Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció fontossága 4-es típusú CRS esetén: renális hatások Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató B. Braun Avitum 9. Dialízis Központ,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció fontossága 4-es típusú CRS esetén: renális hatások Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató B. Braun Avitum 9. Dialízis Központ,"— Előadás másolata:

1 A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció fontossága 4-es típusú CRS esetén: renális hatások Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató B. Braun Avitum 9. Dialízis Központ, Székesfehérvár

2 Kardio-renális szindróma és szelektív D-vitamin receptor aktiváció Renális hatások A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció szerepe a kardiorenális szindrómában Zakar Gábor dr. Szent György Kórház I. Belgyógyászat – Nefrológia és B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont, Székesfehérvár

3 Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39 Csökkent D-vitamin receptor aktiváció * Krónikus vesebetegség Másodlagos hiperparatireózis (SHPT) Proteinuria ↑ Balkalmra- hipertrófia Vaszkuláris kalcifikáció és gyulladás ↑ RAAS aktiváció Kr ó nikus vesebetegs é g (KVB), D-vitamin hat á s é s a Ca-P anyagcsere „renális hatásterület” * „csökken a D-vitamin hatás”

4 † p <0.001 *1,25D mérésével iPTH (pg/ml) 1,25D (pg/ml) 25D (ng/ml) n = 61 n = 117 n = 230n = 396n = 355n = 358n = 204n = 93 † 79–7069–6059–5049–4039–3029–20<20 eGFR intervallumok (ml/min/1.73 m 2 ) 0 ≥ ,25D (pg/ml) 25D (ng/ml) † iPTH (pg/ml) (n = 1814) Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71(1): A D-vitamin receptor (VDR) aktiv á ci ó m á r a vesebetegs é g korai szak á ban cs ö kken

5 A D-vitamin kezelés klasszikus indoka KVB 3-4 st. betegekben NKF – továbbképző anyag ábrája, Medscape 2009 GFR 60 ml/min alatt meredeken nő a kóros i-PTH szintek aránya iPTH - mikor mérjük?

6 Se-P szintek és a filtrált foszfor ürített hányada (FE-P) KVB 3-4 st. betegekben NKF – továbbképző anyag ábrája, Medscape 2009 A se-P csak néhány, előrehaladott KVB esetben emelkedett. A FE-P viszont már a 60-as GFR körül fokozott. Mi a háttér ?

7 A ‘normál’ se-P háttere KVB 3-4 st. betegekben A ‘normál’ se-P a fokozódó iPTH és FGF szekréció, (útján) csökkenő tubuláris P-reszorpció (növekvő FE-P) árán tartható fenn NKF – továbbképző anyag ábrája, Medscape 2009 i-PTHFGF-23 A csökkentett P-bevitel előírásával nem szabad a hiperfoszfatémiát megvárni !

8 AT 1 RECEPTOR ANGOTENZIN I ANGIOTENZIN II ACE-gátló ARB Modosítás átvéve:: Giles TD. Blood Press Monit 2000;5(suppl 1):S3–S7 ANGIOTENZINOGÉN RENIN Aldoszteron Só és folyadék retenció + Kimáz Konstrikció Proliferáció ROS; gyulladás Fibrózis feed-back hiperreninémia A VDR aktiváció transzkripciós szinten gátolja VDR aktiváció és a renin- angiotenzin (RA) tengely ellenregulációs renin-szint növekedés

9 A transzkripciós hatás vázlata Az aktivált D-vitamin a DNS-könyvtár „kulcsa” Külső szignál szintetizált új fehérje-termék Válasz- reakció

10 A VDR aktivátorok egyforma erősséggel gátolják a renin szintézist: Yuan W et al. J Biol Chem 2007;282: VDR aktivátorok Klinikailag releváns dózisok esetén (hypercalcaemiát nem okozó ekvipotens PTH szuppresszív dózisok) a parikalcitol többféle hatást is gyakorol a reninre: PKA=protein kináz-A; CRE=cAMP response element; D=VDR aktivátor; Pol II=RNS polimeráz II CBP/p300 CREB/CREB Pol II CRE VDR D PKA CBP/p300 Pol II CRE cAMP CREB/CREB P Prorenin Data on file, Abbott Laboratories A VDR aktiváció a cAMP mediált renin-gén transzkripciót csökkenti A VDR aktiváció a CREB-CRE kötődést gátolja

11 RANTES proinflammatoricus cytokin, az ureter obstrukciónak kitett vesében a gyulladásos sejtes reakció kialakulásáért felelős A TNF-α az infiltráló sejtek által termelt gyulladásos cytokin 14 napos parikalcitol kezelés7 napos parikalcitol kezelés Tan X et al. J Am Soc Nephrol 2008;19: Imitált Vivőanyag 0,3 μg0,1 μg UUO * * * † † † † Áltag ± SEM relatív mRNS szintek (indukció mértéke) RANTESTNF-αMCP-1 Imitált Vivőanyag 0,3 μg0,1 μg UUO * * * † † † † Áltag ± SEM relatív mRNS szintek (indukció mértéke) A parikalcitol gátolja az obstruktív NP okozta gyulladást UUO egerek napi 0,3 μg/ttkg sc. parikalcitol kezelése 7 vagy 14 napon át (n=5 állat / csoport) *p<0,01 vs. imitált kontrollok; †p<0,01 vs. vivőanyag kontrollok A parikalcitol mindkét citokin expresszióját gátolta

12 Tan X et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: UUO = egyoldali ureter obstrukció; TβR-I, TGF-β I. típusú receptor; α-SMA, α-simaizom aktin Imitált UUO UUO + parikalcitol TβR-1 TGF-β1 α-SMA VDR hatás az obstruktív NP egér-modelljében csökkent a TGF-β receptor (TβR-1) és az alfa-SMA kontraktilis protein expressziója Csökkent az obstrukció okozta intersticiális fibrózis

13 A szelektív VDR aktivátor parikalcitol az NF-ĸB modulációjával gátolja a vesegyulladást A parikalcitol gátolja az NF-κB-t (egy génexpressziót szabályozó faktor), amely így gátolja a RANTES (proinflammatoricus kemokin) indukcióját A parikalcitol ezt a hatást úgy fejti ki, hogy elősegíti a VDR és az NF-κB közötti kölcsönhatást, amely gátolja a RANTES transzkripciós folyamatát, a gyulladásos folyamatok csökkenését eredményezve A korábbi eredményeket erősítette meg az is, hogy a parikalcitol VDR up-regulációt okoz, így a VDR aktiválásnak valószínűleg aktív szerepe van a tubulusok épségének megőrzésében Tan X et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:

14 V L P L+P Zhang Z et al. Proc Natl Acad Sci 2008;105:15896–901. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA Vizelet albumin/kreatinin arány (µg/mg) Kontroll Vivőanyag Losartan Parikalcitol Losartan + Parikalcitol hetek *p<0.05 (C vs. más csoportok); **p<0,01 (C és LP vs. V); ***p<0,001 (C és LP vs. V); n=4–6 * ** *** A gyógyszeres kezelés kezdete Losartan + parikalcitol normalizálta az albuminuriát egerek streptozotocin (STZ) indukálta diabéteszében intrarenális RAS gátlással társult

15 KontrollVivőanyagLosartanParikalcitol Losartan + Parikalcitol CVL PL+P Glomeruscleroticus index *** ***p<0,001 (vs. vivőanyag) Zhang Z et al. Proc Natl Acad Sci 2008;105:15896–901. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA Losartan + parikalcitol csökkentette a glom.sclerosist egerek streptozotocin (STZ) indukálta diabéteszében

16 Az angotenzin-II termelésének szupressziója a STZ diabéteszes vesében Tubulusok Glomerulus KontrollVivőanyagLosartanParikalcitol Losartan + Parikalcitol Zhang Z et al. Proc Natl Acad Sci 2008;105:15896–901. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA

17 A renin bioszintézis és az angotenzin II termelés szupressziója a STZ diabéteszes vesében CVL PL+P Angiotenzin II fehérjeszint ** *** ** ## CVL PL+P Renin mRNS szint ** # LCVPL+P β-aktin Ang II β-aktin Renin LC V PL+P A nyilak a prorenin és renin sávokat jelölik **p<0,01; ***p<0,001 (vs. V); # p<0,05; ## p<0,01 (vs. L); n=3–5 Zhang Z et al. Proc Natl Acad Sci 2008;105:15896–901. Copyright 2008 National Academy of Sciences, USA

18 Parikalcitol vagy vivőanyag Uraemiás (UC) 5/6 NX patkányok – 4 csoportban heti háromszori kezelés 8 hétig Freundlich M et al. Kidney International 2008;74:1394–402 a p≤0,05; b p≤0,001 vs. más csoportok b Hét Plazma Kr (mg/dl) b b Operáció a Hét Protienuria (mg/nap) Parikalcitol vagy vivőanyag a 100 b a p≤0,05 vs, imitált és 0,1 μg/kg parikalcitol; b p≤0,05 vs. más csoportok; c p≤0,05 vs. más csoportok a p≤0,001; b p≤0,05 vs. más csoportok UC + vivőanyag UC + kis dózisú parikalcitol (0,1 µg/kg, i.p.) UC + magas dózisú parikalcitol (0,3 µg/kg, i.p.) Imitált Hét Szisztolés vérnyomás (Hgmm) Operáció Parikalcitol vagy vivőanyag 200 bbbb a a a Operáció b c c A parikalcitol csökkentette a veseléziót, hipertóniát és a proteinuriát 5/6 NX patkányokban

19 Forrás: Slatopolsky E et al. Kidney Int 2003;63: *p<0,05 vs. N-HP+V N, normál; U, uraemiás; HP, magas foszfortartalmú étrend; V, vivőanyag N-HP+V 2 hónap (n=9) U-HP+V 2 hónap (n=8) U-HP + parikalcitol 2 hónap (n=9) N-HP+V 4 hónap (n=8) U-HP+V 4 hónap (n=8) U-HP + parikalcitol 4 hónap (n=8) I. protokoll: PrevencióII. protokoll: Kezelés Kreatinin (mg/dl) * * A parikalcitol csökkentette a patkányok veseelégtelenségének progresszióját

20 4 hónapos E és P vagy E+P kombinációs terápia hatásai normál kontrollokhoz (NK) és uraemiás kontrollokhoz (UK) viszonyítva NK P EUK E+P % †§†§ ‡ * * IS - térfogat TGF-β1 fehérjeszint NKUKEPE+P * † † † p=0,0423 ANOVA analízissel, TGF-β1; p=0,0003 interstitialis térfogat p<0,0001, glomerulosclerosis ANOVA analízissel; *p<0,01 vs. NK; † p<0,01 és ‡ p<0,05 vs. UK; § p<0,01 és ¶ p<0,05 vs. parikalcitol % †§†§ †¶ * *†*† GS csökkenés NK P EUK E+P TGF-β1/β-aktin (az NK-hoz képest) Intersticium-térfogat és glomerulosclerosis az enalapril – parikalcitol kezelt, 5/6 nefrektomizált urémiás patkányokban Mizobuchi M és mts., JASN 18: , 2007

21 Agarwal R et al. Kidney Int 2005;68: Olyan betegek, akiknél a tesztcsíkkal mért proteinuria csökkent (%) p=0, Általános csoport 22/4211/41 p=0, ACE-gátló/ARB használók 27/510/7 p=0, iPTH-reszponderek ParikalcitolPlacebo 29/5715/ /4211/4127/51 A parikalcitol antiproteinuriás hatása „dipstick” pozitív (  30 mg % ) proteinuria változása PU csökkenés / placebo 3.2x-es. Az ACEi/ARB –nek nem volt additív hatása 220 KVB 3-4 beteg RC, kettősvak, placebo-kontrollált vizsgálata, 24 hét

22 A proteinuria, mint vizsgálati végpont… Should Microalbuminuria Ever Be Considered as a Renal Endpoint in Any Clinical Trial - PRO : Heerspink HJL, deZeeuw D., CON : Glassock RJ Am J Nephrol 31:458–461, , 2010 Apr 22

23 Alborzi P et al. Hypertension 2008;52:1-7 A kiinduláshoz viszonyított változás (%) p=0,048 csoportok közötti válozások p=0,0005 csoportok közötti válozások hsCRPAlbuminuria Parikalcitol hatása a gyulladásos aktivációra és az albuminuriára RCT, 24 KVB 2-3 beteg,1 hónapos vizsgálata. Független volt a RR-tól és endothel-hatástól

24 Szelektív VDR aktiválás a cardiorenalis szindrómában renalis hatások : összefoglalás A parikalcitollal végzett hatékony VDR aktiváció csökkenti a tubulointersitialis fibrosist UUO egerekben (TGFβ útvonal) A szelektív VDR aktiváció az NF-ĸB aktivitás modulációjával csökkenti a gyulladást UUO egerekben, ami a RANTES és TNF-α faktorok csökkenéséhez vezet A parikalcitol a renin transzkripció direkt modulációjával gátolja az RAA-rendszert, és az angiotenzin II receptor blokkolókkal, ill. az ACE-gátlókkal szinergista hatást fejt ki Preklinikai vizsgálatokban a parikalcitol lassította a krónikus vesebetegség progresszióját A parikalcitol a krónikus vesebetegség állatkísérletes modelljeiben megelőzi a proteinuriát Krónikus vesebetegeknél elvégzett első randomizált, kontrollos vizsgálat parikalcitollal megerősíti a proteinuria regresszióját


Letölteni ppt "A D-vitamin receptor (VDR) aktiváció fontossága 4-es típusú CRS esetén: renális hatások Dr. Zakar Gábor orvos-igazgató B. Braun Avitum 9. Dialízis Központ,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések