Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Antidiabetikus cukorszármazékok Bokor Éva Debreceni Egyetem, Szerves Kémiai Tanszék Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport Ezerarcú szénhidrátok Magyar Tudományos.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Antidiabetikus cukorszármazékok Bokor Éva Debreceni Egyetem, Szerves Kémiai Tanszék Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport Ezerarcú szénhidrátok Magyar Tudományos."— Előadás másolata:

1 Antidiabetikus cukorszármazékok Bokor Éva Debreceni Egyetem, Szerves Kémiai Tanszék Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport Ezerarcú szénhidrátok Magyar Tudományos Akadémia Budapest, november 5.

2 Előrejelzés 2035-re Cukorbetegek száma a világon (20-79 év)300 millió382 millió592 millió Cukorbetegek száma Magyarországon568 ezer573 ezer Anyagi terhek (USD/év)378 milliárd548 milliárd627 milliárd IDF DIABETES ATLAS, 6. Ed., 2013; ISBN: Cukorbetegség: statisztikai adatok-2013

3 Visszaszorul a glikogén szintézis és a szövetek glükóz felvétele Következmény: megemelkedett vércukorszint (hiperglikémia, > 7 mM glükóz) a) I. Típusú diabetes mellitus (5 %) Teljes inzulinhiány Kezelés: külső inzulinbevitel b) II. Típusú diabetes mellitus (95 %) Elégtelen inzulintermelés és / vagy a szövetek inzulin érzékenységének csökkenése Kezelés: diéta, testmozgás, orális hipoglikémiás szerek 1. Abnormális inzulinkiválasztás (hasnyálmirigy β-sejtek) Szövődmények látószervi veseműködési idegrendszeri szív és érrendszeri komplikációk 2. Fokozott glükagon kiválasztás (hasnyálmirigy α-sejtjek) 3. Fokozott glükóztermelés (máj) 4. Csökkent inkretin hatás (vékonybél) 5. Fokozott lipolízis (zsírszövetek) 6. Fokozott glükóztranszport (vese) 7. Csökkent glükózfelvétel (izom) 8. Neurotranszmitter aktivitás zavar (agy ) A világon 5,1 millió, Magyarországon 7514 haláleset 2013-ban Magyarországon 7514 haláleset 2013-ban. R. A. DeFronzo, Diabetes, 2009, 58, IDF DIABETES ATLAS, 6. Ed., Cukorbetegség: hiperglikémia és ami mögötte van

4 Szulfonilkarbamidok (szulfonilkarbamid receptor) Glinidek (K + -ATP csatorna) GLP-1 receptor agonisták (GLP-1 receptor) DPP-4 inhibitorok Tiazolidindionok (PPAR-  receptor) Metformin SGLT2 inhibitorok α-Glükozidáz inhibitorok INZULIN VÉRCUKOR MÁJ BÉL HASNYÁLMIRIGY VESE ZSÍRSZÖVET IZOM Inkretin Forrás: C. J. Bailey, Trends Pharm. Sci., 2011, 32, Gyakori mellékhatások: hipoglikémia, testsúlynövekedés, emésztési zavarok. A betegek %-nál hatástalanok. A. S. Wagman, J. M. Nuss, Curr. Pharma. Design, 2001, 7, GP inhibitorok Antidiabetikus szerek fő típusai PTP-1B inhibitorok

5 Forrás: V. H. Lillelund, H. H. Jensen, X. Liang, M. Bols, Chem. Rev., 2002, 102, A táplálékkal bevitt szénhidrátok (pl. keményítő, szacharóz) glükózzá történő lebontásának visszaszorítása a szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek gátlásával. Hatás helye: vékonybél. Enzimek: α-amiláz: keményítő, maltodextrinek lebontása kisebb oligoszacharidokká α-glükozidáz: kisebb oligoszacharidok lebontása monoszacharidokká (glükóz). α-Glükozidáz enzimek gátlása: biokémiai háttér

6 Patkány vékonybél α-glükozidáz (IC 50 [μM]) SzacharázMaltáz SzacharázMaltáz SzacharázMaltáz L. Somsák et al., In Topics in the Prevention, Treatment and Complications of Type 2 Diabetes; Zimering, M. B. Ed.; InTech Open Access Publisher: Rijeka, 2011; pp Australine Miglitol (Glyset®) Castanospermine CastanospermineSalacinol 1-Dezoxi-nojirimycin L -DMDP L -DMDP Akarbóz (Glucobay ®) Voglibóz Voglibóz (Basen®) α-Glükozidáz inhibitorok

7 Hatás helye: vese (SGLT: sodium dependent glucose cotransporter) (~180g szűrt glükóz/nap) A véráramba történő glükóz visszaszívás csökkentése a glükózt szállító transzporterek gátlása révén. Nátrium-függő glükóz kotranszporterek SGLT1SGLT2 Előfordulásvékonybél, vese, szívvese Lokalizáció a vesében (proximális tubulus)S3 szegmensS1 szegmens Glükóz-affinitásnagy (K m = 4 mM)kicsi (K m = 2 mM) Glükóztranszport kapacitáskicsinagy Hozzájárulás a glükóztranszport10 %90 % Glükóz felesleg Glükóz felesleg Glomerulus Proximális tubulus Glükóz transzport SGLT2 (SGLT1) Vizeletürítés (Véráram) Glükóz Glükózürítés a vizelettel (Véráram) SGLT2 gátlás Proximális tubulus SGLT2 gátlása: fiziológiai és biokémiai háttér C. J. Bailey,Trends Pharm. Sci., 2011, 32, Forrás:

8 Metabolitikus stabilitás növelése  N-glikopiranozil és  C-glikopiranozil vegyületek Szerkezet-hatás összefüggések vizsgálata 1) Cukorvázon végzett módosítások  hidroxil-csoportok helyettesítése, konfigurációjának változtatása  gyűrűs oxigén helyettesítése → tiocukrok  anomer centrumon történő (spiro)ciklizáció 2) Aglikon szerkezeti elemeinek vizsgálata T-1095A (R = H; aktív forma) Sergliflozin-A Remogliflozin W. N. Washburn, In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp Phlorizin (természetes vegyület) Korai SGLT2 inhibitorok

9 EC 50 [nM] (SGLT1/SGLT2 szelektivitás) 1.1 (1200) 2.9 (2900) 2.2 (410) 1.8(20) 7.4(254) 2.3 (1770) 3.1 (2700) 0.9 (2200) Dapagliflozin (2013; Forxiga®) Canagliflozin (2013; Invokana®) Ipragliflozin (2014; Suglat®) Empagliflozin (2014; Jardiance®) Tofogliflozin (2014; Apleway®) Luseogliflozin Sotagliflozin/LX4211 Ertugliflozin W. N. Washburn, In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., 6. Ed. RSC: 2012; pp 29-87; Y. Fujita, N. Inagaki, J. Diabetes Investig. 2014, 5, ; R. M. Poole, J. E. Prossler, Drugs, 2014, 74, Összesített hozam: 50 % (4 + 3 lépésre) (a köztitermékek izolálása nélkül) Wang X-J. et al., Org. Lett., 2014, 16, Engedélyezett és klinikai III. fázisban vizsgált SGLT2 inhibitorok Empagliflozin előállítása tonnás tételben

10 InzulinIR IRS PI3K PKb GSK3 + P ‒ GSa G-1-P Glikogén PTP-1B DP + ++ ‒‒ P P P P + IR: inzulin receptor IRS: inzulin receptor szubsztrát PI3K: foszfatidil-inozitol 3-kináz PKb: protein kináz b GSK3: glikogén szintáz kináz-3 GSa: glikogén szintáz a (nem foszforilált, aktív) PTP-1B: protein tirozin foszfatáz-1B P: foszforilezés; DP: defoszforilezés + aktiválás; ‒ dezaktiválás N. Morral, Trends Endocrin. Metab., 2003, 14, R. He et al., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp IC 50 = 2.4 nM IC 50 =  M IC 50 = 1.3 μM Ertiprotafib Trodusquemine PTP-1B enzim gátlása: biokémiai háttér

11 (Cosmospora sp. SF-560) (Paeonia lactiflora) J-P. Praly et al., Tetrahedron Lett., 2005, 46, R. He et al., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp Szénhidrát alapú PTP-1B inhibitorok (IC 50 [μM])

12 CélpontFunkció Glukagon Növeli a máj glükóztermelését GCK Katalizálja a glikolízis első lépését 6PF-2-K/F-2,6-P2-áz Szabályozza a glikolízis és a glükoneogenezis sebességét F-2,6-P2 termelése révén G-6-P-áz Katalizálja a glükoneogenezis utolsó lépését F-1,6-P2-áz Szabályozza a glükoneogenezis sebességét GSK3 Gátolja a glikogén szintázt Glikogén foszforiláz Katalizálja a glikogén lebontását G-1-P monomerekre Forrás: N. Morral, Trends Endocrin. Metab., 2003, 14, Forrás: L. Johnson et al., J. Mol. Biol., 1990, 211, GLIKOGÉN GLÜKÓZ-1-FOSZFÁT GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT GLÜKÓZ C-3 PREKURZOROK GLÜKONEOGENEZIS GLIKOGENOLÍZIS GLIKOLÍZIS Terápiás célpontok a máj glükóztermelésének csökkentésére UDP-GLÜKÓZ

13 A glikogén foszforiláz szerkezete és kötőhelyei N. G. Oikonomakos, L. Somsák, Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, K i [μM]α1700 β7400 A glükóz, mint fiziológiás inhibitor Nyúl vázizom GP (RMGP) Katalitikus centrum glükóz glükózanalógok Allosztérikus kötőhely AMP, glükóz-6-foszfát acil-karbamidok dihidropirin-disavak, ftálsavak pentaciklusos triterpenoidok Inhibitor kötőhely flavopiridol, indirubin származékok Glikogén kötőhely maltopenta- és -heptaóz ciklodextrinek Új allosztérikus kötőhely indol-karboxamidok Benzimidazol kötőhely 2-β- D -glükopiranozil-benzimidazol Forrás: S. R. Sprang et.al., Biochemistry, 1982, 21,

14 V. Nagy et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, M. Benltifa et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, X = O 3.1 X = S 5.1 R = 2-Naftil X = S 76 X = NH 8.6 L. Somsák, CR Chimie, 2011, 14, R = 2-Naftil NH ‒ His377(CO) H-kötés v.d.W. kölcsönhatások K. A. Watson et al., Acta Cryst., 1995, D51, N. G. Oikonomakos et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, N. G. Oikonomakos et al., Eur. J. Biochem., 2002, 269, E. D. Chrysina et al., Prot. Sci., 2005, 14, Glükózanalóg GP inhibitorok vezérszerkezetei K i [μM] (RMGPb )

15 Ref Györgydeák et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, E. D. Chrysina et al., Tetrahedron: Asymm. 2009, 20, É. Bokor et al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, M. Tóth et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 4773–4785. É. Bokor et al., ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 612. L. Somsák, É. Bokor et. al., Glycogen phosphorylase inhibitors. PCT/HU 2012/ nemzetközi szabadalmi bejelentés. Linker R = N -Acil-glükopiranozil-aminok NHCO egységének heterociklusos bioizoszter helyettesítései

16 N -Glükopiranozil-azolkarboxamidok RMGP b gátló hatása – gyógyszerszerű molekulák K i [μM] Szabályok megsértése LipinskiJorgensen M. Polyák et al., Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, J. Begum et al., Med. Chem. Commun., 2014, doi: /c4md00335g.

17 TH 1) Sztreptozotocin-indukált diabéteszes patkányok Hatás: 2) Elhízott Zucker diabéteszes patkányok Jelentősen csökkent az aktív glikogén foszforiláz enzim (GPa) szintje és egyidejűleg gyorsult a glikogén szintáz (GS) aktiválódása. T. Docsa et al., Mol. Med. Rep., 2011, 4, Szérum glükózMáj glikogén kontroll diabétesz TH-val kezelt diabétesz Szérum glükóz (mmol/l) Máj glikogén (mg/máj) K i = 5.1 μM Glükopiranozilidén-spiro-tiohidantoin (TH) hatásának vizsgálata diabéteszes patkányokban

18 Glükózanalóg inhibitorok metabolikus hatásának vizsgálata A GP-inhibitorok májsejtekben (A) növelik a glikogén szintet; májsejtekben (B) és patkányokban (C) UCP2 (uncoupling protein-2) expresszió növekedést váltanak ki; patkányokban mTORC2 komplexet (mammalian target of rapamycin complex) indukálnak. A B C L. Nagy et al. PLoS ONE, 2013, 8, e TH K i = 5.1 μM NV50 K i = 3.3 μM NV76 K i = 0.35 μM KB228 K i = 0.93 μM

19 Összefoglalás  A forgalomban lévő antidiabetikus szerek nyolc fő típusa közül kettő szénhidrát alapú:  α-Glükozidáz gátlók (3 engedélyezett gyógyszerhatóanyag)  SGLT2 inhibitorok (5 engedélyezett gyógyszerhatóanyag)  További ígéretes, cukorszármazékokat is vizsgáló kutatási területek:  PTP-1B enzimgátlás  GP enzimgátlás Köszönöm szépen a figyelmet.


Letölteni ppt "Antidiabetikus cukorszármazékok Bokor Éva Debreceni Egyetem, Szerves Kémiai Tanszék Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoport Ezerarcú szénhidrátok Magyar Tudományos."

Hasonló előadás


Google Hirdetések