Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Gyógyhatású szénhidrátok – a véralvadástól a géncsendesítésig Borbás Anikó Debreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerészi Kémia Tanszék Magyar.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Gyógyhatású szénhidrátok – a véralvadástól a géncsendesítésig Borbás Anikó Debreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerészi Kémia Tanszék Magyar."— Előadás másolata:

1 Gyógyhatású szénhidrátok – a véralvadástól a géncsendesítésig Borbás Anikó Debreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerészi Kémia Tanszék Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, november 5. Ezerarcú szénhidrátok Az MTA Kémiai Tudományok Osztályának tudományos ülése

2 Szénhidrát-fehérje kölcsönhatások: Gyulladások Rákos sejtek migrációja Angiogenezis Véralvadás szabályozása Bakteriális fertőzések Virális fertőzések A szénhidrátok biológiai szerepe

3 Óriási és kiaknázatlan Okok: 1. Regio- és sztereoszelektív glikozilezés (automatizált szintézis?) 2. Glikozidos kötés in vivo instabilitása 3. Kis energiájú kölcsönhatások  Megoldások: 1. Multivalencia hatás 2. Hidrolitikusan stabil glikomimetikumok: S- és C-glikozidok 3. Erős kölcsönhatások keresése A szénhidrátok gyógyászati potenciálja

4 Heparin-típusú véralvadásgátlók Heparin: uronsav-tartalmú, szulfatált poliszacharid Ionos kölcsönhatás ~100 fehérjével Klinikai véralvadásgátló 1937 óta (33 tonna, 500millió adag/év)

5 heparinkötő hely aktív hely Hatásmechanizmus templátgátlás (hármas komplex) Hosszú heparinlánc (>18 monomer) Frakcionált heparin antitrombin: szerin-proteáz gátló kis aktivitású endogén inhibitor trombin és Xa faktor: A véralvadási kaszkád enzimjei (Szerin-proteázok) heparin: az antitrombin alloszterikus aktivátora minimális aktív egység: pentaszacharid (DEFGH)

6 Szintetikus heparin pentaszacharid D E F G H 1. C.A.A. van Boeckel, M. Petitou; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, K.A. Bauer, et al. Cardiovasc. Drug Rev. 2002, 20, C.-H. Chang et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2014, 53, 9876 Arixtra® (2001): szintetikus oligoszacharid gyógyszer Szelektív Xa-gátló Kevesebb mellékhatás, tartósabb hatás Új pentaszacharidok kutatása: hosszabb felezési idő, nagyobb aktivitás

7 LIPTÁK ANDRÁS (1935. november június 11.) Szénhidrát-szulfonsavak

8 Cél: új antikoagulánsok * P. Westerduin et al. Bioorg. Med. Chem. 1994, 11, Vezérmolekula: idraparinux * Szulfátészter izoszter helyettesítése → szulfonsavmetil csoport → nagyobb stabilitás, nagyobb aktivitás

9 Szénhidrát-szulfonsavak szintézise 1. M. Herczeg et al. Org. Lett. 2009, 12, L. Lázár, et al. Tetrahedron Lett. 2010, 51, M. Herczeg et al. Carbohydr. Res. 2011, 346, L. Lázár et al. Tetrahedron, 2012, 68, NaHSO 3 addíció C-C kettőskötésre (primer, szekunder helyzet) Szulfonsavmetil-csoport szénhidrát-vázon? szulfonsav-észterek: kiváló glikozil akceptorok glikozilezés uronsavakkal → di-, triszacharidok C2, C3-exometilén: sztereoszelektív szulfitaddíció

10 Pentaszacharid-szulfonsavak 1.NaHSO 3 addíció tioglikozidon 2. Horner-Wadsworth-Emmons olefináció tioglikozidokon M. Herczeg, L. Lázár, Zs. Bereczky, K. E. Kövér, I. Timári, J. Kappelmayer, A. Lipták, S. Antus, A. Borbás, Chem. Eur. J. 2012, 18, Nagyobb mennyiség! Új szulfonsavak! aktivitás

11 Méretnövelés 1.NaHSO 3 addíció C-C kettőskötésre (primer, szekunder helyzet) 2.Horner-Wadsworth-Emmons olefináció (primer, szekunder helyzet, tioglikozid) 3.Nukleofil szubsztitúció feltétel:  -tiocsoport vagy rögzített konformáció 1.M. Herczeg et al. Eur. J. Org. Chem. 2013, 12, E. Mező et al. Carbohydr. Res. 2014, 388, g

12 Pentaszacharidok moduláris szintézise 1. M. Herczeg et al. Tetrahedron, 2013, 69, E. Mező et al. Carbohydr. Res. 2014, 388, M. Herczeg et al. Tetrahedron, 2014, 70, Öt pentaszachrid mono-, di-, triszulfonsav (2 + 2) Idraparinux: R 1 =R 2 =R 3 =OSO 3 Na

13 Antikoaguláns aktivitás M. Herczeg, L. Lázár, Zs. Bereczky, K. E. Kövér, I. Timári, J. Kappelmayer, A. Lipták, S. Antus, A. Borbás, Chem. Eur. J. 2012, 18, Anti-Xa aktivitás (U/mg) 2153± ±139 Arixtra: 1195±189

14 Szerkezet-hatás összefüggések NMR-NOE mérések → molekuladinamikai számítások szabad állapotú diszulfonsav oldatfázisú szerkezete AT-hoz kötött diszulfonsav oldatfázisú szerkezete

15 Egy kiváló antikoaguláns térszerkezete Pentaszacharid-triszulfonsav térszerkezete? zöld: szabad; kék: AT-hoz kötött

16 A triszulfonsav térszerkezetei  Szignifikáns különbség a szabad és AT-kötött forma között zöld: szabad; kék: AT-hoz kötött

17 A di- és triszulfonsav térszerkezetei

18 Stabil glikomimetikumok szintézise tio-akceptor glikozilezése S N 2-reakciók 1-tioaldózzal 1-tiolátok Michael addíciója cukor enonokra tiolok Ferrier reakciója glikálokkal anhidro cukrok gyűrűnyitása 1-tioaldóz nukleofilekkel tiolok gyökös addíciója alkénekre („tio-click” / tio-katt reakció - fotokatalitikus) S-kötésű diszacharidok és glikokonjugátumok 1. T. Posner, Chem. Ber. 1905,38, C. E. Hoyle, T. Y. Lee, T. Roper, J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2004, 42, A. Dondoni, Angew, Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8995

19 Tioladdíció szénhidrátvázon Alkén partner: glikálok, Ferrier-glikálok regio- és sztereoszelektív nem függ a cukorkonfigurációtól diszacharidok, glikoproteinek, glikolopidek stabil S-analógjai L. Lázár, M. Csávás, M. Herczeg, P. Herczegh, A. Borbás, Org. Lett. 2012, 14, 4650.

20 Tioladdíció 2 - acetoxi-glikálon 1. L. Lázár et al. Org. Lett. 2012, 14, L. Lázár et al. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, ~60-100% konverzió Rekcióközeg: toluol / MeOH / oldószerelegy

21 Multivalens szénhidrátligandumok HIV-fertőzés: gp120 kötődése a dendritikus sejtek mannóz-kötő lektinjéhez potenciális HIV-ellenes terápia: mannóz kötő lektinek blokkolása multivalens ligandumokkal Humán immundeficiencia vírus (HIV) HIV gp120 dokkoló glikoprotein multivalens kötődés  -(1-2)-kötésű mannobiozidok multivalens ligandumok bioaktív rész: tioladdíció Ferrier-glikálon 1. S. Sattin et al. Acs. Chem. Biol. 2010, 5, M. Thépaut et al. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2518

22 Mannobozid mimetikum konjugálásra alkalmas mannobiozid : 6 lépés (hagyományos szintézis: ~15-20 lépés!)

23 Önszerveződő mannobiozid ligandum 1. Sz. Tollas et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 54, M. Csávás et al. Tetrahedron Lett. 2014, Aggregáció (~100 nm) lektin-kötődés

24 Tioladdíció nukleozidon Sztereoszelektív tioladdíció → Új nukleozidszármzékok Antivirális (pl. zidovudin, didanozin, stavudin, aciklovir, penciklovir, lamivudin, entekavir) Daganatellenes (pl. citarabin, gemcitabin) Immunstimuláns (inozin, pranobex) Géncsendesítésben alkalmazott (pegaptanib) Nukleozid- és nukleotid analóg gyógyszerek

25 Cél: peptid-nukleinsavak szintézise peptidszintézis  peptid-nukleinsav  géncsendesítés

26 Ciszteinil-uridin monomer Szilárd fázis ~ 1: 1 D-ribo : L-lixo

27 Wang gyanta Szilárd fázisú peptidszintézis a)Fmoc hasítás b)Peptidkötés 4 ciklus c) CF 3 COOH

28 Sáfárkodás a tálentumokkal TÁMOP 4.2.1/B-09/1/KONV OTKA K (E. Kövér Katalin) OTKA K TÁMOP A/ (Nemzeti Kiválóság Program)

29 Amiben nem szűkölködünk Eszenyi Dániel, Bálega Tamás, Bege Miklós, Prof. Herczegh Pál, Nagy László Zsolt, dr. Csávás Magdolna, Varga Mariann,Tollas Szilvia, Demeter Fruzsina, Kicsák Máté, Molnár József Dénes Rőth Józsefné, dr. Bereczki Ilona, dr. Herczeg Mihály, Mező Erika Hadházi Ádám, Demeter Tamás, Varga Eszter, Szilágyi Eszter, Zsíros Zita, Pénzes András, Varga Szabolcs, Nábrádi Péter, Vitár Zsófia, Molnár Nikolett, Debreczeni Nóra, Szűcs Zsolt, Sónyák Ádám …

30 Köszönetnyilvánítás Prof. Lipták András Prof. Antus Sándor Dr. Lázár László Dr. Mándi Attila Dr. Fekete Anikó Jánossy Lóránt Prof. E. Kövér Katalin Timári István Gyöngyösi Tamás Dr. Komáromi István Dr. Fehér Krisztina Prof. Somsák László Dr. Tóth Marietta Dr. Juhász László Dr. Tóth Marietta Prof. Kéki Sándor Dr. Kiss-Szikszai Attila Dr. Bényei Attila Dr. Pénzes-Daku Krisztina (DE, ÁOK) Prof. Kappelmayer János (DE, ÁOK) Dr. Bereczky Zsuzsanna (DE, ÁOK) Dr. Lenka Malinovska, Brno (mannóz-kötő lektinek) Prof. Lieve Naesens, Leuven (antivirális vizsgálatok) DE Gyógyszerésztudományi Kar DE TTK Szerves Kémia Tanszék


Letölteni ppt "Gyógyhatású szénhidrátok – a véralvadástól a géncsendesítésig Borbás Anikó Debreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerészi Kémia Tanszék Magyar."

Hasonló előadás


Google Hirdetések