychologists “committed to diagnostic research and not to clinical practice,” intellectually rooted in St. Louis and not Vienna [92] – more interested in biological substrates than in clinical phenotypes, or “phenomenotypes” [93]. This focal shift in schizophrenia research helped to facilitate the conceptual and practical slide from the apparent heredity of schizophrenia (based on the indirect and circumstantial evidence of the family, twin, and adoption studies) to genes-plus aetiological models. That is, thanks in part to these changes in psychiatric orientation, the merest suggestion that schizophrenia is inherited led to the judgment that genes, when environmentally triggered, cause schizophrenia. Then, given this latter conviction, research attention was diverted from the clinical phenomenology of schizophrenia and directed toward its biological substrates, including its putative genetic basis, according to which the aetiology of the disorder is almost universally construed in terms of a diathesis-stressor model. The imperative to investigate the biological substrates of, and therefore the genetic aetiology of disorders, is deeply embedded in contemporary psychiatry; as Louis Sass [94] has observed, the “tendency to neglect careful description and analysis of abnormal psychological phenomena in favour of a too-quick and too-exclusive focus on etiology or causation” is “a great weakness of twentieth-century psychiatry and psychology.”13 And this is so despite the claimed aetiologically atheoretical approach of the DSM-III-R and DSM-IV [80]. The current repudiation of phenomenology

11 Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek
A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció Diatézis-stressz-modell A significant source of disagreement in this domain involves conceptual slippage from the level of populations to the level of individual organisms. Though there is an obvious difference between understanding statistical variance-in-traits and understanding ontological causes-of-traits, we sometimes confuse the two and partition traits into genetic and nongenetic components just as we partition variation into genetic and environmental influences. That is a mistake, according to some interactionists, while it is perfectly acceptable to others. Does ontogenetic interactionism therefore refer to a thesis about genes (primary) and environments (secondary) as relatively independent factors, whereby genes are environmentally activated to produce the phenotype from what is thought to be ‘latent in the genotype’? Or rather is ontogenetic interactionism somehow more complex, consisting in a broader range of comparably important inherited and noninherited factors (DNA, cytoplasmic characters, nutrients, and more), characterized by their context sensitivity (e.g., to temperature), developmental history, and spatiotemporal positioning in the cell and in the organism, interacting in interdependent ways in the constitution of the phenotype (which is not in fact presupposed in the genotype)? On the former account, interaction amounts to ontogenetically specific-information-bearing genes being expressed as a result of (usually nonspecific) nongenetic triggering; genes are primary, requiring but activation for ontogenesis to take place, and the phenotype is only a proxy for the foundational genes. The following challenge to quantitative genetic efforts to disentangle the relative effects of genes and environments is many decades old. The central model employed by human behavioral geneticists assumes that hereditary factors are of necessity genetic factors, and presumes further that genes and environments act separately and additively, so that their respective contributions to a trait can be separated statistically [40]. The standard tools of statistical and population-genetic analyses either assume additivity, or do not detect nonadditive interaction and therefore presume that it does not exist. But it has been repeatedly shown that the statistical analysis of variance (ANOVA) does not detect nonadditive interaction not because it is not there, but rather because the test is insensitive [40, 42– 48]. Thus, the presumption of additivity is misguided; meanwhile, research on large populations of different strains of laboratory animals has demonstrated that nonadditive interaction is the rule rather than the exception

12 Kiemelkedőbb linkage és asszociációs eredmények
Around 874 SNPs in 75 candidate genes for hypertension have been identified by Halushka et al 1999 (see review by Gray et al 2000). 2. History The approach to find the putative biochemical basis in schizophrenia has been a little different from most other disorders. The fortuitous discovery of chlorpromazine, a drug to treat schizophrenia in the 1950’s paved the way for such research. Chlorpromazine was found to have beneficial effect on patients with schizophrenia and its extraordinary success led to the hope of understanding biochemistry of the illness. In vitro studies on the brain tissues of animals conducted revealed that drugs such as chlorpromazine, haloperiodol and other antipsychotic drugs effective in treatment of schizophrenia, were dopamine receptor antagonists. The clinical efficacy of these drugs was correlated with affinity for dopamine D2 receptors. This led to the development of “dopamine theory” of schizophrenia which postulated brain dopaminergic hyperactivity (Thomson 1996). However, dopamine levels or receptors have not shown to be elevated consistently in affected individuals. This aroused the interest in various other neurotransmitters and their receptors present in the brain. The dopamine theory dominated schizophrenia research for the next two decades and still continues to do so. A large number of early studies based on segregation analyses supported a genetic etiology underlying this disease. However, it was the development of restriction fragment length polymorphism (RFLP) as a mapping tool by Botstein et al (1980) which provided markers that could be used to track the chromosomal region(s) of interest. A cytogenetic marker for the probable location of a schizophrenia gene came much later in 1980’s when a balanced translocation was reported in a family with two males affected with schizophrenia, an uncle and a nephew. Both the males were found to be partially trisomic for chromosome 5q11×2-q13×3 and carried an extra copy of this region translocated onto chromosome 1. This initial excitement also occurred because chromosome 5q harbours the gene for glucocorticoid receptor, and disturbances in its metabolism could induce psychotic symptoms (though subsequent studies showed the locus for this receptor to be located outside the 5q11-q13 region). Using RFLP markers, Sherrington et al (1988) found linkage in two British and five Icelandic families with 39 cases of schizophrenia and Kennedy et al (1988) provided evidence against linkage in this region in Swedish samples. Linkage to this region was also ruled out by McGuffin (1990). Subsequently, all the putative biochemical and cytogenetic markers were evaluated with fervour using linkage and association studies but none have provided consistent results. The completion of a comprehensive genetic map of human genome using the microsatellite markers in middle of 1990’s enabled genome-wide linkage analysis. With a large collection of well-documented families and densely spaced microsatellite markers, all human chromosomes were screened worldwide by independent groups or in collaborations. Many promising candidate regions have since been found and work is in progress to establish linkage or association. The late 1990’s has given an additional tool in the form of SNP’s, which are present abundantly in the genome and can be used in conjunction with the microsatellite markers. 3. Strategies for finding genes for schizophrenia The genetic analysis of multifactorial disorders has remained a challenge due to the possible risk conferrred by multiple genes of small effect, incomplete penetrance, complex and uncertain mode of inheritance along with the involvement of non-genetic factors. Currently, both association strategies with robust statistical methods as well as the linkage analyses are being used to unravel the genes for schizophrenia. The methods to discover the genes for schizophrenia can be broadly dichotomized into parametric and nonparametric methods. (i) Parametric methods need the specification of the Mendelian mode of inheritance, number of genes involved, frequency of each susceptibility gene and their penetrance. These methods are useful Prasad et al., J Biosci 2002;27:35-52.

13 A gén-hatások taxonómiája (Fanous, Kendler, 2005)
I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S) II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS) III-as típus. Módosító gének (M) IV-es típus. Széles hatású kevert gének (MSb) V-ös típus. Széles hatású módosító gének (Mb) A gének 5 specifikus úton hathatnak a betegeknél és rokonaiknál a klinikai megjelenésre. I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S) Fokozzák a betegség iránti kockázatot, de a társuló klinikai jegyekre nincs preferens hatása. Mivel a klinikai jegyek itt a rokonokban környezeti tényezőkkel függhetnek össze, az ilyen összefüggések nem térnek el a MZ és DZ ikerpárok között. II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS) III-as típus. (’tisztán’) Módosító gének (M). IV-es típus. Széles hatású Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MSb) V-ös típus. Széles hatású (’tisztán’) Módosító gének (Mb) Módosító gének: befolyásolják a betegség karakterisztikáját, de önmagukban nem befolyásolják a betegségi hajlamot. (ilyen gének több betegségnél kimutatottak: veleszületett süketség, cisztás fibrózis, Parkinson-kór). Az első a szkizofrénia klinikai megjelenését befolyásoló módosító gének azonosítását célzó genom-wide linkage vizsgálat (Cardno, 2001: 77 konkordáns testvérpár): 17q – életkori kezdet

14 Szuszceptibilitási és módosító gének
Szuszceptibilitási gének és klinikai jegyek függetlensége Polimorfizmusok és klinikai jegyek pszichotikus betegeknél DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék DRD2 – dezorganizáció és téveszmék 5HT-promoter – auditoros hallucinációk, affektív tünetek BDNF és DAT1 - negatív tünetek Módosító gének: 17q – életkori kezdet A bizonyítékok egy másik része arra utal, hogy folyamatossághiány van a szuszceptibilitási gének és a klinikai jegyek között. Az ISHDSF-ben az 5q, 6p és 10p kromoszómák kapcsoltságának semmi hatása nem volt a vizsgált klinikai jegyekre. A klinikai jegyekben a testvérek között megfigyelt hasonlóság valószínűleg más családi tényezőkkel és nem ezekel a régiókkal függött össze. Szintén megfigyelték, hogy bizonyos klinikai jellemzők nem jósolják meg a családi kockázatot. Számos asszociációs tanulmány számolt be specifikus polimorfizmusok és klinikai sajátosságok társulásáról pszichotikus betegek mintáján BELÜL. DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék DRD2 – dezorganizáció és téveszmék CCK – pozitív tünetek 5HT-promoter – auditoros hallucinációk és affektív tünetek HkCa3 – negatív tünetek BDNF és DAT1: negatív tünetek Módosító gének: befolyásolják a betegség karakterisztikáját, de önmagukban nem befolyásolják a betegségi hajlamot. (ilyen gének több betegségnél kimutatottak: veleszületett süketség, cisztás fibrózis, Parkinson-kór). Az első a szkizofrénia klinikai megjelenését befolyásoló módosító gének azonosítását célzó genom-wide linkage vizsgálat (Cardno, 2001: 77 konkordáns testvérpár): 17q – életkori kezdet Fanous: betegség-lefolyás és két a betegséhez nem kapcsolt kromoszóma-régió FONTOS: a pszichotikus tünetek intenzitása a betegséglefolyás során változik (a pozitív tünetek a tartammal enyhülnek, míg a negatív tünetek stabilak vagy romlanak). Időbeli instabilitás és/vagy a kezelés hatása: mérési hibák! (keresztmetszeti helyett ÉLETTARTAM pszichopatológiai skálák!)

15 Kandidáns gének Linkage vizsgálatok DTNBP1 (diszbindin)
NRG1 (neuregulin 1) DISC1, DISC2 22q11 Asszociációs vizsgálatok 5HTR2A DRD3 COMT Microarray vizsgálatok RGS4 MAL, ErbB3, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor,… LINKAGE VIZSGÁLATOK Majdnem minden komplex trait genetikai elemzésében az a fő nehézség, hogy nehéz azonosítani a tág genom régiókon belül a genetikai variációk specifikus forrásait A potenciális kandidáns gének száma elérheti a több százat Jelentős újabb fejlődés A genom szken követése során kapcsoltsággal azonosított gének (2 fő): DTNBP1: (dystobrevin-kötő fehérje 1, vagy diszbindin) (270 ír nagysűrűségű pedigrében azonosították) A posztszinaptikus denzitáson található disztrofin protein komplex egyik komponense a diszbindin, és a szinaptikus plaszticitásban és szignál transzdukcióban játszik szerepet. A disztrofin protein komplex szabályozza pl. a nikotin receptor clusteringet, specifikus szignál molekulákat (pl. a neurális NO-szintázt) gyűjt össze, kölcsönhatásba lép az NMDA-receptor clusteriunget szabályozó posztszinaptikus fehérjékkel. Így a diszbindin funkció defektusa érintheti a szinaptikus transzmissziót és a posztszinaptikus receptor szabályozást a fejlődés során és a felnőttkorban is. NRG1: (neuregulin 1) (először egy izlandi, majd egy skót mintán is azonosították) érdekes, bár komplex gén, fontos szerepe van a neuronális migrációban, agyfejlődésben, szoros kapcsolatban áll több neurotranszmitter rendszerrel (pl. NMDA, Glu, GABA) DISC1, DISC2: (disrupted is schizophrenia) (nagyméretű nagygyakoriságú – 47% - skót pedigré) kiegyensúlyozott 1:11 transzlokáció szakítja meg mindkét gént, mindketten az 1q42.1 szakaszon találhatók. Funkciójuk homályos. Innek nagy multicentrikus mintán az 1q42 szakasz linkage-t azonosították, fő lokusz azonosítása nélkül 22q11: deléciós szindrómája a DiGeorge szindróma vagy VCFS, igen magas arányban fordul elő sch (25-30%). Nehéz meghatározni, melyik specifikus gén mediálhatja a deléciót ebben a régióban, de itt található a COMT génje is. ASSZOCIÁCIÓS Egyszerűbb megközelítés összehasonlítani specifikus kandidáns géneket a betegekben és jól megválasztott kontroll személyekben. Ellentmondásos az ál-pozitív eredmények lehetősége miatt. Vizsgálatok százai legalább 3 gént találtak, melyek fokozhatják a kockázatot, mind3 viszonylag kicsi fokozódást eredményez, így nagy mintán kell. HTR2A: (az 5HT-2A receptort kódolja) (28 beszámoló metája) DRD3: (a D3 receptort kódolja) (48 beszámoló metája) COMT: bár egy meta-analízisben nem társul szignifikánsan a dg-sal, az újabb vizsgálatok szerint az etiológiában szerepe lehet. MIKROARRAY Posztmortem agyban a gén-expresszió szintjei: prekoncepció nélkül a kandidáns géneket. Hakak: DL-PFC (12 sch): down-regula: MAL (myelin és limfocita protein), 2’,3’-ciklikus nukleotid 3’-foszfodiészteráz, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, neuregulin receptor Her3 (azaz ErbB3): ezek mindegyike a myelinációban és/vagy az oligodendrocita funkcióban játszik szerepet. Másik PFC vizsgálatban a preszinaptikus szekretoros funkiciót szabályozó fehérjék (pl. szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor) működése volt korlátozott RGS4: (G-protein-signaling regulator 4)-et kódoló gén, a G-protein-mediált intracelluláris signaling tartamát szabályozza: szintén csökkent. Érdekes, hogy az 1q21-22 régión található szakasz (amit a linkage azonosított) Cardno and McGuffin [10] indicate that three major assumptions underlie the genetic-linkage method: [First,] that a gene of major effect exists; secondly, that only one disease gene is segregating in a given family (i.e. there is homogeneity); and thirdly, that the mode of inheritance is approximately known. In studies of schizophrenia none of these assumptions is completely met at present.

16 COMT-polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatokban
Of the 14 case-control association studies of the COMT Val158/108Met polymorphism and schizophrenia, only two found a statistically significant difference in allele frequencies between patients and control subjects. Both of these studies (29, 31) found an excess of the Met allele in schizophrenic patients. The odds ratio and 95% CI for each case-control study are shown in Table 3. The pooled odds ratio derived from 2,205 cases and 2,236 control subjects was not significant (odds ratio=1.0, z=0.57, p=0.57). Sequential omission of individual case-control studies produced pooled odds ratios ranging from 0.9 to 1.0 with 95% CIs that always encompassed 1.0, indicating that the pooled odds ratio was not unduly influenced by any single study. However, significant heterogeneity was observed among this group of odds ratios ( 2=22.98, df=13, p=0.04), suggesting the presence of some moderating variable. Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160: szignifikáns: Kotler et al. (1999) és Ohmori et al. (1998) Met-allél túlsúlya betegekben

17 COMT-polimorfizmus család-vizsgálatokban
Family-Based Studies Of the five family-based association studies, two found significant evidence for differential transmission of parental COMT Val158/108Met alleles to affected offspring. However, in contrast to the two significant case-control studies, these two family-based studies (19, 34) supported Val as the risk allele for schizophrenia. The odds ratio and 95% CI for each of the family-based studies are shown in Table 4. The pooled odds ratio derived from 584 parent-offspring trios was 1.5, which was not significant (z=1.51, p=0.13); however, as in the case-control studies, there was significant heterogeneity among this group of odds ratios ( 2=16.49, df=4, p=0.002). This heterogeneity may have been due to ethnic differences in association (z=1.20, p=0.23), but the power to detect significant moderation of odds ratios by ethnicity (beta=0.03) was severely constrained by the low number of Asian (N=3) and European (N=2) samples The Val allele of this COMT polymorphism may increase susceptibility to schizophrenia, but it is important to recognize that this gene variant may also influence susceptibility to other psychiatric conditions. For example, this polymorphism is also associated with the rate of cycling in bipolar disorder (46, 47). The Val allele may give rise to multiple physiological abnormalities that separately contribute to both of these illnesses, or it may produce a single deficit that is common to both disorders. It is not yet clear if the observed effects of the Val158/108Met genotype on executive cognitive functioning and prefrontal cortical activation during the performance of a working memory task (19, 20) support the former or latter conclusion, since the specificity of these deficits for schizophrenia is unresolved (48). However, COMT resides on chromosome 22q, which is one of only two regions (along with chromosome 13q) that showed significant genome-wide linkage for both schizophrenia and bipolar disorder in a recent meta-analysis (17), further supporting a common effect of this polymorphism in both disorders. Although firm conclusions must await a large, definitive study, the present findings, along with the biological relevance of the Val allele, suggest that it may be considered a risk factor for schizophrenia, especially in those of European descent. Am J Psychiatry 160: , March 2003 © 2003 American Psychiatric Association Article Association Between a Functional Catechol O-Methyltransferase Gene Polymorphism and Schizophrenia: Meta-Analysis of Case-Control and Family-Based Studies Stephen J. Glatt, Ph.D., Stephen V. Faraone, Ph.D., and Ming T. Tsuang, M.D., Ph.D., D.Sc. Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160: szignifikáns: Egan et al. (2001) és Li et al. (2002): Val-allél túlsúlya a betegekben

18 A genetikai nozológiai program tanulságai
1. a pszichiátria genetikára redukálási kísérlete uralkodó trend 2. a genetikai nozológia nem érte el eredeti célját (Robert, 2000) a genetikailag definiált fenotípusok nem feltétlenül relevánsak klinikai vagy kutatási célokból egy fenotípus genetikai definíciója gyakran kis számú eset elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998) a pszichiátriai betegségek nem diszkrétek a genetikai nozológia diszkrét redukciós programra épül a komplex betegségek definitív természetét kutatni fenomenológiai verifikáció nélkül hiábavaló az elméleti háttér kusza és hézagos 3. nincs továbblépés a fenotípus adekvát leírása nélkül Louis Sass (1994): ’a szkizofrénia az elmebaj, elmebetegség legsúlyosabb és paradigmatikus formája’ Robert: és történetileg az egyik leginkább, legvehemensebben támadott, vitatott pszichiátriai diagnózis. Klinikailag heterogén, nincs konszenzus az identitását illetőleg, mély egyet-nem-értés, vajon egyesített, egységes betegségtípus, vagy egy gyüjtőfogalom számos diszkrét, lehet, hogy kapcsolatban nem álló betegség számára (Andreasen, 1997; Crow, 1998; Robert, 2000). Hogy megértésk a természetét és hatókörét genetikai vizsgálatok: linkage, allél-assziciáció, stb szemben azokkal a robusztus törekvésekkel, melyek a fenotípus többszörös meghatározására törekszenek: egyelőre a genetikai módszerek a támogatók által előrevetített eredményeket nem érték el (Robert, 2000). A pszichiátriai genetika mindaddig magarázati tanácstalanságban fog maradni, amíg a szigorú klinikai vizsgálatok által biztosított diagnosztikai pontosság hiányozni fog. Nem lehet tovább lépni a fenomenológia adekvát leírása nélkül. Andreasen (1998): ’a humán genom projekt potenciálisan hatalmas gyümölcseit a komplex mentális betegségekkel kapcsolatban nem tudjuk hazsnálni, amíg nem lesznek klinikai vizsgálóink, akik kutatási karierjüket a tünetek, tünetegyüttesek, betegségek és diagnózisok természetének és definícióinak konceptualizálására áldoznák’. A ’csak a gének’ erős, és a ’leginkább genetikai fenotípus’ mérsékelt megközelítése nem képes megragadni, hogy a genetikailag meghatározott fenotípusok nem szükségszerűen a legfontosabb fenotípusok klinkai vagy kutatási célokból, továbbá egy fenotípus genetikai definíciója gyakran csupán egy kis számú eset, család vagy pedigré elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998). A pszichiátriának genetikára redukálási kísérlete csaknem elsöprő törekvés. Azonban mivel a pszichiátriai betegségek fenomenológiailag nem diszkrétek, a diszkrét nozológiai program nem képes megragadni, kideríteni a pszichiátriai entitásokat. Azt hinni, hogy ez lehetséges, meghatározni a betegség definitív természetét fenomenológiai verifikáció nélkül, nem egyéb, mint redukcionista hősködés. Mit tegyünk? Forduljunk a tudományfilozófiához!

19 Tudományfilozófiai támpontok
Gén+ elméletek kritikája Komplex interakcionizmus / Fejlődési rendszerek A DSM-diagnózis problémái Robusztusság Független diagnosztikai validitás Louis Sass (1994): ’a szkizofrénia az elmebaj, elmebetegség legsúlyosabb és paradigmatikus formája’ Robert: és történetileg az egyik leginkább, legvehemensebben támadott, vitatott pszichiátriai diagnózis. Klinikailag heterogén, nincs konszenzus az identitását illetőleg, mély egyet-nem-értés, vajon egyesített, egységes betegségtípus, vagy egy gyüjtőfogalom számos diszkrét, lehet, hogy kapcsolatban nem álló betegség számára (Andreasen, 1997; Crow, 1998; Robert, 2000). Hogy megértésk a természetét és hatókörét genetikai vizsgálatok: linkage, allél-assziciáció, stb szemben azokkal a robusztus törekvésekkel, melyek a fenotípus többszörös meghatározására törekszenek: egyelőre a genetikai módszerek a támogatók által előrevetített eredményeket nem érték el (Robert, 2000). A pszichiátriai genetika mindaddig magarázati tanácstalanságban fog maradni, amíg a szigorú klinikai vizsgálatok által biztosított diagnosztikai pontosság hiányozni fog. Nem lehet tovább lépni a fenomenológia adekvát leírása nélkül. Andreasen (1998): ’a humán genom projekt potenciálisan hatalmas gyümölcseit a komplex mentális betegségekkel kapcsolatban nem tudjuk hazsnálni, amíg nem lesznek klinikai vizsgálóink, akik kutatási karierjüket a tünetek, tünetegyüttesek, betegségek és diagnózisok természetének és definícióinak konceptualizálására áldoznák’. A ’csak a gének’ erős, és a ’leginkább genetikai fenotípus’ mérsékelt megközelítése nem képes megragadni, hogy a genetikailag meghatározott fenotípusok nem szükségszerűen a legfontosabb fenotípusok klinkai vagy kutatási célokból, továbbá egy fenotípus genetikai definíciója gyakran csupán egy kis számú eset, család vagy pedigré elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998). A pszichiátriának genetikára redukálási kísérlete csaknem elsöprő törekvés. Azonban mivel a pszichiátriai betegségek fenomenológiailag nem diszkrétek, a diszkrét nozológiai program nem képes megragadni, kideríteni a pszichiátriai entitásokat. Azt hinni, hogy ez lehetséges, meghatározni a betegség definitív természetét fenomenológiai verifikáció nélkül, nem egyéb, mint redukcionista hősködés. Mit tegyünk? Forduljunk a tudományfilozófiához!

20 Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek
A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció (ANOVA érzéketlen a nem-additív hatásra) Diatézis-stressz-modell A populációs statisztika és az ontológiai okság keverése Konfúzió, hierarchikusság, túlegyszerűsítés, dichotomizálás A significant source of disagreement in this domain involves conceptual slippage from the level of populations to the level of individual organisms. Though there is an obvious difference between understanding statistical variance-in-traits and understanding ontological causes-of-traits, we sometimes confuse the two and partition traits into genetic and nongenetic components just as we partition variation into genetic and environmental influences. That is a mistake, according to some interactionists, while it is perfectly acceptable to others. Does ontogenetic interactionism therefore refer to a thesis about genes (primary) and environments (secondary) as relatively independent factors, whereby genes are environmentally activated to produce the phenotype from what is thought to be ‘latent in the genotype’? Or rather is ontogenetic interactionism somehow more complex, consisting in a broader range of comparably important inherited and noninherited factors (DNA, cytoplasmic characters, nutrients, and more), characterized by their context sensitivity (e.g., to temperature), developmental history, and spatiotemporal positioning in the cell and in the organism, interacting in interdependent ways in the constitution of the phenotype (which is not in fact presupposed in the genotype)? On the former account, interaction amounts to ontogenetically specific-information-bearing genes being expressed as a result of (usually nonspecific) nongenetic triggering; genes are primary, requiring but activation for ontogenesis to take place, and the phenotype is only a proxy for the foundational genes. The following challenge to quantitative genetic efforts to disentangle the relative effects of genes and environments is many decades old. The central model employed by human behavioral geneticists assumes that hereditary factors are of necessity genetic factors, and presumes further that genes and environments act separately and additively, so that their respective contributions to a trait can be separated statistically [40]. The standard tools of statistical and population-genetic analyses either assume additivity, or do not detect nonadditive interaction and therefore presume that it does not exist. But it has been repeatedly shown that the statistical analysis of variance (ANOVA) does not detect nonadditive interaction not because it is not there, but rather because the test is insensitive [40, 42– 48]. Thus, the presumption of additivity is misguided; meanwhile, research on large populations of different strains of laboratory animals has demonstrated that nonadditive interaction is the rule rather than the exception

21 Komplex ontogenetikus interakcionizmus
Hasonlóan fontos öröklődő és nem-öröklődő tényezők (DNS, citoplazma tényezők, tápanyagok, stb.) kontextus-érzékenységgel (pl. hőmérséklet) fejlődéstörténettel tér-időbeli pozícionálással a sejtben és a szervezetben kölcsönös interakciók során (+/- visszacsatolásokkal) alakítják ki a fenotípust (valódi ‘epigenetika’). A fejlődéshez specifikus információ nem a génekben tartózkodik, hanem a térben-időben korlátozott fejlődési rendszerben, ami ontogenetikailag az elsődleges egység Or rather is ontogenetic interactionism somehow more complex, consisting in a broader range of comparably important inherited and noninherited factors (DNA, cytoplasmic characters, nutrients, and more), characterized by their context sensitivity (e.g., to temperature), developmental history, and spatiotemporal positioning in the cell and in the organism, interacting in interdependent ways in the constitution of the phenotype (which is not in fact presupposed in the genotype)? On the latter account, the developmentally specific information resides not in the genes but rather in the spatiotemporally delimited developing system, which is therefore the ontogenetically primary unit; accordingly, interaction is not limited to gene-activation but rather implicates positive and negative feedback loops at a variety of levels within and without the developing organism which contribute to the very constitution of the organism A common modern definition which persists in this vein is that ‘epigenetics’ “refers to the multiple genetic and nongenetic factors that influence or regulate gene activity during development” are ways of interpreting ‘epigenetics’ and ‘epigenesis’ (and the epigenesis of schizophrenia) without recourse to the causal, methdological, or ontological primacy of the genes. but only as part of a complex developing organism not reducible to its genes [56, 57]. That is, it is possible to assess the ‘epi’ as just as important and worthy of analytical attention as the ‘genetics,’ of epigenetics. From this point of view, the appropriate domain of epigenetics is not the space between genotype and phenotype, but rather that between egg and developing organism, in sociocultural context. On such an account, epigenetic processes are therefore coextensive with ontogenesis as a whole, and not merely with gene activation.

22 Fejlődési Rendszerek Elmélet (DST)
A fenotípusok nem továbbítódnak, hanem szoros szervezet-környezet interakciók során minden egyedi életciklusban újra konstruálódnak A fejlődés alapegysége a szervezet-a-környezetben rendszer A gének strukturája redukálhatatlanul kontextus-függő Kontextustól és rendszertől függetlenül a DNS nem struktúra, nem funkció, nem program, nem információ (Neumann-Held, 1999) A szkizofrénia, mint minden komplex vonás, nem kioldódik, hanem az ontogenézis során epigenetikusan konstruálódik. for phenotypes are not transmitted at all but rather “constructed anew” in each individual life-cycle through strong organism-environment interactions throughout development. The basic unit of development is not the epigenetically regulated genetic program, but rather the organism-inan- environment system whose various multileveled components interact nonadditively over time in the production of the mature organism [62]. For adherents to DST, development is, therefore, not genes-plus anything; it is strongly interactive, not additive. Schizophrenia, like any other trait, complex or simple, is not unleashed, but is rather “constructed epigenetically through ontogeny” [59]. Genes are surely a relevant factor in schizophrenia – as in most human characters – but they simply are not primary, not foundational, not fundamental. In lieu of the notion of environmental triggering of genetic potential inherent in gene-centric epigenesis, commentators such as Oyama [58] insist that development ought to be thought of as “a contingent series of constructive interactions, transformations, and emergences” not reducible to preformed informational genes and their epigenetically mediated products. Eva Neumann-Held’s recent criticism of standard concepts of the gene [61] foregrounds many of the concerns of DST. In particular, she underscores that the meaning and function of a given gene are necessarily context-dependent, dependent that is on a variety of ontogenetic processes in the developing organism. But Neumann-Held takes the additional step of arguing that the structure of a gene is itself irreducibly context-dependent, subject to and so constitutively contingent on a wide variety of contextual factors in development. “Independently of context and system, the DNA has neither structure, nor function, nor program, nor information” [

23 A szkizofrénia-diagnózis problémái
prototipikus kategória kialakítására törekvés ateoretikusság a történelmi gyökerek önkényes összeillesztése politetikus tünetlistára alapozottság A betegség-koncepció túlegyszerűsített A betegség-modell fragmentált A DSM/BNO rendszerek a diagnosztikai reliabilitás fokozásáért a validitás gyengülésével fizetnek (Berner, 1992) Azonban, mint konszenzusos diagnosztikai rendszer, a DSM is - a klinikai gyakorlatot és az egészségügyi statisztikákat szolgáló - alapvető szándéka, a minél nagyobb diagnosztikai reliabilitás érdekében, a validitás gyengülésével fizet (Berner, 1992), koncepciója túlegyszerűsített. Prototípusos kategória kialakítása céljából ateoretikus és pragmatikus megközelítést alkalmaz, modellje szándékoltan történelmi gyökereken alapul. Azonban Kraepelin, Bleuler és Kurt Schneider egymással csak csekély átfedést mutató koncepcióinak összeillesztése önkényes és részleges (Peralta és Cuesta, 2000). Ateoretikus, redukált, politetikus tünetlistán alapuló implicit betegségmodellje fragmentált. Míg a betegek mindennapi diagnózisát, a betegek kategorizálását megbízhatóan segíti, a betegség természetének felderítését nem szolgálja eredményesen.

24 Módszertani támpontok
A tudományos gyakorlat rendkívül komplex - a világ természetéről alkotott elképzeléseink is bonyolultabbak William Wimsatt (1981, 1994): robusztusság többszörös determináció független utakon A robusztusság-elemzés (többszörös indikátorok) alkalmazása irányt mutathat az ontológiai dzsungelben objektivitás-érzéket ad a realizmus egyik kritériuma (Crano, 1981) megfelel az aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettségének filozófiai vizsgálatai számára A tudomány aktuális kontextusa sokkal zavarosabb, mint azt a pozitivista tudományfilozófusok valaha is elképzelték. Ahogy felismerjük a tudományos gyakorlat komplexitását és nehezen kezelhetőségét, kezelhetetlenségét, a világ természetéről alkotottt elképzeléseinket bonyolítanunk kell. William Wimsatt összetett rendszerekkel kapcsolatos reflexiói korszerű körülírást adnak a világunk elsődleges szerkezeti jellegzetességeiről, annak teljes ontológiai összetettségében. Ezzel kapcsolatban a robusztusság elképzelését világítja meg, mely fogalom Donald Campbell és Richard Levins munkájából fejlődik. A robustusság, egyszerűen, a többszörös determináció, meghatározottság (Wimsatt, 1981). ’A dolgok robusztusak, ha elérhetők (detektálhatók, mérhetők, levezethetők, definiálhatók, előállíthatók, stb) független utak változatosságában’ (Wimsatt, 1994). ’A tárgyakról alkotott elképzelésünk része, hogy a tárgyak sajátosságok sokaságával rendelkeznek. A különböző sajátosságok meghatározásához vagy méréséhez általában különböző tesztek és eljárások szükségesek. Egy tárgyról alkotott kocepciónk koncepció valamiről, ami robusztusan ismerhető meg.’ (Mivel a tárgyak paradigmatikusak, a robusztusság-elemzés nem korlátozódik tárgyakra, ugyanúgy alkalmazhatók a propozíciókra, kapcsolatokra, sajátosságokra, szintekre és perspektívákra). Az alapvető elképzelés szerint mi ’többszörös indikátorokat használunk a hipotetikus konstrukciók értékelésében’, melyek segítenek nekünk kinézni a kostrukcióinkat?, vagy otthonosnak lennünk bennük? (help us ’home in’ on our construct), azáltal megállapítani valóságosságát (Crano, 1981). A robusztusság így a realizmus egyik kritériuma. Javasolt tehát átvennünk a robusztusság-elemzés módszertanát, mivel lehetővé teszi számunkra, hogy irányt találjunk, térképezzünk az ontológiai dzsungelben, objektivitás-rézéket ad (amikor az objektivitás a kívánatos), és megfelelő az ’aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettsége és gazdagságának’ filozófiai vizsgálatai számára (Wimsatt, 1994).

25 Diagnosztikai validitás
Felszíni validitás: a kritériumok megfelelnek a fenomenológiai megfigyeléseknek (kulturális kontigenciák) Prediktív validitás: azonosítja a zavar lefolyását Független validitás: a tünetek értékelésén túl megértjük az oki szerkezet aspektusait is (Young, 1995) a független validitás nem zárja ki a többszörös etiológiát azonosítja ’alapvető ok(ok) vagy folyamat(ok)’ jelenlétét analóg a robusztusság-kritériummal: a független validitáson többszörös meghatározottságot értünk Hogy operacionalizálhassuk ezt a módszertant a pszichiátriai nozológia kontextusában szögezzük le a szokásos megkülönböztetést a három értelemben, melyben a pszichiátriai (vagy más) kórisme validitása kimondható. (1) Face validity (felszíni érvényesség): ami a validitás hierarchia alján található, lényeges, hogy a zavar kriutérium-jegyei megfelelnek az orvosok fenomenológiai megfigyeléseinek, így a kulturális és szubkulturális kontigenciáknak alárendelt. (2) Prediktív validitás: azonosítja a zavar természetes történetét (lefolyását?) (Young szerint fejlettebb, mint a felszíni validitás), legerősebb a harmadik: (3) Independent (független) validitás: Wimsatt robusztusság-értelmezésének példászata, Robert szerint, azaz a független validitás standardja analóg a robusztusság kritériummal. Young (1995): ’Egy klasszifikáció megszerzi a független validitást, amikor a tudományos eredményekről úgy tartják, hogy alapvető okot vagy folyamatot állapítanak meg. A bizonyítékokhoz tartoznak (a) családi adatok: általában a betegek első fokú biológiai rokonainak pszichiátriai anamnézisére alapozva; (b) biokémiai adatok: mint a szokatlan vérkémia, mely azonosítja az alapvető patofiziológiát; (c) kezelési adatok: adott diagnózis egy különös eljárásra sajátosan, egyedian, elkülönült módon módon reagál; (d) környezeti adatok: a stresszorok azonosítható osztályának kitettséget a kitörés, betegség kezdet követi’. Egy klasszifikáció megszerzi a független validitást, amikor a tünetek egyszerű becslésén , értékelésén túl, megértjük az oki szerkezet aspektusait is (beleértve, de nem korlátozva az etiológiájára). Lényeges felismerni, hogy a független validitás nem zárja ki eleve a többszörös etiológiát. Pusztán azt követeli meg, hogy a klasszifikáció tanúsítsa, azonosítsa egy ’alapvető ok vagy folyamat’ jelenlétét, ami kielégítheti a nyers ontológiai kritériumot (satisfy brute). Tény, értelmezésünk szerint, a független validitáson többszörös meghatározottságot értünk – klinikai és kísérleti technikák és teoretikus perspektívák különféle szinteken megvalósuló sokfélesége általi meghatározottságot.

26 Robusztusság a pszichiátriai szemléletben
Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001) A robusztusság a diagnosztikai klasszifikációt validdá, a betegség entitást valóságossá teszi A pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók független validitását A többtényezős okság a legmegfelelőbb megközelítés a gyógyításhoz Gyakorlati, társadalmi és politikai okokból a pszichiátriának kerülni kell a pszichiátriai entitások egytényezős analízisét Ami a diagnosztikai klasszifikációt validdá teszi, és a betegség entitást valóságossá teszi, az a robusztusság. A többszörös meghatározottság szükségessége alapján nyilvánvaló, hogy a pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók független validitását. Mivel a pszichiátria elsődleges célja a betegek gyógyítása, a többtényezős okság talán a legjobban orientált a beteg gyógyításhoz juttatásában. Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001). Azoknak az okoknak, melyeket mi lényegesnek határozunk meg, egybe kell esniük azokkal a képességeinkkel, melyekkel különféle betegpopulációkon keresztül azonosítjuk őket (address). Következésképp, egyaránt vannak gyakorlati, társadalmi és politikai okai annak, hogy miért kell a pszichiátriának tartózkodnia a pszichiátriai entitások egytényezős analízisétől, és előnyben részesíteni robusztus nozológiát.

27 A genetikai nozológia rugalmas koncepciója
eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos módszerek együttműködésével térképez a gének és a nagyobb fenotipikus és fenomenológiai elemek közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál nem tulajdonít episztemiológiai privilégiumot (a genetikának sem) interaktív fenotípust szolgáltat Még mérsékeltebb (3) megközelítés (támogatja a szerző): a nozológiai figyelem egy robusztus diagnosztikai kategória végleges finomítása, pontosítása során a gének és a nagyob fenotipikus és fenomenológiai elemek mértékei közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál, és anélkül, hogy a genetikai vizsgálatokra hagyatkozna kizárólag vagy elsődlegesen, ’interaktív fenotípust’ szolgáltat. Azaz a pszichiátriai entitások legjobban, leginkább, legmegfelelőbben az eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos módszerek együttműködésével nyomozhatók ki, deríthetők fel, és így azonosíthatók, ahol egyiküknek sem tulajdonítunk episztemiológiai privilégiumot.

28 A koncepciók általános modellje (Andreasen)
Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …) Az egyik legfontosabb népegészségügyi probléma, a föld lakosságának 1 %-át érinti, súlyos szenvedést jelent, 10 %-ok öngyilkosságot követ el. Az ezredfordulón elérhető kezelések jelentősek csökkentik a szenvedést, de 2/3-uk közösségi segítséget igényel néhány évvel a manifesztálódást követően. Többségük nem képes visszatérni a munkához, tanulmányaikhoz, minimális társas kapcsolatok, dollár milliárdos költségvetési teher. Jelei és tünetei a teljes humán mentalitást átölelik. A betegség az agy betegsége, ami az elme tevékenységeiben fejeződik ki, a specifikusan humánnak tartott működések választékát károsítja. Hogy kreatívan és képzeletdúsan gondolkodjon, közeli kapcsolatban legyen másokkal, használja a nyelvet elképzelései világos kifejtéséhez, érzelmek skáláját élje át és fejezze ki a szerelemtől a félelemig. POPPER!!! Nincs egyetlen specifikus jele vagy tünete. Az definiálja, hogy a mentális tevékenységek széles körében tapasztalható zavar. A fenotípus definíciója ( a betegség mag vagy igaz manifesztációja) Nem-átfedő mintázatok: pozitív, negatív, kognitív és hangulati tünetek nem-átfedő kombinációi: van-e alapvető, mag jelenség, ami egyesítené a változatos tüneteket és a fenotípus sokkal általánosabb konceptualizációját? 3. ábra. A szkizofrénia koncepcióit integráló általános modell (Ho és Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (pl. DNS, gén-kifejeződés, vírusok, toxinok, táplálkozás, születési sérülés, pszichológiai élmények) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (pl. neuron formáció, migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, aktivitás függő változások) A neuronális kapcsolódás és kommunikáció anatómiai és funkcionális megszakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása Fenomenológia: egy vagy több másodrendű kognitív folyamat károsodása (pl. figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (pl. hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, dezorganizált beszéd)

29 Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program
Demográfia, epidemiológia kor, nem, kezesség (NES), iskola, MAWI, relapszus-szám Klinikai vizsgálatok PANSS, SANS, SDS, DSM, BNO Fejlődési anomáliák B-SIT, NES (SAS, BAS, AIMS), IMGV Kognitív DS, Nem-szó, Corsi, VPT, WCST, Hanoi, LF, SF, ToM1-2, metafora/irónia, Directed forgetting Elektrofiziológia: P50, MMN, P300 Genetika COMT-, DRD3-, BDNF66-, BDNF270-, DAT1-polimorfizmus Statisztika Normalizáció, Gath Geva klaszterezés, validitásvizsgálatok Pearson 2-próba, Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis próba Mann-Whitney próba (Mann-Whitney U test) Két egymástól független minta lokalizációjának összehasonlítására. Ordinális változókra is. Hipotézis pár: { H_0: A két mintán mért változó megegyezik H_1: A két mintán mért változó nem egyezik meg . Feltételek: A két mintázott populáció eloszlása megegyezik. A feltételtől való eltérés hatására nem sok vizsgálat van. Kruskal-Wallis próba Több minta lokalizációjának összehasonlítására szolgál, az egyutas ANOVA nem parametrikus megfelelője. Hipotézispár: { H_0: A csoportok lokalizációja megegyezik H_1: A csoportok lokalizációja különbözik . A vizsgált változó eloszlása azonos alakú legyen a csoportokban.

30 Demográfiai jellemzők
N Kor Iskola MAWI Kezesség Férfi 27 29.30 (9.41) 11.04 (2,07) 100,42 (14.43) Jobb:92.6% Kevert:7.4% 23 39.13 (11.43) 10.96 (2.33) 99.83 (17.02) Jobb:85.7% Kevert:14.3% P teszt 0.001 M-W U 0.881 0.919 0.439 χ2

31 Betegséglefolyási jellemzők
Kezdet Tartam Relapszus Férfi 22.26 (5.74) 7. 00 (8.24) 4.77 (5.45) 27.57 (9.06) 11.57 (7.72) 4.91 (3.57) P teszt 0.034 M-W U 0.005 0.310

32 Két klaszter a vizsgált betegcsoportban
60 attribútum 6.27% hiányzó attribútum 36 komponens 2 klaszter Stabilitás: 100 független particionálásból 96 ugyanazt a megoszlást eredményezte

33 A klaszterek és a deficit szindróma
SDS Klaszter Deficit Nem-deficit S 61.90% 38.10% Z 3.45% 96.55% P teszt χ2

34 A COMT-polimorfizmus eloszlás loglineáris analízise
Klaszter S Z COMT 158 Val/Val 12 8 Val/Met 9 20 A klaszterek és a deficit- csoportok között van kapcsolat A deficit-csoportosítás és a COMT-polimorfizmus között nincs kapcsolat A klaszterek és a COMT-polimorfizmus között van kapcsolat

35

36 A szkizofrénia heterogén betegség(csoport) természetes kategória
epigenetikusan konstruálódik? robusztus kutatás az interaktív fenotípusokért kognitív neuropszichiátriai módszerekkel 2 alcsoport a neurokognitív alcsoportok az etiológiához közelíthetnek h) a konstrukció dimenzionális természete, mely a kategorikus definiálás terminusaival nehezen operacionalizálható (a különböző szkizofrénia sémák, legalábbis részben, a dimenzionális konstrukción belül a határmezsgyék kijelölésének kifejeződései)

37 A genetikai redukcionizmus és a fenotípus-kutatás válaszútján köszönöm a figyelmet!

38 Szkizofrénia Nincs széles körben elfogadott tudományos definíció
az agy és az elme hosszadalmas lefolyású betegsége az elmeműködések ismétlődő vagy tartós zavarával jár megzavarja a beteg valósággal alkotott kapcsolatát egyre jobban elmélyül saját megváltozott belső világában, egyre inkább eltávolodik a megszokott valóságtól, ez önkéntelen, alig tudatosuló folyamat Mi a betegség lényege? Hol járunk a megértésben Egy betegség – több betegség Egy alapvető folyamat - tünetek és patofiziológiai folyamatok sokasága A szkizofrénia az agy és az elme betegsége, az elmeműködések ismétlődő zavarával járó, hosszadalmas lefolyású betegség, mely részlegesen akadályozza a beteg valósággal alkotott kapcsolatát. Míg általános tájékozottsága megőrzött lehet, összességében kiismeri magát a világban, addig saját maga és a világ viszonyának felfogásában különböző mértékű károsodás következik be. Leggyakrabban fiatal felnőtt korban kezdődik, bár kialakulhat gyermekeknél és idősebb embereknél is. A pszichózis – vagy elmezavar - súlyos betegségi állapot, az agy és a lelki-szellemi működések átmeneti zavara, mely során a beteg embernek a hétköznapi valósággal alkotott kapcsolata időlegesen és részlegesen megváltozik. Jellemző módon egyre jobban elmélyül saját belső, megváltozott, titokzatos vagy félelem-teli világába, és egyúttal egyre inkább eltávolodik környezetétől és a megszokott valóságtól. Ez az elmerülés és távolodás leggyakrabban önkéntelen, sőt alig tudatosuló, a visszatérés pedig egyedül szinte lehetetlen. Szkizofréniában általában ismétlődő vagy tartós elmezavar alakul ki.

39 A koncepciók általános modellje (Andreasen)
Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …) Az egyik legfontosabb népegészségügyi probléma, a föld lakosságának 1 %-át érinti, súlyos szenvedést jelent, 10 %-ok öngyilkosságot követ el. Az ezredfordulón elérhető kezelések jelentősek csökkentik a szenvedést, de 2/3-uk közösségi segítséget igényel néhány évvel a manifesztálódást követően. Többségük nem képes visszatérni a munkához, tanulmányaikhoz, minimális társas kapcsolatok, dollár milliárdos költségvetési teher. Jelei és tünetei a teljes humán mentalitást átölelik. A betegség az agy betegsége, ami az elme tevékenységeiben fejeződik ki, a specifikusan humánnak tartott működések választékát károsítja. Hogy kreatívan és képzeletdúsan gondolkodjon, közeli kapcsolatban legyen másokkal, használja a nyelvet elképzelései világos kifejtéséhez, érzelmek skáláját élje át és fejezze ki a szerelemtől a félelemig. POPPER!!! Nincs egyetlen specifikus jele vagy tünete. Az definiálja, hogy a mentális tevékenységek széles körében tapasztalható zavar. A fenotípus definíciója ( a betegség mag vagy igaz manifesztációja) Nem-átfedő mintázatok: pozitív, negatív, kognitív és hangulati tünetek nem-átfedő kombinációi: van-e alapvető, mag jelenség, ami egyesítené a változatos tüneteket és a fenotípus sokkal általánosabb konceptualizációját? 3. ábra. A szkizofrénia koncepcióit integráló általános modell (Ho és Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (pl. DNS, gén-kifejeződés, vírusok, toxinok, táplálkozás, születési sérülés, pszichológiai élmények) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (pl. neuron formáció, migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, aktivitás függő változások) A neuronális kapcsolódás és kommunikáció anatómiai és funkcionális megszakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása Fenomenológia: egy vagy több másodrendű kognitív folyamat károsodása (pl. figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (pl. hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, dezorganizált beszéd)

40 A diagnosztikai rendszerek előzményei
Bayle nozológiai hipotézise: diszkrét betegség Moebius endogenitás hipotézise: genetikailag determinált Kraepelin kimeneteli elve: leépüléshez vezet Bleuler patogén alap-zavar feltételezése: a gondolkodási zavar a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződése Jaspers hierarchia-elve Schneider pszichológiai elve: a bizarr jelleg specifikus A konstrukción belül különböző zavarok létezése A konstrukció dimenzionális természete A diagnosztikai rendszerek alapvető előzményei A diagnosztikai rendszerek között a betegség diagnózisának arányaiban akár 7x-es különbség is lehet (Endicott, 1982). Támadják a rendszereket megalapozatlan konstrukció érvényességük és önkényességük miatt (Fenton, 1981). A dg-rendszerek hátterében megbúvó feltételezések (Berner, 1992): Bayle nozológiai hipotézise szerint a szkizofrénia diszkrét betegség specifikus ok(ok)kal és mechanizmus(ok)kal Moebius endogenitás hipotézise szerint a szkizofrénia genetikailag determinált Kraepelin kimeneteli elve szerint a szkizofrénia leépüléshez vezet Bleuler patogén alap zavar feltételezése szerint egyes tünetek (a gondolkodási zavar) a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződései Jaspers hierarchia Schneider pszichológiai elve szerint a hallucinációk és téveszmék bizarr jellege betegség-specifikus A diagnosztikai rendszerek közti eltérések (és a konstituáló jellemzők) nagy változatossága a fenti elvek figyelembe vételének mértékeitől függ. Plusz két feltételezett faktor: g) a szkizofrénia konstrukción belüli különböző zavarok létezése (a különböző szkizofrénia sémák vagy klasztereik több alapvető diszkrét betegség kifejeződései lennének) h) a konstrukció dimenzionális természete, mely a kategorikus definiálás terminusaival nehezen operacionalizálható (a különböző szkizofrénia sémák, legalábbis részben, a dimenzionális konstrukción belül a határmezsgyék kijelölésének kifejeződései)

41 Kety, SS (1974): Ha a szkizofrénia mítosz, olyan mítosz, aminek erős genetikai összetevői vannak!
Murray, RM (1986): A szkizofrénia genetikai vonatkozása a legtisztábban megállapított etiológiai tényező. Sajnos, ez a látszatra impresszív kijelentés egyszerűen egy másik módja annak a beismerésnek, hogy milyen zavaróan keveset tudunk a szkizofrénia okairól. Crow, TJ; DeLisi, LE (1999): hipotézis nélkül nem vezethet előre út

42 A gének hatása a rokonokra
Endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál Normális vonások és betegségi állapotok a hajlam kontinuumának pólusain A szuszceptibilitási allélek kvantitatív hatásúak (QTLs) COMT-Val158Met: Val allél – szkizotípia és WM-gyengeség Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001) a családi tényezők hatása az összefüggő személyiség vonásokra a betegek és rokonaik esetén hasonló Kraepelin óta felismert, hogy a nem-pszichotikus rokonoknál kvantitatív személyisgi eltéréseket találni. Később ezt más ’endofenotípusra’ is kibővítették: a kognitív, a pszichofiziológiai és az agyszerkezeti eltérésekre, melyekről azt feltéelezik, hogy a szkizofrénia etiológiája szempontjából releváns gének kifejeződésével állhatnak összefüggésben (rev.: Siever és Davis, 2004). Ez azt sugallja, hogy a normális vonások és a betegségi állapotok a hajlam kontinuumának végei. Ebből következően a szuszceptibilitási allélek nem ’minden-vagy-semmi’ módon befolyásolják a betegségi kockázatot, hanem kvantitaív módon (QTLs: quantitative trait loci): melyek hatása a genetikai háttér és a környezeti tényezők függvényében változatos. A COMT-Val158Met polimorfizmus máig az egyetlen feltételezett szuszceptibilitási allél, melyet nem-betegeken vizsgálta. Egy görög mintában (Avramopoulos, 2002) a Val allél gyakoribb az ön-beszámoló alapján azonosított szkizotípiások esetén. Ugyanez az allél több olyan kognitív teszt gyenge teljesítésével függött össze kontrolloknál, melyeken a betegek is gyengén teljesítenek (n-back, WCST). Vajon a klinikiai megjelenést befolásoló módosító és a szuszceptibilitási gének hatása megfigyelhető-e nem-pszichotikus egyéneknél? Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001): Negatív tünet a betegnél – negatív-szerű szkizotíp vonások (pl. szociális izoláció) a nem-pszichotikus rokonnál Pozitív tünet – pozitív-szerű szkizotíp jegy (mágikus gondolkodás, illúziók) A beteg klinikai tüneteire hatással lévő családi tényezők ugyanabba az irányba hatnak az összefüggő személyiség vonásoknál a nempszichotikus rokonok esetén

43 A genetikai nozológiai program kezdete
A szkizofrénia az elmebetegség súlyos és paradigmatikus formája (Sass, 1994) az egyik legvitatottabb diagnózis (Robert, 2000) egységes vagy betegségcsoport? (Andreasen,1997; Crow,1998) Kritika: A koncepciók érvényessége megalapozatlan (Fenton, 1981) A mentális betegségek klinikai alkotások (Gottesmann, 1994) Válaszkísérlet: A fenotípusok genetikai pontosítása: ’gének a betegségekért’

44 Potenciális kandidáns gének
The accumulated data provide particular support for DISC1, DTNBP1, NRG1, and RGS4. Each of these genes has received support from multiple lines of evidence with imperfect consistency: 1) The case for each of these as a candidate gene for schizophrenia is supported by linkage studies; 2) The preponderance of association study fi ndings provides further support; 3) mRNA from each gene is expressed in the prefrontal cortex as well as in other areas of the brain; and 4) Additional neurobiological data link the functions of these genes to biological processes thought to be related to schizophrenia. For example, DISC1 modulates neurite outgrowth, there is an extensive literature on the involvement of NRG1 in the development of the CNS, and RGS4 may modulate intracellular signaling for many G-protein-coupled receptors. Moreover, DTNBP1 and RGS4 have been reported to be differentially expressed in postmortem brain samples of individuals with schizophrenia Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

45 Válaszút Folytatjuk a tarthatatlan és haszontalan genetikai redukcionizmust és folytatjuk a genetikai hatások hiábavaló kutatását (Cardno, McGuffin, 1994: ‘Amíg a koncepció határai homályosak, homogenitása vitatott, öröklési módja ismeretlen, a molekuláris genetikai technológiák … a legnagyobb reményeink a szkizofrénia kutatás jövőbeli sikerét illetően’) vagy fejlesztjük a szkizofrénia fenotípusát, mint szükséges feltételt a jövő genetikai-környezeti kutatásai számára ‘a jó genetikához jó fenotípus kell’ (Lander, 1988;Kringlen, 1993; Andreasen, 1999; Crow, DeLisi, 1999) . either we endorse an untenable and impracticable genetic reductionism and continue to search (apparently in vain) for genetic influences, or we resolve to improve the phenotype of schizophrenia as a necessary condition for any future genetic (or environmental) studies. Cardno and McGuffin [10] would appear to support the former alternative. They contend that while the boundaries of the concept of schizophrenia are unclear, the homogeneity of the illness is debated, and the mode of inheritance remains unknown, we ought nonetheless to conclude that the techniques of molecular genetics, especially those based on recombinant DNA technology, are our best hope for future success in schizophrenia research.

46 Klaszterek közötti demográfiai eltérések
Nem ffi/nő Iskola (év,SD) MAWI (IQ,SD) Kor Kezdet Tartam Relapszus (db, SD) S 57/43% 9.71 (1.74) 89.29 (12.81) 35.33 (9.45) 24.91 (7.75) 10.38 (9.01) 5.55 (4.25) Z 52/48% 11.93 (1.98) 107.56 (12.45) 32.72 (12.69) 24.55 (8.03) 8.17 (7.67) 4.35 (4.86) P teszt 0.704 χ2 0.0002 M-W U 0.0001 0.201 0.644 0.310 0.152 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

47 Kezesség és alkalmazott terápia a klaszterekben
Kezesség (NES) Antipszichotikum J %, N B Kevert Atípusos Típusos Kombináció S 75.0 15 0.0 25.0 5 76.2 16 14.3 3 9.5 2 Z 100.0 28 65.5 19 13.8 4 20.7 6 P teszt 0.009 χ2 0.563 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

48 Klaszterek közötti tünettani eltérések (PANSS)
Pozitív Negatív Általános Teljes S 13.57 (5.30) 21.19 (5.87) 35.48 (10.76) 70.24 (19.14) Z 10.11 (3.69) 12.50 (4.67) 25.50 (7.71) 47.68 (14.04) P teszt 0.0098 M-W U 0.0005 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

49 Klaszterek közötti tünettani eltérések (SANS)
Affective flattening Alogia Avolition- apathy Asociality-anhedonia Inattention S 2.33 (1.11) 2.24 (0.10) 2.29 (1.15) 2.95 (1.20) 1.86 Z 0.96 (0.98) 0.67 (0.79) 0. 82 (0.88) 1.37 (1.08) (0.83) P teszt M-W U Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

50 Klaszterek közötti másodlagos kognitív eltérések
VPT Corsi backw Letter fluency Semantic WCST CC Metaphor compreh. Irony compr S 5.60 (1.39) 4.19 (1.21) 7.13 (2.34) 12.56 (3.15) 0.90 (1.20) 2.11 1.74 (1.41) Z 7.00 (1.85) 5.14 (1.19) 8.89 (2.48) 15.79 (3.78) 4.29 (1.82) 2.93 (0.88) 2.66 (1.52) P teszt 0.009 M-W U 0.006 0.018 0.041 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

51 Klaszterek közötti alap kognitív eltérések
Frissítés Gátlás Váltás Digit Span Forward Directed Forgetting (E1-F1) WCST PE% S 5.43 (0.98) - 0.85 (1.28) 38.32 (20.56) Z 5.90 (1.24) 0.37 (2.01) 17.89 (9.96) P teszt 0. 167 M-W U 0.027 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

52 Neurológiai jegyek a klaszterekben (NES)
Szenzoros integráció Motoros koordináció sorrend Egyéb Teljes S 6.40 (2.54) 2.75 (2.15) 5.45 (3.52) 10.45 (3.98) 25.05 (8.02) Z 3.79 (2.69) 1.41 (1.64) 4.31 (3.01) 8.72 (4.37) 18.24 (7.92) P teszt M-W U 0.015 0.22 0.18 0.0011 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

53 Fejlődési eltérések a klaszterekben
Szaglászavar Testi anomáliák Szaglás-küszöb Szagazonosítás (B-SIT) Minor malformációk Fenogenetikus variációk S - 2.86 (0.85) 9.13 (1.31) 1.46 (1.51) 1.31 (1.11) Z - 2.89 (0.79) 9.91 (1.26) 1.82 (1.91) 1.12 (1.62) P teszt 0. 593 M-W U 0. 077 0. 666 0. 356 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U

54 Eleketrofiziológiai eltérések a klaszterekben
P50 MMN P300 Különbség Frekvencia Tartam lat ampl S 8.95 17.17 0.09 2.28 170.18 47.76 3.56 1.90 225.10 39.74 5.76 2.80 389.57 74.51 7.45 3.26 Z 8.02 13.37 0.63 2.93 155.10 37.89 4.63 2.12 238.58 34.25 5.36 2.85 409.87 59.88 5.82 2.82 P teszt 0.612 MWU 0.268 0.408 0.173 0.247 0.609 0.187 0.087 Khi2: Pearson khi2: Kruskal Wallis: Mann-Whitney U


Letölteni ppt "ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIA a szkizofrénia fenotípusának kutatása dr"

Hasonló előadás


Google Hirdetések