Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Budapest, 2004. február 18. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Budapest, 2004. február 18. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron."— Előadás másolata:

1 Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Budapest, február 18. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában

2 „Róma örök”

3 A RAASy 100 éve 1898: 1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt 1940: 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin) 1952: 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe 1958: 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata 1965: 1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata 1975: 1975: Erdős: ACE 1977: 1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók 1988: 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták

4 A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolása angiotensinogen angiotensin I angiotensin II AT1 AT2 angiotensin receptorok ACE / =kininase II renin kininogen inaktív peptid bradykinin kallikrein

5 Keringő RAS és az ACE-gátlás 1. AA1 renin ACE vazokonstrikció aldosteron A1A2 A2 A2

6 A1 ACE A1A2 A alternatívenzimek angiotenzin II képzés a lokális RAS-ban (alternatív enzimek): A-AII: tonin tPA cathepsin-D cimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE) AI-AII:szív eredetű chymase CAGE tripsin peptidase cathepsin-G A RAS és az ACE-gátlás 2.

7 A RAS eloszlása agy REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + szív REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + tüdő ACE + máj AGT + érfal REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + mvese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + vese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + keringés REN + AGT + A-II + zsírszövet gonadok pancreas placenta

8 A szöveti RAS jelentősége u az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel u alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal u agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis u vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis

9 RAS metabolizmus 1. AspArgValTyrIleHisProPheHisLeuValIleHis NH 2 --COOH AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu NH 2 --COOH angiotensinogen renin A-I (A1-10) ACE A-I (A1-10) A-II (A1-8) AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu NH 2 --COOH endopeptidase/ACE2 A-I (A1-10) A1-7 inaktív peptid bradykinin, ANP inaktív peptid bradykinininaktív peptid ACE

10 RAS metabolizmus 2. AspArgValTyrIleHisProPheHisLeuValIleHis NH 2 --COOH ArgValTyrIleHisProPhe NH 2 --COOH ValTyrIleHisProPhe NH 2 --COOH angiotensinogen A-II (A1-8) carboxypeptidase P-A1-7 aminopeptidase A A2-8 aminopeptidase N A3-8 aminopeptidase endopeptidase carboxypeptidase inaktív peptidek

11 Metabolitok jelentősége u angiotensin(2-8) –AT-1, AT-2 –kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás) –keringés (vasoconstrictio) –endokrin (aldosteron, catecholaminok) u angiotensin(3-8) –AT1, AT4 –memória? –vese, agy érrezistentia csökken –fibrosis, hypertrophia –plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio u angiotensin(1-7) –AT1, AT2 –vasopressin release, baroreflex control, –diureticus, natriureticus –bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio –fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás

12 érrendszer, szív, máj, agy, vese, mellékvese Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrára angiotensin II. AT 1 receptor (359 AA. 3.chr.) secunder messenger DNS fehérje szintézis myofilamentum kontrakció sejtnövekedés hypertrophia fibrosis vazokonstrikció kontraktilitás aldosteron/ ADH release szimpatikus aktiváció

13 AT 1 - receptorokkal közvetített AII. hatások u vazokonstrikció (RBF csökkenés) u aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció u hypertrophia (myocyta és simaizomsejt) u fibrozis (myocardium, érfal) u fibroblast hyperplasia u ADH/vasopressin- secretio fokozódás u sympathicus aktiváció fokozódás cytotoxikus hatások a myocardiumban endothelinsecretio fokozódás renalis reninsecretio gátlás fokozott inotropia superoxidképződés stimulálás génexpressio változások prostaglandin-felszabadulás plasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés

14 embrionalis szövetek, agy, mvese, ovarium, uterus, endothel Az AII. további hatásai angiotensin II. AT 2 receptor (363 AA, X chr.) secunder messenger DNS myofilamentum antiproliferativ sejt differenciálódás ? (neuron) regeneratio ECmatrix modulatio apoptosis ? vazodilatátor ? AT 1/2 sejtfüggő ??????????????

15 SZISZTÉMÁS RASLOKÁLIS RAS (keringő)(szöveti) májszív, agy, érrendszer, stb. angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. vese JGA vese-renin szöveti renin + vese-renin tüdő ACEszöveti ACE alternatív enzimek inaktív bomlástermékekaktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT 1 -receptor AT 2 -receptor ?AT 4 -receptor ?AT (1-7) -receptor

16 SZISZTÉMÁS RASLOKÁLIS RAS (keringő)(szöveti) májszív, agy, érrendszer, stb.) angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. vese JGA vese-renin szöveti renin + vese-renin tüdő ACEszöveti ACE renin gátlók ACE-gátlók béta-blokkolók alternatív enzimek inaktív bomlástermékekaktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT 1 -receptor AT 2 -receptor ?AT 4 -receptor ?AT (1-7) -receptor AT-receptorblokkolókpeptidantagonisták

17

18 Vérnyomásváltozások: Chlorthalidone-hoz képest: SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg) Chlorthalidone-hoz képest: DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg). idő (év) SBP HgmmDBP Hgmm

19 BP control jobb életkor (+10 év) START SBP (+10 mmHg) férfiak feketék 2-es diabetes dohányzók ASCVD BMI ≥ 30 kg/m 2 előzőleg PCI crea ≥ 140 µmol/l EKG LVH * BP control rosszabb Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002;4: Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzés = SBP + 4 Hgmm

20 Primer végpont Idő (év) CHD események összesített aránya nem+ CHD és + AMI) RR (95% CI)p érték A/C0.98 ( )0.65 L/C0.99 ( )0.81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

21 Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISzB) Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb nem diabeteses0.97 (0.86, 1.09) diabeteses0.99 (0.87, 1.13) nem fekete0.97 (0.87, 1.08) fekete1.01 (0.86, 1.18) nő0.99 (0.85, 1.15) férfi0.98 (0.87, 1.09) kor >65 év0.97 (0.88, 1.08) kor <65 év0.99 (0.85, 1.16) összes0.98 (0.90, 1.07) Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb nem diabeteses0.99 (0.88, 1.11) diabeteses1.00 (0.87, 1.14) nem fekete0.94 (0.85, 1.05) fekete1.10 (0.94, 1.28) nő1.06 (0.92, 1.23) férfi0.94 (0.85, 1.05) kor > 65 év1.01 (0.91, 1.12) kor < 65 év0.95 (0.81, 1.12) összes0.99 (0.91, 1.08)

22 Stroke alcsoportanalízis P =.01 for interaction

23 Kombinált CVD alcsoportanalízis P =.04 for interaction

24 Szívelégtelenség alcsoportanalízis

25 66% 27% 50% 55% 58% 62% 65% Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4: Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-ban 1/3 1 szer 2/3 2 szer

26 Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztása u PRA < 0,65 ng/ml/h u direkt reninszint <5 µU/ml u dominálóan Na-volumen mediált hypertonia u Na-volumen tényező csökkentése: –diureticum, –spironolacton, –alfablokkoló, –CaA u PRA > 0,65 ng/ml/h u direkt reninszint >5 µU/ml u dominálóan RAS mediált hypertonia u RAS blokkolás: –ACE-gátló, –ARB, –BBl volumen hypertonia rezisztencia hypertonia

27 A hypertonia kezelésének algoritmusa KÖTELEZŐ VÁLASZTÁS NINCS HYPERTONIA 1. Std. elsőnek ajánlott: thiazidok figyelembe vehető: ACE-i, ARB, BBl, CaA, kombináció HYPERTONIA 2. Std. elsőnek ajánlott: 2 szer kombinációja thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy CaA CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 Hgmm RR < 130/80 Hgmm, ha DM, chr. vesebaj Dózis? Kombináció? Konzilium JNC

28 AKTIVÁCIÓ vasoconstrictio véralvadás adhesio ET-1AIITXA 2 PGH 2 O2-O2- EDHFPGI 2 NO endothel vascularis simaizom keringő AII NAdr serotonin feszülésACh bradikinin inzulin thrombin ADP oxy-LDL hypoxia TGFβ thrombocyta macrophag RELAXÁCIÓ vasodilatatio alvadásgátlás antiadhesio

29 TXA 2 PGH 2 O2-O2- NO vascularis simaizom thrombocyta macrophag hypertonia diabetes mellitus dyslipidaemia dohányzás nagy nyírófeszültség hyperglycaemia emelkedett LDL-szint nagy NADPH-oxidáz szint ICAMVCAMMCP-1 TGFβ PDGF habos sejt ET-1 AII endothel oxigén-szabadgyökök oxidált LDL aktiváció

30 endothelium simaizom sejtek átalakult macrophagok („habos sejtek”) kialakuló thrombus media lymphocytás beszűrődés intima normális artériafalvastagodás/ plakk stenosisplakkruptura calcium és choleszterin kristályok

31

32 A II NH 2 C NH NH (CH 2 ) 3 HC NH COOH NH 2 C O NH (CH 2 ) 3 HC NH COOH O2O2 H2OH2O NO-szintáz NO O 2 + elektrontranszfer NADPH-oxidáz szuperoxid-anion L-arginincitrullin peroxinitrit gátlás: ACE-i ARB szintézis serkentés: nebivolol ARB antioxidáns hatás: carvedilol, doxasosin calciumantagonisták

33 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!

34


Letölteni ppt "Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Budapest, 2004. február 18. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron."

Hasonló előadás


Google Hirdetések