Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében

Az előadások a következő témára: "Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében"— Előadás másolata:

1 Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében
Prof. Dr. Paragh György intézetvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen

2 Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében
Dr. Paragh György XIX. Debreceni Nephrológiai Napok Debrecen, május 26.

3 A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb.
A viscerális zsír a katekolaminra és glucokortikoidokra érzékenyebb, mint a subcutan. A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb. A viscerális zsír jóval intenzívebb endokrin aktivitással rendelkezik. A szekretoros protein gének 30%-a a viscerális zsírszövetben és 20%-a subcutan zsírszövetben expresszálódik. A viscerális zsírszövet nagy mértékben szintetizál endotheliális növekedési faktort PAI-1-et, IL-6-ot. A subcutan zsírszövet leptint és adiponektint termel. adfd Arner P: J Clin Invest. 1990; 86: , Brönnegard M: Endocrinology. 1990; 127: , Giorgino F: Acta Physiol Scand. 2005; 183:13-30, Fain JN: Endocrinology 2004; 145: , Van Harmelen V: Diabetes. 1998; 47:9137-7, Lihn AS: Mol Cell Endocrinol. 2004; 219:9-15, Fisher FM: Horm Metab Res. 2002; 34:650-4

4 Adipose tissue: an endocrine organ
Secretes numerous biologically active mediators leptin estrogen adiponectin Insulin-like growth factor PAI-1 visfatin resistin Scientific evidences have transformed our thinking about adipocytes. It can no longer be regarded as a passive depot tissue for storing excess energy in the form of triglyceride but has to be considered as an endocrine organ, which secretes numerous biologically active mediators. These adipokines participate in the regulation of metabolic and inflammatory processes related to obesity. You can see some of these mediators, in our study we focused our attention on leptin, adiponectin and resistin. apelin angiotensinogen TNF-α IL-6 FFA

5 Leptin 16k Da nem glikozilált peptid hormon Az obese (ob) gén kódolja
Az I citokin szupercsaládba tartozik Alternatív splicing miatt számtalan izoforma létezik, de csak egy, a hosszú leptin receptor forma (Ob- Rb) közvetít szignált Szérumszintje szorosan korrelál a fehérzsírszövet mennyiségével Csökkenti az étvágyat Fokozza az energiafelhasználást =>anorexigén Nőkben szintje magasabb egységnyi BMI-re vonatkoztatva 1994-ben fedezte fel Jeffrey M. Friedman Az ob/ob egértörzs nem termelt leptint Az ob/ob egerek morbid obesitasa hamar kialakul Lago et al. Nat Clin Pract 2007; 3(12):

6 leptin Hormonális szabályozás Táplálék- felvétel Energia- felhasználás
Csont és porcszövet A csonttömeg szabályozása Rheumatoid arthritis Osteoarthritis Chondrocyta működés Centrális hatások leptin Vaszkuláris funkciók Érelmeszesedés Angiogenezis Oxidatív stressz Adaptív és veleszületett immunitás Egyéb célszervek Vese Gastrointestinalis traktus Hasnyálmirigy izmok Reprodukció Placenta működés Trophoblast invázió Magzati funkciók Gonadotropinok és gonadális hormonok Fehér zsírszövet

7 Leptin receptor izoformok
ObRb hypotalamus, vázizomzat, szív, mellékvese, vese, zsírszövet, immunsejtek, máj, pancreas A leptin receptorok egyéb izoformjai rövidebb citoplazmatikus doménnel rendelkeznek. Szerepük a leptin clearence-ben és a leptin központi idegrendszeri transportjában van. Marroquí L et al. J Mol Endocrinol 2012;49:R9-R17

8 Leptin jelátviteli útvonal
ObRI JAK2 P JAK2 IRS-1/2 P P SHP2 Grb2 PI3K STAT3 P P STAT3 Rho A Rac Akt STAT3 P Migráció és invázió Növekedés és túlélés P38 PLCγ PKC NO ERK1/2 STAT3 P A Janus kináz aktiválásán keresztül a transzkripciós signal utakat aktiválja. P Rb NFkB A sejtciklus inhibitor pRb inaktivációja és korai válasz gének transzkripciója, pl.d c-fos, c-jun, egr-1 SOCS3- és egyéb STAT3-indukált gének transzkripciója, pld. vegf NFκB-indukált gének transzkripciója Garofalo and Surmacz, 2006

9 Krónikus vesebetegekben növekedett a plasma-leptin koncentráció.
Shankar és munkatársai 5820 egyént vizsgáltak, a plasma-leptin koncentráció szignifikánsan nőtt CKD-ban. 5-ös stádiumban négyszeres volt a leptin koncentráció az egészségesekhez képest. Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szignifikáns negatív korreláció volt a plasma-leptin koncentráció és a GFR között. Okpechi és munkatársai 300 egyénen hasonló eredményről számolt be. Sikeres vesetranszplantáció után normalizálódott a leptin koncentráció. Nordfors L: Kidney Int. 1998;54: , Okpechi IG: Diabetes Vasc Dis Res. 2007; 4:365-7, Heimbürger O: J Am Soc Nephrol. 1997:8: , Kokot F: Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:

10 A zsírsejtek leptin termelését befolyásoló tényezők
A fokozott plasma leptin koncentráció hátterében CKD-ban nem a fokozott leptin szekréció áll. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy szignifikánsan alacsonyabb volt a leptin gén expresszió CKD-ban. ZSÍRSAVAK INZULIN GLÜKÓZ + GLÜKO- KORTIKOIDOK ÖSZTROGÉN GH/IGF-1 ATP + + LEPTIN ADIPOCYTA + - - 16 kDa 167 aminosav ß3-ADRENOCEPTOR KATEKOLAMINOK THIAZOLIDIN Nordfors L: Kidney Int 1998; 54: Witasp A: J Intern Med 2011; 269: 10

11 Cumin és munkatársai Zucker obes patkányokon kétoldali nephrectomiát, vagy kétoldali ureter lekötést végeztek. A kétoldali ureter lekötés után szignifikánsan csökkent a GFR, fokozódott a tubuláris nyomás és 50%-al nőtt a plasma-leptin koncentráció. Kétoldali veseeltávolítás után 300%-al, mely arra utal, hogy a leptin eltávolítás csak részben függ a GFR-től. Cumin F: Int J Obesity Relat Metab Disord. 1997; 21:

12 A leptin plasma koncentráció nem csökken alacsony fluxusú dialízis membrán alkalmazásakor, míg a magas fluxusnál csökken. Peritoneális dialízis során magasabb a leptin koncentráció, mint haemodialízisben. Wiesholzer M: Clin Sci (Lond). 1998; 94:431-5, van Tellingen A: Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: , Kim S: Clin Nephrol. 2009; 72: 442-8, Fontan MP: Am J Kidney Dis. 1999; 34:824-31

13 Krónikus veseelégtenségben észlelt malnutríció fokozza a morbiditást és a mortalitást. A növekedett leptin szint hozzájárulhat a malnutrícióhoz. Ezt igazolja az a kísérlet, melyben a leptin receptor-hiányos egerekben uraemiában csökkent a cachexia. A nephrectomia ezekben az állatokban nem vezetett súlyváltozáshoz. MC-4R hiányos egerekben, vagy az MC-4R antagonistát kapó csoportban az uraemia hatására nem alakult ki testsúlycsökkenés és megmaradt a normális basalis metabolikus ráta. Young GA: Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: ,Cheung W: J Clin Invest. 2005; 115: , Mak RH: Kidney Int. 2006; 69:794-7, Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22, Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9

14 Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat.
Castaneda és munkatársai azt mutatták ki, hogy a magasabb leptin szint mellett csökkent a CKD-s vesebetegek izomtömege. Stenvinkel és munkatársai azt találták, hogy peritoneális dialízis során magasabb leptin koncentráció csökkentette az izomtömeget. 5-ös stádiumú haemodializált betegekben a súlygyarapodás, vagy a súlycsökkenés a 12 hónapos vizsgálat alatt független volt a plasma-leptin koncentrációtól. Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat. Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22 Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9 Chudek J: Med Sci Monit. 2003; 9:CR377-82, Stenvinkel P: Kidney Int. 1998; 53:1430-1

15 glomerulosclerosisban.
A leptin által fokozott I-es és IV-es típusú kollagén szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és a glomerulosclerosisban. Glomeruláris endothel sejtekben a leptin fokozza a sejt proliferációt, a TGF- és a IV-es kollagén szintézisén keresztül. A mesangiális sejtekben fokozza a TGF--2 receptor expressziót és az I-es típusú kollagén szintézist. A leptin szerepet játszik a hypertonia kialakulásában, a szimpatikus aktivitás nő endotheliális disszfunkció nő megváltozik az egyensúly az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz és az intracelluláris L-arginin között. Wolf G: Contrib Neprhol. 2006; 151:175-83, Maenhaut N: BMC Med. 2011; 19:37-42, Li FY: Acta Physiol (Oxf). 2011; 203:167-80, Yiannikouris F: Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19:

16 Visfatin Fukuhara és mtsai fedezték fel 2005-ben
Inzulin-mimetikus hatású (?) Termeli: máj, vázizomzat, csontvelő (B Ly prekurzorok növekedési faktora =pre-β-colony enhancing factor v. PBEF), fehér zsírszövet, neutrophil sejtek (endotoxinnal aktivált) Megegyezik a nikotinamid foszforiboziltranszferázzal (Nampt), így a NAD3 bioszintézisében játszik kulcsszerepet – „intracelluláris szerep” A perivascularis zsírszövet is termeli – a vaszkuláris funkciók szabályozásában is szerepe van? – pro-angiogén? Sepsisben és akut tüdőbetegségekben, IBD-ben, RA-ban szintje megemelkedik Szintje szorosan korrelál a BMI-vel Jelátvitel: PI3K/Akt, MAPK, ERK ½, NFkB Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

17 A plasma-visfatin koncentráció fokozatosan nő a vesefunkció károsodásával és pozitív korrelációt mutat az endothel diszfunkcióval. Krónikus vesebetegekben a visfatin plasma koncentrációja negatívan korrelált a flow-mediált vasodilatációval Fokozza az adhéziós molekulák expresszióját az endotheliális sejteken. Fontos szerepet játszik a krónikus vesebetegek malnutriciójában. Haemodializált betegeknél negatív kapcsolatot észleltek plasma-visfatin és az aminosav koncentráció között. A magas visfatin koncentráció a halálozás előrejelzője krónikus vesebetegekben. Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

18 Resistin Az ún resistin-like molekulák (RELMs) tagja
12.5 kDa ciszteinben gazdag fehérje Oligomer és trimer formában van jelen a keringésben,mindkét forma képes a TNFα és az IL-12 termelés fokozásra monocytákban és makrofágokban RELMα (FIZZ 1) –a zsírzsövet szekretálja (Mo-MФ) RELMβ (FIZZ 2)- a gastroinetstinalis traktus epithel sejtjei termeli, és a tumorsejtek nagyobb mennyiségben RELMγ – a haemopoietikus sejtek termelik Hatásai: Gyulladás: NFkB, MAPK, PI3K aktivátor Rheumatológiai kórképek: ↑TNFα, IL-6, NFkB aktiváció a synoviális szövet leukocyta infiltrációja RA-like pannus képződés Osteoporosis: ↑IL-6, NFkB aktiváció (osteoclastgenesis), ↓RANKL/OPG (csont remodelling) a csontvelői stem sejtek expresszálják IBD: ↑ proinflammatorikus cytokinek, anti-parazita hatás (RELMβ)

19 A japán populációban resistin plasma koncentrációja a
Krónikus vesebetegségben nő a resistin koncentráció és negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között. A japán populációban resistin plasma koncentrációja a vesefunkció romlásának mértékével nőtt. A resistin szint emelkedés oka krónikus vesebetegségben a csökkent vesekiválasztás. Haemodialízis nem csökkenti a plasma resistin koncentrációt. Előrehaladott vesebetegségben a resistin emelkedett szintje gátolja a neutrophil granulocyták aktivitását és így hozzájárulhat az infectio hajlamhoz ezen betegeknél. Resistin fokozza a cardiovascularis rizikót, az endothelin-1 szekréciót, az endotheliális adhéziós molekulák expresszióját. Kielstein JT: Am J Kidney Dis. 2003; 42:62-6, Axelsson J: Kidney Int. 2006; 69: , Nusken KD: Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:107-12, Kawamura R: Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: , Filippidis G: Blood Purif. 205; 23:421-8

20 Adiponectin 30 kDa fehérje
Strukturális homológiát mutat a komplement faktor C1q és a VIII és X kollagénnek Kizárólag a zsírszövet termeli, ezen belül csak az érett adipociták expresszálják A keringésben három alakja található: trimer, hexamer és nagy molekulasúlyú A BMI-vel negatívan korrelál Elhízottakban, 2-es típusú cukorbetegekben és ISZB betegekben szérum szintje ↓ Metabolikus hatásai: glükóz flux csökkent gluconeogenesis fokozott glükózfelvétel lipid katabolizmus β-oxidáció triglycerid clearance Védelem az endotheliális diszfunkciótól insulin szenzitizálás Fogyás, az enegriafelhasználás kontrollja Az uncoupling proteinek upregulációja Galic S et al. Mol Cell Endocrin 2010;3(16,) 129–139

21 insulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezik
Nature Reviews Immunology 6, (October 2006) | doi: /nri1937 adipoR1 adipoR2 antiatherogén gyulladás-ellenes insulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezik vázizom, máj, endotheliális sejtekben helyezkedik el (81) Nature Reviews Immunology 6, (October 2006) |

22 Iwashima és munkatársai a plasma-adiponektin koncentráció fokozatos növekedését mutatták párhuzamosan a veseelégtelenség mértékével. A krónikus vesebetegségben észlelt növekedett adiponektin koncentráció hátterében a vesén keresztül történő csökkent elimináció állhat. Experimentális tanulmányban fluorescensen jelölt rekombináns adiponektinekkel igazolták a vese szerepét az adiponektin kiválasztásában. Sikeres vesetranszplantáció után azonnal csökkent a plasma-adiponektin koncentráció. A vesén történő eliminációt támasztja alá az is, hogy a vesevéna adiponektin koncentrációja alacsonyabb, mint az aorta koncentrációja. A vesekárosodás kevésbé hat a közepes- és alacsony molekulasúlyú adiponektinekre, kifejezettebb hatást gyakorol a nagy-molekulasúlyú frakcióra. Kadowaki T: Endocr Rev. 2005; 26:439-51, Fisher M: Diabetologia. 2005; 48:1084-7, Adamczak M: Semin Dial. 2009; 22:391-5, zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002; 13:134-41, Stenvinkel P: Kidney Int. 2004; 65:274-81, Ignacy W: Nephron Clin Pract. 2005; 101:e18-24, Park GH: Nephrology (Carlton). 2008; 13:181-5, Hara K: Intern Med. 2011; 50: , Lo MM: Pediatr. Nephrol. 2011; 26: , Shen YY: Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:171-8

23 Haemodializált betegekben a plasma-adiponektin koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben. A peritoneálisan dializált betegekben kevésbé emelkedik a plasma-adiponektin koncentráció a haemodializáltakhoz képest. Egészséges egyénekben enyhe és mérsékelt vese elégtelenségben és vesetranszplantált betegekben inverz korrelációt találtak az adiponektin szint és a GFR között. Shen YY: Metabolism. 2007; 56:1201-8, Halberg N: Diabetes. 2009; 58: ,Chudek J: Transplant Proc. 2003; 35:2186-9, Adamczak M: Clin Endocrinol. 2005; 62: 114-8, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Adamczak M: Clin Nephrol. 2007; 67:381-90 von Eynatten M: Diabetes 2009; 58:

24 Endothel sejtkultúra + cystatin C
TNF- indukált monocyta adhesios molekula expresszió nő Adiponektin Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az adiponektin, potenciálisan gátolja a vesekárosodást és a veseelégtelenség progresszióját mind az USF-1 (upstream stimulatory factor-1) gátlással, mind az AMPK aktivitás fokozásával. Ezért ezek a későbbiekben targetjei lehetnek a krónikus vesebetegek kezelésében. Komura N: Cardiovasc Res. 2010; 86:471-7

25 Oxidatív stressz oxidatív stressz adiponektin
Marchlewska A: Kidney Int. 2004; 66:46-50 Himmelfarb J: Kidney Int. 2002; 62: Furukawa S: J Clin Invest. 2004; 114: Lautamaki R: Metabolism. 2007; 56:881-6 adiponektin apocynin NADPH oxidáz gátló adiponektin Az adiponektin gén expressziója csökken előrehaladott veseelégtelenségben. Ennek hátterében a micro-gyulladások, fokozott oxidatív stressz és a fokozott szimpatikus aktivitás állhat. Diabeteses-koszorú-ér betegekben negatív korreláció volt az ox-LDL és az adiponektin között. Hasonló eredményről számoltak be haemodializált betegeknél. Az oxidatív stressz fokozódik a GFR csökkenéssel, ennek következtében nagyobb az intenzitása az 5-ös stádiumú veseelégtelenségben. Lim és munkatársai negatív korreláció volt a plasma adiponektin koncentráció és az oxidatív stressz marker a malonyldialdehyd között haemodializált betegekben. Zsírsejt kultúrán azt találták, hogy az oxidatív stressz gátolja az adiponektin gén expresszióját és az adiponektin kiáramlást.

26 Krónikus vesebetegekben nő a szimpatikus idegrendszer aktivitás.
Fasshauer és munkatársai azt mutatták ki, hogy zsírsejt kultúrában -receptor stimuláció gátolta az adiponektin gén expressziót. Haemodializált betegekben hasonlóan egészséges egyénekhez képest az alacsony adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis betegségek és a perifériás érbetegség incidenciáját. Negatív korrelációt találtak a CRP, IL-6 és az adiponektin között egészséges és dializált betegekben. In vitro tanulmányban azt találták, hogy a TNF-, IL-6, CRP gátolja az adiponektin génexpressziót zsírsejt kultúrában. Neumann J: Kidney Int. 2004; 65: , Bauche IB: Biochem Biophys Res Commun. 2006;345: , Rao M: Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: , Saito O: Clin Exp Nephrol. 2008; 12:58-64, Iglseder B: Stroke. 2005; 36:

27 Az interlobuláris veseartériák atherosclerotikus elváltozása negatív korrelációt mutatott az adiponektin koncentrációval. Zoccali és munkatársai arra mutattak rá, hogy az alacsony adiponektin koncentráció haemodializált betegekben fokozza a cardiovascularis morbiditást. Később Zoccali és munkatársai Rao és munkatársai, Ignacy és munkatársai, valamint Abdallah és munkatársai is megerősítették ezt a megfigyelést. Abdallah E: Kidney Blood Pres Res. 2012; 35:247-53, Zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002;12:134-41, Engeli S: Hypertension. 2006; 48:1103-8

28 Adiponektin koncentráció csökkenés növeli a halálozást
Yu és munkatársai 39 hónapos tanulmányukban 59 peritoneális dializált beteget vizsgáltak és azt találták, hogy a cardiovascularis események jóval alacsonyabbak voltak a magasabb adiponektin koncentrációval rendelkezőkben az alacsonyabbakhoz képest. Becker és munkatársai 227 enyhe és mérsékelt, nem diabeteses CKD beteget vizsgált, azt találta, hogy az 50%-al alacsonyabb adiponektin szinttel rendelkezőknél észlelték a cardiovascularis eseményeket. 54 hónapra kiterjesztve a vizsgálatot azt találták, hogy az alacsonyabb adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis eseményt. Iwashima és munkatársai 150 CKD nem haemodializált betegen 32 hónapos követés során hasonló eredményre jutottak. Roos és munkatársai 206 vesetranszplantált beteg vizsgálata során a 36 hónapos követéses vizsgálatban azt találták, hogy a transzplantáció előtt alacsonyabb adiponektin koncentrációval rendelkező egyéneknél nőtt a kilökődés rizikója. Yu ZZ: Blood Purif. 2008; 26:386-93, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Iwashima Y: Am J Cardiol. 2006;, Roos M: Regul Pept. 2012;178:11-5

29 Adiponektin koncentráció növekedés növeli a halálozást
Menon és munkatársai es stádiumú CKD-s betegeknél a 10 éves követés során azt találta, hogy 1uL/ml plasma adiponektin koncentráció növekedés 3%-al fokozta az összhalálozást és 6 %-al a cardiovascularis halálozás rizikóját. Jorsal és munkatársai es típusú diabeteses nephropathiás beteg 8 éves követése során azt találta, hogy a magasabb adiponektin koncentráció a mortalitás előrejelzője. Drechsler és munkatársai 2-es típusú haemodializált diabeteses betegeket vizsgáltak 1255 beteget 4 évig követtek és azt találták, hogy a magas adiponektin szint növelte a cardiovascularis események rizikóját. Kollerits és munkatársai 117 krónikus vesebeteget vizsgáltak 7 éven keresztül és nézték a kapcsolatot az adiponektin szint és a vesebetegség progressioja között. Azt találták, hogy a magasabb plasma-adiponektin koncentráció előrejelzője a krónikus vesebetegség progressziójának. Menon V: J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2599, Jorsal A: Kidney Int. 2008; 74:649-54, Drechsler C: Kidney Int. 2009; 76:567-75

30 Adiponektin koncentráció csökkentette a mortalitást.
60 hemodializált beteg 4,5 éves követés BMI > 24 kg/m2 BMI < 24 kg/m2 Adiponektin koncentráció csökkentette a mortalitást. A malnutritio módosíthatja az adiponektin hatását az összhalálozásra haemodializált betegeknél. A magas adiponektin koncentráció rosszultáplált, fogyásban lévő betegnél egy markere lehet a fokozott halálozásnak krónikus vesebetegeknél. Tsigalou C: J Ren Nutr. In press

31 Adiponektin hiányos egér
Albuminuria Adiponektin + streptozotocin diabetes Albuminuria Adiponektin Adiponektin hiányos egér gyulladásos markerek, vesefibrosis Adiponektin Adiponektin hiányos egér Shamra K: J clin Invest. 2008; 118: , Saraheimo M: Diabetes Care. 2008; 31:1165-9

32 1998-ban isolálták sertés-gyomor extractumból, a G protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek. Az apelin egy preproapelinből származik, mely 77 aminosavat tartalmaz és széthasad apelin-36, 17, és 13-ra. Ezen fehérjék közül az apelin-13-nak van a legerősebb biológiai aktivitása. 1998; 251: Taetemoto K: Biochem Biophys Res Commun

33 Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás, MCP1 , VCAM-1, NF-B
Diabeteses vese Megalin expresszió Albumin visszaszvás Apelin Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás, MCP1 , VCAM-1, NF-B Monocyta infiltráció Apelin Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

34 NF-B aktiváció Apelin-13 VCAM-1 promóterhez kötődés Az apelin a biológiai aktivitását az AMPK-n keresztül fejti ki és a targetje az acetyl CoA caboxylase (ACC) a zsírszövetben és fokozza a glükóz felvételt. Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

35 Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet
Új adipokin Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet Leptin Adiponektin Resistin Visfatin TNF-a, IL-6, egyéb citokinek Omentin RBP4

36 313 aminosavból álló adipokin, a viscerális zsírszövet termeli.
Két omentin gén omentin-1 és omentin-2 egymás mellett lokalizálódik az 1q22-q23-on, mely a 2-es típusú diabetessel mutat kapcsolatot a különböző populációkban. Az omentin-1 nagy mennyiségben expresszálódik a viscerális zsírszövetben. Az omentin-2 kisebb mennyisében a viscerális zsírszövetben és nagyobb mennyiségben a vékonybélben. Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E , Schaffler A: Biochim Biophys Acta 2005; 1732: Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56:

37 OMENTIN-1 Negatív korreláció Pozitív korreláció BMI Adiponektin
A zsírszövetben az omentint nemcsak a zsírsejtek, hanem a stromalis sejtek termelik. Az omentin fokozza az insulin indukált glükóz felvételt humán zsírsejtekben, fokozva az Akt foszforizációt. OMENTIN-1 Negatív korreláció Pozitív korreláció BMI Adiponektin Derék-csípő hányados Glükóz HOMA-IR hsCRP Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E Tan BK: Diabetes 2010; 59: De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56:

38 O m e n t i Omentin Zsírszövet Érlumen Gyulladásos citokinek,
Human umbilicalis véna endothelealis sejtkultúrához adott omentin fokozta az AMPK foszforilációt és az ACC foszforilációt, melynek eredményeként aktiválódott Akt-eNOS szignál út. Fokozódott a vascularis-szerű struktúrák differenciációja és csökkent az apoptotikus aktivitás. Gyulladásos citokinek, Növekedési faktorok (CRP, VEGF) Omentin eNOS ERK 1/2 AKT Endothel sejt NO NF-kB Trends Cardiovasc Med 2010 Jul;20(5):143-8. Maruyama S: J Biol Chem 2012; 287: Migráció, angiogenezis Vazodilatáció

39 A végstádiumú haemodializált betegek plasma omentin szintje 1
A végstádiumú haemodializált betegek plasma omentin szintje 1.7x nagyobb, mint az egészséges egyéneké. Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az omentin hogyan hat a vesebetegség progressziójára, de elképzelhető, hogy az AMPK aktiváció, ill. a gyulladás-ellenes hatáson keresztül gátolja a progressziót. Alcelik A: Kidney Blood Press Res 2012; 35:

40 Vaspin Gyomor Pancreas Hypothalamus Bőr, Subcutan zsírszövet Máj
Visceralis zsírszövet Máj Gyomor Pancreas Hypothalamus Bőr, Subcutan zsírszövet Vaspin Anti-diabetogén Gyulladás-csökkentő Étvágy-csökkentő Bőr-betegségek Pajzsmirigy-funkció PI3K↑→endothel apoptózis↓ STAT3↑→NO↑ Simaizom migráció↓ Matthias Blüherl . Springer Endocrine 2012 Mehmet Ali Kobat, J Clin Med Res 2012 40

41 Chemerin Chemerin (2007, Roh SG et al)
Retinoic acid receptor responder protein 2 (RARRES2) Chemoattractans fehérje, a G-protein-coupled receptor CMKLR1-en hat 14 kDa, a zsírszövet, máj és tüdő expresszálja Stimulálja a lipolízist, az adipocyták differenciójában van szerepe Mivel a barna zsírszövet is expresszálja, szerepet játszhat a termogenezisben Dendritikus sejtek és makrofágok kemotaxisát stimulálja

42 A chemerin kettős szerepe
GYULLADÁS máj chemokine-like receptor 1 receptor kötődés szekréció A veleszületett és adaptív immuniásban szerepet játszó számos sejttípus chemerin Fehér zsírszövet A chemerin pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus szerepe autocrin és paracrin funkciók Fokozza a chemotaxist (és talán hozzájárul az elhízáshoz társuló gyulladás kialakulásához) A plazma chemerin szint korrelál a pro-inflammatorikus citokinek(TNFα, IL-6, CRP) szintjével Vaszkuláris endothel sejtekben gátolja a TNFα indukált VCAM-1 expressziót és a következményes monocyta adhéziót az NFkB és p38 aktiváció gátlásán keresztül Fokozza az NO termelést az Akt/eNOS útvonal aktiválásán keresztül Szabályozza az adipocyta deifferenciációt és a máj és a vázizomzatban a glükóz anyagcserét Támogatja az szírszövet szaporodását az angiogenezis és a vaszkularizáltság növelésén keresztül A plazma chemerin szintje pozitívan korrelál az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus tényezőkkel BMI TG szint vérnyomás METABOLIZMUS 42

43 Anti-inflammatorikus
Pro-inflammatorikus vaspin adiponectin leptin adiponectin omentin resistin chemerin visfatin Müller-Ladner U et al. The Rheumatologist, August 2011