Elektrosztatikus számítások

Az előadások a következő témára: "Elektrosztatikus számítások"— Előadás másolata:

1 Elektrosztatikus számítások
Jelentősége • szubsztrát kötődés • szolvatáció • ionizációs állapotok (pKa) • mechanizmus • katalízis • ioncsatornák • szimulációk (szerkezet)

2 Elektrosztatikus számítások
Megközelítések all-atom dipolar fluid dipolar lattice continuum

3 Elektrosztatikus számítások
Definíciók töltéseloszlás Qi: ponttöltések; dipólusok: Elektromos erő (field): Elektrosztatikus potenciál:

4 Elektrosztatikus számítások
Elektromos tér acetilkolin-észterázban

5 Elektrosztatikus számítások
Definíciók potenciális energia Elektromos erő (field): Elektrosztatikus potenciál: Dipólus potenciális energiája E(r) térben

6 Elektrosztatikus számítások
Definíciók Indukált dipólusok, több-test probléma a: polarizálhatóság (QM számolásokból) E0: külső erőtér, E :  dipólustól származó erőtér iteratív megoldás (+screening for E0 <d(r)>) Warshel és Russell, Quat. Rev. in Biophysics (1984),17, pp

7 Elektrosztatikus számítások
Mikroszkopikus megközelítések <E0+E> effektív potenciál meghatározása di: screening function szabadenergia: Sok konfiguráción átlagolt elektrosztatikus szabadenergia ad csak helyes eredményt

8 Elektrosztatikus számítások
Mikroszkopikus megközelítések További egyszerűsítések: átlagos polarizáció Ui: nem elektrosztatikus tagok (vdw), : effektív potenciál i dipóluson (U es E i minden állására kiátlagolva) Langevin formula

9 Elektrosztatikus számítások
Mikroszkopikus megközelítések All-atom QM? szupermolekula nem ad helyes oldáshőt (DGs) • inter- és intramolekuláris tagok szétválasztása • 3-tag kölcsönhatások számítása (indukált dipólusok) „self-consistent” módon • QM szerű potenciálfüggvények (beépítés a hullámfv-be) konvergencia problémák (átlagolás)

10 Elektrosztatikus számítások
Megközelítések All-atom Kölcsönhatások leírása erőtérrel Probléma: hosszútávú kölcsönhatások Lehetséges megoldások: • periódikus határfeltételek • Ewald összegzés - divergens szolvatációs energiák - függ a rendszer méretétől • gömbszimmetrikus határfeltételek • local reaction field (LRF) felszíni molekulákra ható erő számítása

11 Elektrosztatikus számítások
Megközelítések Dipólus modellek Cél: jobb konvergencia elérése modellek (potenciálok) egyszerűsítésével Kétségek: • hidrogénkötéses oldószer energetikája nem írható le dipólusokkal (re-kalibrálás) • szerkezetét nem adja vissza Megfigyelések: • a szolvatációs energia számításához a quadrupól momentumok nem annyira fontosak • a megfelelő átlagolás játszik fontos szerepet

12 Elektrosztatikus számítások
Megközelítések Langevin Dipólus modell oldószer dipólusok átlagos orientációja Langevin dipólus többi oldószer tere d(ri) screening function LD modell

13 Elektrosztatikus számítások
Megközelítések Langevin Dipólus modell d(ri) számítása: E0/E all-atom modellel C, d(ri) egymástól függő paraméterek 0-al együtt szolvatációs energiákhoz kell fittelni LD modell

14 Elektrosztatikus számítások
Langevin Dipólus modell oldott anyag tere többi oldószer tere közeli oldószerek tere LD modell gyors konvergencia

15 Elektrosztatikus számítások
Makroszkópikus modellek LD modell makroszkópikus modell

16 Elektrosztatikus számítások
Makroszkópikus modellek Elektromos tér : minden dipólus hozzájárulását tartalmazza (sajátot is) II P: polarizációs vektor q=A l I III : makroszkópikus dielektromos állandó ha V elég nagy,  a tömbfázis dielektromos állandója

17 Elektrosztatikus számítások
Makroszkópikus modellek A makroszkópikus és mikroszkópikus dielektromos állandó nő a fehérje relaxációt figyelembe véve all-atom MD csökken, minél teljesebb a modell e = 2-10 fehérjében King et al. (1991) J. Chem. Phys 95, pp

18 Elektrosztatikus számítások
Energia : dipólusok tere U’(R,r) nem elektrosztatikus tagok

19 Elektrosztatikus számítások
Szabadenergia : Oldáshő (tiszta oldószerhez képest) r0 minimum energia konformáció (oldószer) makroszkópikus megközelítésben: P polarizáció  térfogat elemben, DGself adott térfogatelem polarizációjának energiája

20 Elektrosztatikus számítások
Szabadenergia, makroszkópikus közelítésben : vákuumból az oldószerbe  Born formula a Probléma: e,a ismeretlen + két különböző közeg között:

21 Elektrosztatikus számítások
Onsager modell: RF reakciótér Hullámfüggvénybe beépíthető (perturbáció)  a DGsol meghatározása QM módszerrel PCM – polarizable continuum modell

22 Elektrosztatikus számítások
Generalized Born (GB): egységes e, fehérjékre nem jó

23 Elektrosztatikus számítások
Poisson Boltzmann (PB): Helyfüggő dielektromos állandó ionos közegben:  ionerősséggel arányos DELPHI program (Honig csoport) ,, meghatározása gridpontokban

24 Elektrosztatikus számítások
Poisson Boltzmann (PB): Problémák: • rosszul definiált e • merev fehérje • lokális effektusok hiánya: nem adja vissza a reorganizációs effektust • pKa eltolódások vizsgálatára nem alkalmas • ligand kötésre nem ad kvantitatív eredményeket

25 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V Mi a glikoziláz lépés mechanizmusa? • pKa értékek az aktív helyen • DDGwp a feltételezett intermedierekre Fuxreiter, Warshel, Osman (1999) Biochemistry 38, pp

26 Elektrosztatikus számítások
pKa számítások

27 Elektrosztatikus számítások
pKa számítások intrinsic pKa minden csoport semleges (csak parciális töltések) többi töltött csoport hatása

28 Elektrosztatikus számítások
pKa számítások intrinsic pKa minden csoport semleges (csak parciális töltések) többi töltött csoport hatása Sham, Chu és Warshel (1997) J. Phys. Chem B 101, pp deszolvatáció

29 Elektrosztatikus számítások
pKa számítások Töltött csoportok hatása megoldás self-consistent iterációval

30 Elektrosztatikus számítások
Protein Dipoles Langevin Dipoles (PDLD) modell: I: Q; II: q,m,g; III: q,m,g; IV: tömbfázis II I III i III o IV

31 Elektrosztatikus számítások
Protein Dipoles Langevin Dipoles (PDLD) modell: 1. [Q(I)-Q(I)] II 2. [Q(I)-q(II)] I III i 3. [Q(I+II)-(II)] III o IV Warshel és mtsai (1993) J. Comput. Chem. 14, pp

32 Elektrosztatikus számítások
Protein Dipoles Langevin Dipoles (PDLD) modell: [Q(I+II)-(III)] 4. II 5. I III i 6. III o IV

33 Elektrosztatikus számítások
Konvergencia elősegítése • lokális reakciótér korrekció (LRF) távoli Langevin dipólusok terét nem számítja újra minden iterációban Konformációs átlagolás „lineáris válasz” (LRA) kulcsfontosságú enzimek működésének megértéséhez

34 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V Mi a glikoziláz lépés mechanizmusa? • pKa értékek az aktív helyen • DDGwp a feltételezett intermedierekre Fuxreiter, Warshel, Osman (1999) Biochemistry 38, pp

35 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V Fuxreiter, Warshel, Osman (1999) Biochemistry 38, pp

36 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V

37 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V

38 Elektrosztatikus számítások
T4 Endonukleáz V