Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi2014 Παλλάς Ἀ θήνη The Goddes energy.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi2014 Παλλάς Ἀ θήνη The Goddes energy."— Előadás másolata:

1 A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi2014 Παλλάς Ἀ θήνη The Goddes energy

2 A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentősége Világszerte a 4. leggyakoribb daganat Világszerte a 4. leggyakoribb daganat Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban: 3-5 hónap Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban: 3-5 hónap

3 AJCC UICC szerinti stádiumbeosztás (2009), szigorúbb! Régi definícióÚj definíció T2A tumor infiltrálja a muscularis propriát vagy a subserosát A tumor infiltrálja a muscularis propriát T3A tumor áttöri a serosát, de szomszédos szerveket nem infiltrál A tumor infiltrálja a subserosát T4A tumor szomszédos szerveket infiltrál.A tumor infiltrálja a serosát, vagy a szomszédos szervekre terjed N1Áttét 1-6 regionális nyirokcsomóbanÁttét 1-3 regionális nyirokcsomóban N2Áttét 7-15 regionális nyirokcsomóbanÁttét 3-6 regionális nyirokcsomóban N3Áttét több mint 15 regionális nyirokcsomóban Áttét több mint 6 regionális nyirokcsomóban M1Távoli áttétTávoli áttét, és pozitív peritoneális citológia „Understanding the Changes from the Sixth to the Seventh Edition of the AJCC Cancer Staging Manual”

4 A kezelés kihívásai A legtöbb beteg a nyugati országokban előrehaladott, gyógyíthatatlan betegséggel jelentkezik A legtöbb beteg a nyugati országokban előrehaladott, gyógyíthatatlan betegséggel jelentkezik – Magyarországon betegek 39 %-a tartozik felismeréskor a IV. (távoli áttétes) stádiumba, ez 60-66%-ra emelkedik. A legtöbb beteg már a diagnózis pillanatában tüneteket mutat A legtöbb beteg már a diagnózis pillanatában tüneteket mutat – Ez az életminőségre jelentős hatással bír (HRQoL) Kevés az igazán aktív szer a gyomortumor kezelésére Kevés az igazán aktív szer a gyomortumor kezelésére – Más tumorokkla összehasonlítva emiatt relatíve kemorefrakter NINCS NEMZETKÖZILEG ELFOGADOTT STANDARD KEZELÉS AZ ELŐREHALADOTT GYOMORTUMOR KEZELÉSÉRE NINCS NEMZETKÖZILEG ELFOGADOTT STANDARD KEZELÉS AZ ELŐREHALADOTT GYOMORTUMOR KEZELÉSÉRE

5 A gyomortumorok ellátása TNM stádiumTerápia Tis, T1a N0Endoszkópos rezekció T1b, N0Műtét ≥ T2Perioperatív kemoterápia vagy preoperatív kemoradioterápia vagy posztoperatív kemoradioterápia T4, N3-4 (inop.)Konverziós/palliatív kemoradioterápia, vagy konverziós/palliatív kemoterápia TxM1Palliatív kemoterápia ± palliatív radioterápia

6 ? ? ?

7 MRC MAGIC study ECF  3 Műtét Műtét (N=250) (N=253) CSC arm Surgery arm Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben, vagy a gyomorban Cunningham et al NEJM 2006

8 MAGIC PFS Logrank p-value = Hazard Ratio = 0.66 (95% CI ) Hónapok a randomizációtól CSCS PFS ráta

9 MAGIC OS Logrank p-value = Hazard Ratio = 0.75 (95% CI ) Hónapok a randomizációtól Túlélési ráta CSCS MűtétCSC MűtétCSC Medián 20 hónap 24 hónap 5-éves OS 23% 36%

10 FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial FP (q28d) 5FU 800 mg/m² CI x 5 days CDDP 100 mg/m² d1 Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben 64%, vagy a gyomorban. rezekció FP x2/3 4-6 hét FP x3/4 Vagy nincs kezelés 4-6 hét rezekció N=113 N=111 5-éves DFS: 21% vs 34% 5-éves OS: 24% vs 38% Boige et al ASCO 2007

11 Európai standard: perioperatíve kezelés Előnyök Növeli a kuratív (R0) rezekciók arányát 1 (tumor downstaging/downsizing) Növeli a kuratív (R0) rezekciók arányát 1 (tumor downstaging/downsizing) Mikrometasztázisok eradikálása Mikrometasztázisok eradikálása A kemoszenzitivitás in vivo bizonyítása A kemoszenzitivitás in vivo bizonyítása Jobban tolerálható, mint a postoperatív kezelés – MAGIC 2 : a betegek 91%-a komplettálta a preop., 66%-a pedig a postop. kezelést Jobban tolerálható, mint a postoperatív kezelés – MAGIC 2 : a betegek 91%-a komplettálta a preop., 66%-a pedig a postop. kezelést Hátrányok A betegség progressziójának lehetősége a preop. kezelés során Súlyos toxicitás esetén a definitív műtét késhet A perioperatív morbiditás esélye nőhet – a MAGIC 2 során ilyet nem észleltek 1. Boige et al. ASCO 2007; 2. Cunningham et al. NEJM 2006 A „standard of care” ma a perioperatív kemoterápia Európában

12 GC neoadjuváns kezelése, a norvég tapasztalat 2010 (norvég, Eur J Surg Oncol Jul;36(7): (norvég, Eur J Surg Oncol Jul;36(7): – 2006-ban lefektették a nemzti irányelvet a rezekábilis gyomortumorok perioperatív kemoterápiájáról EC/OF/X protokoll szerint – Felmérés: 20/20 onkológiai és 20/21 sebészeti ellátóegység válaszolt a kérdésekre – A 336 sebészet által referált, gyomortumor miatt operált beteg közül 144 (43%) kapott preoperatív kemoterápiát – 169 beteget referált az onkológia. – 152 (90%) komplettálta a preoperatív kezelést, és 68 (40%) a posztoperatív részt is. – A sebészi morbiditás és mortalitás 26 és <2% volt. R0 rezekciós ráta: 86%. pCR: 5%, (ypT0) és 48% node negatív (ypN0).

13 Adjuváns kemoterápia Számos metaanalízis történt Számos metaanalízis történt A legtöbb szerint a posztoperatív kemoterápia ad egy pici OS előnyt (Svéd review: OR (odds ratio): 0.84 (95% CI: 0.74, 0.96) 21 randomizált vizsgálatból) A legtöbb szerint a posztoperatív kemoterápia ad egy pici OS előnyt (Svéd review: OR (odds ratio): 0.84 (95% CI: 0.74, 0.96) 21 randomizált vizsgálatból) Különbség van a nyugati és a keleti vizsgálatok között Különbség van a nyugati és a keleti vizsgálatok között – Western – OR: 0.96 (95%CI ) – Asian – OR: 0.58 (95% CI 0.44–0.76) Az adjuváns kezelés nyugaton nem standard! Az adjuváns kezelés nyugaton nem standard! Janunger et al Acta Oncol 2001

14 D2 rezekált gyomorrák adjuváns kezelése Japánban Sakuramoto et al NEJM éves RFS: 59.6% vs 72.2% 3 éves OS: 70.1% vs 80.1%

15 Posztoperatív kemoradioterápia: SWOG 9008/Intergroup 0116 trial 5-FU/LV kemoradioterápa (45 Gy) (n=281) 120 Kemoradioterápia Műtét önmagában A halálozás HR-ja: 1.35; 95% CI: 1.09–1.66; p=0.005 Medián OS: 27 vs 36 hónap Erősen szelektált populáció (mindegyik R0 rezekción esett át, és felépült a műtétből) –csak 64% fejezte be a kezelést –szignifikáns toxicitás –toxikus halálozás: 1% –grade 3/4 AEs: 73% R Rezekált Ib–IV. stádiumú (M0) gyomor, vagy OGJ adenokarcinóma n=556 (

16 Adjuváns kemoradioterápia SWOG-INT116 vizsgálat 10 éves utánkövetési adatai SWOG-INT116 vizsgálat 10 éves utánkövetési adatai – az adjuváns kemoradioterápia mind az OS (HR=1.32, p=0.004), mind az RFS empontjából is (HR=1.51, p<.001) megtartotta benefíciumait. – Alcsoportanalízis: a nők (HR:1.0, 95% C.I ), és a diffúz hisztológiával rendelkezőek (HR:0.97, 95% C.I ) nem profitálnak a kezelésből. a nők (HR:1.0, 95% C.I ), és a diffúz hisztológiával rendelkezőek (HR:0.97, 95% C.I ) nem profitálnak a kezelésből. – A hosszú távú toxicitás: 22 másodlagos tumor alakult ki a kemoradioterápiát kapott, míg 9 a csak sebészi beavatkozással kezelt karon. 22 másodlagos tumor alakult ki a kemoradioterápiát kapott, míg 9 a csak sebészi beavatkozással kezelt karon.

17 Adjuváns kemoradioterápia SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare) adatbázis adatai SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare) adatbázis adatai – 1993, gasztrektómián átesett, 65 évnél idősebb stage IB-IV gyomortumoros beteg – a 313 kemoradioterápiát kapott beteg mortalitási rátája a csak operált csoporttal összevetve szignifikánsan alacsonyabb volt (HR: 0.83; 95% C.I., ) – alcsoportanalízis : szignifikáns benefícium: stage III ill. a stage IV csoportokra vonatkozóan szignifikáns benefícium: stage III ill. a stage IV csoportokra vonatkozóan már csak trend: stage II csoport már csak trend: stage II csoport nincs benefícium: stage I, ill. a 80 év feletti betegek esetén nincs benefícium: stage I, ill. a 80 év feletti betegek esetén

18 KÉRÉS… A perioperatív kemoterápia korában ne vesztegessük el a túlélési előnyt, mert A perioperatív kemoterápia korában ne vesztegessük el a túlélési előnyt, mert – Nincs hatásos adjuváns kezelés – Posztoperatív opció: Macdonalds? – Posztoperatív opció: Macdonalds?

19 Chemotherapy in advanced GC Survival with BSC: ~3 months 1,2 Survival with BSC: ~3 months 1,2 Combination chemotherapy improves survival compared with BSC 3 Combination chemotherapy improves survival compared with BSC 3 – HR=0.39 (95% CI: 0.28–0.52; p< ) – benefit in weighted mean average survival: ~6 months Patients of good PS (ECOG 0–1) more likely to respond to chemotherapy 1 and have improved median survival 4,5 Patients of good PS (ECOG 0–1) more likely to respond to chemotherapy 1 and have improved median survival 4,5 1. Murad et al. Cancer Pyrhonen et al. BJC 1995; 3. Wagner et al. JCO 2006 ; 4. Rougier et al. EJC 1994; 5. Lavin et al. Cancer 1982 HR95% CIChemotherapy BSCStudy Favours chemotherapyFavours BSC 0.33; 0.17– ; 0.13– ; 0.33– ; 0.28–0.52 Murad Pyrhonen Scheithauer Total Test for heterogeneity: chi-sq=3.32 (p=0.19) Test for overall effect: Z=6.15 (p<0.0001)

20 Chemotherapy: doublet vs triplet therapy Combination chemotherapy is superior to monotherapy for overall survival Combination chemotherapy is superior to monotherapy for overall survival HR= % CI: 0.74–0.93 Wagner et al. JCO 2006 Favours combination Favours single agent HR Total Cullinan 1985 De Lisi 1986 Levi 1986 Cullinan 1994 Loehrer 1994 Colucci 1995 Barone 1998 Yamamura 1998 Popov 2002 Ohtsu 2003 Bouche 2004 Study

21 Chemotherapy: doublet vs triplet therapy results from meta-analyses Overall survival is superior with the addition of an anthracycline to platinum + fluoropyrimidine Overall survival is superior with the addition of an anthracycline to platinum + fluoropyrimidine HR= % CI: 0.62–0.95 Total KRGCGC 1992 Kim 2001 Ross 2002 Favours FU/P/anthracycline Favours FU/P HRStudy Wagner et al. JCO 2006

22 ECF versus FAMTX: referencia az ECF Egy eredmény a négy vonatkozó vizsgálatból (ECF OS: 7-9 hónap)

23 FLUOROURACIL CISPLATINEPIRUBICIN Az új kezelési lehetőségek evolúciója előrehaladott gyomorrákban DOCETAXEL IRINOTECAN CAPECITABINE S-1 OXALIPLATIN PACLITAXEL

24 REAL-2: first line fázis III trial oesophagogastricus rákban Cunningham et al ASCO 2006 Epirubicin 50mg/m 2 day 1 Cisplatin 60mg/m 2 vs oxaliplatin 130mg/m 2 day 1 5-FU 200mg/m 2 /day continuous infusion vs Capecitabine 500–625mg/m 2 twice daily continuous 24 héten át: nyolc ciklus 3 hetenteweeks Elsődleges végpont: non-inferiority az OS-ban (per protocol) R A N D O M I Z Á C I Ó Epirubicin Epirubicin Cisplatin Cisplatin 5-FU Epirubicin Epirubicin Oxaliplatin 5-FU Oxaliplatin 5-FU Epirubicin Cisplatin Xeloda Epirubicin Oxaliplatin Xeloda

25 OS (Per-protocol): Fluoropyrimidine összehasonlítás N Medián 1 éves 95% CI 5FU % Capecitabine – 49.0 HR 0.86 (0.8 – 0.99) HR for ITT population = 0.88 (0.77 – 1.00) p= 0.058

26 OS (Per-protocol): Platina összehasonlítás N Medián 1 év 95% CI Cisplatin % Oxaliplatin % 39.4 – 49.0 HR 0.92 (0.8 – 1.1) HR for ITT population = 0.91 ( ) p=0.159

27 Túlélés a protokollok szerint (ITT) Arm OS (m) 1 éves túlélés (95% CI) p-valueHR ECFEOFECXEOX ( ) 40.4 ( ) 40.8 ( ) 46.8 ( ) ( ) 0.92 ( ) 0.80 ( )

28 Túlélés a protokollok közt: ECF vs EOX (ITT) HR: 0.80 (95% CI: ) Log rank p=0.02 OS (hónap) 1-éves OS ECF % ( %) EOX % ( %)

29 SPIRITS: S-1 vs. S-1 + Cisplatin trial R S mg/ m 2 /day 4 weeks on 2 weeks off S-1 + Cisplatin S mg/ m 2 /day 3 weeks on 2 weeks off Cisplatin 60mg/m 2 day 8 n=153 n=152 Narahana et al ASCO 2007 Elsődleges végpont: OS (90% erő a medián OS 8-ról 12 hónapra növekedésének kimutatására; 2-sided  =0.05) Elsődleges végpont: OS (90% erő a medián OS 8-ról 12 hónapra növekedésének kimutatására; 2-sided  =0.05)

30 SPIRITS: PFS A progressziómentesség valószínűsége Idő (hónapok) S-1 S-1 + Cisplatin S-1S-1 + Cisplatin Medián PFS4 hónap 6 hónap HR: 0.567; 95% CI: HR: 0.567; 95% CI: p<0.0001

31 SPIRITS: OS Az életben maradás valószínűsége Idő (hónapok) S-1 S-1 + Cisplatin S-1S-1 + Cisplatin Medián OS11 hónap 13 hónap HR: 0.774; 95% CI: HR: 0.774; 95% CI: p=0.0366

32 32 DCF Docetaxel 75 mg/m 2 over 1 h, Day 1 Cisplatin 75 mg/m 2 over 1–3 h, Day 1 5-FU 750 mg/m 2 /day over 5 days, q3w (n=227) CF Cisplatin 100 mg/m 2 over 1–3 h, Day 1 5-FU 1000 mg/m 2 /day over 5 days, q4w (n=230) Mérhetó/értékelhető metasztatikus, vagy mérhető lokálisan rekurráló gyomor adenokarcinóma Kor  18 év KPS >70 Adekvát hematológiai/ biokémiai paraméterek Nincs előzetes palliatív kemoterápia RANDOMIZÁCIÓRANDOMIZÁCIÓ Kezelés: PD-ig, beleegyező nyilatkozat visszavonásáig, tolerálhatatlan toxicitásig; 8 hetente tumor staging Docetaxel-bázisú kezelés AGC-ben: Fázis III vizsgálat (TAX 325) Elsődleges végpont: TTP Elsődleges végpont: TTP Másodlagos végpontok: OS, életminőség (QoL), Klinikai haszon, ORR, toxicitás Másodlagos végpontok: OS, életminőség (QoL), Klinikai haszon, ORR, toxicitás Stratifikáció: prognosztikai faktorok szerint Stratifikáció: prognosztikai faktorok szerint Febrilis neutropénia/neutropéniás infekció esetén G-CSF volt ajánlott (nem primér profilaxis) Febrilis neutropénia/neutropéniás infekció esetén G-CSF volt ajánlott (nem primér profilaxis) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).

33 Log-rank p= Hazard ratio: 1.47 (95% CI: 1.19−1.83) Kockázatcsökkenés: 32.1% DCF CF Valószínúség (%) TTPDCFCF Medián (hónap) % CI 4.86− −4.47 Esemény (%) 167 (75.6) 174 (77.7) TAX 325: TTP (elsődleges végpont) Idő (hónap) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).

34 OSDCFCF Medián (hónapok) % CI 8.38– – éves (%) éves (%) Log-rank p= Hazard ratio: 1.29 (95% CI: 1.04–1.61) Kockázatcsökkenés: 22.7% DCF CF TAX 325: OS Idő (hónap) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication). Valószínűség (%)

35 Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi multicentrikus vizsgálat Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi multicentrikus vizsgálat HER2-pozitív aGC (n=584) 5-FU vagy capecitabine † + cisplatin (n=290) R *a protokoll definíciója szerint (IHC 3+ vagy/és FISH+) † A választás a vizsgálóra bízva 5-FU vagy capecitabine † + cisplatin + trastuzumab (n=294) Elsődleges végpont: OS Stratifikációs faktorok −előrehaladott vs metasztatikus −GC vs GEJ −mérhető vs nem mérhető −ECOG PS 0-1 vs 2 −capecitabine vs 5-FU 1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract beteget szűrtek 1,2 810 HER2-pozitív* Célzott biológiai terápiák: trastuzumab A ToGA vizsgálati terve a A fluoropirimidin megválasztása a vizsgálóra volt bízva, de az orvosok 87%-a a CX kombinációt választotta

36 No. at risk Idő (hónapok) FC + T FC Events HR % CI 0.59, 0.85 p value Median PFS Valószínűség Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA másodlagos végpont: PFS

37 Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA elsődleges végpont: OS Idő (hónapok) No. at risk FC + T FC CI, confidenciaintervallum; T, trastuzumab Events HR % CI 0.60, 0.91 p value Median OS Valószínűség

38 ToGA: OS IHC 2+/FISH+ vagy IHC 3+ betegekben Idő (hónapok) FC + H FC Esemény HR % CI 0.51, 0.83 Medián OS Esemény No. at risk

39 Primeren irrezekábilis gyomortumorok neoadjuváns kezelése A nem rezekábilis gyomortumorok esetében kemoterápival fázis II.-es vizsgálatokban az elérhető rezekabilitási ráta 40-78%. A nem rezekábilis gyomortumorok esetében kemoterápival fázis II.-es vizsgálatokban az elérhető rezekabilitási ráta 40-78%. A régi eredmények a preop. kezelés esetén a rezekabilitási ráta ill. a túlélési mutatók javulását mutatják. A régi eredmények a preop. kezelés esetén a rezekabilitási ráta ill. a túlélési mutatók javulását mutatják.

40

41 Phase III REGARD Trial: BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer Primary objective: OS Primary objective: OS Secondary endpoints: PFS, 12-wk PFS, ORR, DOR, QoL, safety Secondary endpoints: PFS, 12-wk PFS, ORR, DOR, QoL, safety Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. Patients with metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma progressing on first-line platinum- and/or fluoropyrimidine- containing combination therapy, ECOG PS 0-1 (N = 355) Ramucirumab 8 mg/kg IV q2w + BSC (n = 238) BSC + Placebo (n = 117) Treatment until PD, unacceptable toxicity, or death Stratified by geographic region, weight loss (> vs < 10% over 3 mos), location of primary tumor (gastric vs GEJ)

42 REGARD Trial of BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: OS Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo Proortion remaining alive Mos RamucirumabPlacebo Patients/events238/179117/99 Median, mos5.2 ( )3.8 ( ) (95% CI) 6-mo OS, % mo OS, %1811 HR: (95% CI: ; P =.0473) Ramucirumab Placebo Censored

43 REGARD Trial of BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: PFS Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. Proportion without progression Ramucirumab Placebo Censored RamucirumabPlacebo Patients/events238/199117/108 Median, mos2.1 ( )1.3 ( ) (95% CI) 12-wk PFS, %4016 HR: (95% CI: ; P <.0001) Mos Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo

44

45

46

47 Az új protokollok hosszabb túléléseket adnak BSC 5-FU monoterápia FAM FAMTX CF and ECF 4 hónap 7 hónap 6–7 hónap 7–9 hónap Medián OS EOF/EOX/S-1 TCF 9–11 hónap  12 hónap? ? 9–10 hónap


Letölteni ppt "A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi2014 Παλλάς Ἀ θήνη The Goddes energy."

Hasonló előadás


Google Hirdetések