Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos."— Előadás másolata:

1 Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos ülése Budapest, november 23.

2 Bevacizumab, sunitinib, motesanib, sorafenib, rucaparib, ramucirumab Lapatinib, cetuximab, panitumumab Iniparib, veliparib, olaparib Everolimus Lehetséges terápiás célpontok HER2-negatív mBC-ben Hanahan D & Weinberg RA. Cell 2011

3 Az angiogenesis mint célpont... EGF IGF-1 PDGF IL-8 bFGF Hypoxia  COX-2  NO  Oncogenes  VEGF release Binding and activation of VEGFR H2O2H2O2 ProliferationSurvivalMigration ANGIOGENESIS Permeability Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) –P P– Adapted from Ferrara, et al. Oncologist 2004 and Ferrara, et al. Nature Med 2003

4 Az Avastintól eltérő angiogenesis gátló szerek elsővonalbeli klinikai vizsgálatai mBC-ben: hatásosság / toxicitás még nem tisztázott … SzerFázisDizájnEredmények SunitinibIIICap vs. sunitinib* 1 Hatástalanság miatt megszakítva IIIPaclitaxel + sunitinib vagy bev 2 Hatástalanság miatt megszakítva IIIDocetaxel +/– sunitinib 3 Elsődleges végpont nem teljesült MotesanibII Paclitaxel + placebo vagy motesanib vagy bevacizumab 4 Elsődleges végpont nem teljesült SorafenibIICap +/– sorafenib* 5 Elsődleges végpont teljesült IIPaclitaxel +/– sorafenib 6 Elsődleges végpont nem teljesült II Cap vagy gemcitabine +/– sorafenib* ‡7 Folyamatban II Aromatase inhibitor +/– sorafenib* 8 Folyamatban Cap = capecitabine; Bev = bevacizumab *Kevert first-/second-line betegpopuláció ‡ Bevacizumab kezelés során/után progrediált betegek 1. Barrios, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 2. Robert NJ, et al. Clin Breast Cancer 2011; 3. Bergh J, et al. JCO 2012; 4. Martin et al. Lancet Oncol 2011; 5. Baselga, et al. JCO 2012; 6. Gradishar, et al. SABCS 2009; 7. NCT ; 8. NCT

5 Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: szignifikáns PFS javulás fázis III-as vizsgálatokban TURANDOT 3 HR=1,36 p< Bevacizumab + paclitaxel (n=285) Bevacizumab + kapecitabin (n=279) 1. Gray R, et al. JCO 2009; 2. Robert NJ, et al. JCO 2011; 3. Zielinski et al. ESMO 2012 PFS valószínűség Hónap Placebo + docetaxel (n=207) Bevacizumab + taxán/ anthraciklin (n=415) Hónap HR=0.64* (0.52–0.80) p<0.001 HR=0.69* (0.56–0.84) p<0.001 Placebo + kapecitabin (n=206) Bevacizumab + kapecitabin (n=409) RIBBON-1: taxán/anthra cohort 2 PFS valószínűség RIBBON-1: kapecitabin cohort 2 HR=0.48* (0.39–0.61) p< PFS valószínűség Hónap Paclitaxel (n=354) Bevacizumab + paclitaxel (n=368) E2100 (IRF értékelés) *Censored for nonprotocol therapy prior to disease progression. ‡ Exploratory; adjusted for multiple comparisons with placebo PFS valószínűség Hónap

6 Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben: meta-analízis Opcionális second-line kemó + Bev ( AVADO-ban és RIBBON-1-ben ) Kemó magában Kemó + Bev PD RANDOMIZÁCIÓ Még nem kezelt mBC RIBBON-1 Kapecitabin, taxán vagy anthraciklin AVADO Docetaxel E2100 Paclitaxel O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 Bev = bevacizumab

7 Betegjellemzők az öszevont populációban Non-Bev (n  1008) Bev (n  1439) Kor, median (év)5556 Tripla-negatív betegség (TNBC), %2625 Disease-free intervallum (≤24 hónap), %3937 Megelőző adjuváns kemó, %6462 taxán2224 anthraciklin5248 Visceralis betegség, %7169 ≥3 metasztázis hely, %3841 O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 Bev = bevacizumab ≈

8 PFS az összevont populációban Hónapok PFS valószínűség Non-Bev (n=1008) Bev (n=1439) Median, hónap HR (95% CI)0.64 (0.57–0.71) O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 Bev = bevacizumab

9 PFS analízis az összevont populáció alcsoportjaiban Kiindulási rizikófaktoroknHR(95% CI)Bev jobb Non-Bev jobb Összes beteg (0.58–0.71) Kor (év) <65 ≥ (0.56–0.70) (0.56–0.88) TNBC (ER– és PgR– és HER2–) Igen Nem (0.52–0.76) (0.57–0.73) Visceralis betegség Igen Nem (0.59–0.75) (0.49–0.74) Metasztázis helyek száma <3 ≥ (0.54–0.71) (0.55–0.75) Disease-free intervallum ≤24 hónap >24 hónap (0.55–0.77) (0.56–0.72) Megelőző adjuváns/neoadjuváns kemó Igen Nem (0.53–0.68) (0.60–0.84) O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 Bev = bevacizumab

10 O’Shaugnessy J, et al. SABCS 2010 PFS az összevont populáció TNBC alcsoportjában PFS valószínűség Hónapok Unstratified HR = (95% CI 0.538–0.783) p< Stratified HR = (95% CI 0.555–0.834) p= Kezelés Median (hónap) (95% CI) Bevacizumab + kemó (n=363) 8.1 (6.5–8.5) Kemó magában (n=258) 5.4 (4.3–6.1)

11 OS a teljes összevont populációban Hónapok Túlélés valószínűsége Non-Bev (n=1008) Bev (n=1439) Median, hónap HR (95% CI)0.97 (0.86–1.08) 1-éves túlélés (%)7782 O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010 Bev = bevacizumab

12 Miles D et al. ESMO 2010 OS az összevont populáció taxán-előkezelt, TNBC alcsoportjában Túlélés valószínűsége Hónapok Stratified HR = 0.61 (95% CI 0.40–0.94) p=0.0247* Kezelés Median (hónap) Bevacizumab + taxane (n=69) 25.6 Taxane alone (n=52) 15.0 *Exploratory p-value

13 First-line HER2-negatív LR/mBC ECOG PS: 0 ‒ 2 n=564 Avastin ‒ Paclitaxel: Avastin 10 mg/kg d1 és 15 + Paclitaxel 90 mg/m 2 d1, 8 és 15 q4w Avastin ‒ Xeloda: Avastin 15 mg/kg + Xeloda 1000 mg/m 2 bid d1 ‒ 14 q3w PD vagy toxicitás RANDOMI ZÁCIÓ Elsődleges végpont: non-inferior OS Avastin–Xeloda esetén vs.Avastin–Paclitaxel Másodlagos végpont: RR, PFS, Time to response, Duration of response, Time to treatment failure, Safety, Quality of life Fázis III-as TURANDOT vizsgálat Zielinski et al. ESMO 2012 ÚJ !

14 PFS és ORR (ITT populáció) PFS valószínűség Ava ‒ Pac Ava ‒ Xel Hónap Ava/Pac (n=285) Ava/Xel (n=279) Esemény, n (%)177 (62)214 (77) mPFS, hónap (95% CI) 11.0 (10.4 ‒ 12.9) 8.1 (7.1 ‒ 9.2) HR 1.36 p= ORR %4427p< Zielinski et al. ESMO 2012 Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda

15 Interim OS (PP populáció): elsődleges végpont Ava ‒ PAC (n=268) Ava ‒ Xel (n=265) Esemény, n (%)89 (33)92 (35) Median, hónap (95% CI) 30.5 (26.2 ‒ NR) 26.0 (22.2 ‒ NR) HR 1.04 p= Túlélés valószínűsége Ava ‒ Pac Ava ‒ Xel 1-éves OS ráta: Ava ‒ Pac: 81% Ava ‒ Xel: 79% 2-éves OS ráta: Ava ‒ Pac: 60% Ava ‒ Xel: 55% Hónapok Zielinski et al. ESMO 2012 Ava = Avastin Pac = paclitaxel Xel = Xeloda (Vérleges OS adatok 2014-ben várhatók!)

16 Avastin–Paclitaxel: Median PFS Median PFS (hónap) a TTP. 1 Gray et al. J Clin Oncol 2009; 2 Zielinski et al. ESMO 2012; 3 Rugo et al. ASCO 2012; 4 Robert et al. Clin Breast Cancer 2011; 5 Smith et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 6 Martin et al. Lancet Oncol 2011; 7 Brufsky et al. Clin Breast Cancer 2011; 8 Dieras et al. ASCO 2011; 9 Rugo et al. ASCO 2010; 10 Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 11 Klare et al. ASCO 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, Paclitaxel magában Fázis III Fázis IVRandomizált fázis II Egykarú fázis IINon-interventional ! N= AVAREG (interim)

17 17 AVAREG vizsgálat (mBC 1L) Avastin kezelés az alkalmazási előírásnak megfelelően Megelőzően nem kezelt mBC (n=300) PD »FPI: 2008 március »LPI: 2011 március »Beválasztás lezárva »Bevont betegek száma: 222 Magyarország »Elsődleges végpont: PFS »Másodlagos végpontok: OS, TTF, epidemiológia, PFS a TNBC alcsoportban Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

18 Avastin-paclitaxel kombináció első vonalban: Medián PFS értékek Medián PFS (hónapok) Smith et al. Ann Oncol 2010; Masuda et al. ASCO 2010; Foerster et al. ESMO 2010; Bazan et al EMCC 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011 paclitaxel Avastin + paclitaxel AVAREG (interim) „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálatFázis III

19 Kimenetel:PFS (hónap) Nem TNBC 15,6 Nincs adat TNBC8,4 11,2 Összes beteg9,814,5 AVAREG vizsgálat : PFS eredmény TNBC-ben Epidemiológia:EMK korszak szept júl.1-ig) N= 118 Tételes finanszírozási korszak N=105 Nem TNBC46 (39%)68 (64,8%) TNBC72 (61%)37 (35,2%) Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011

20 Avastin–Paclitaxel: Medián PFS / TNBC O’Shaughnessy et al. SABCS 2009; Pritchard et al. SABCS 2010; Schneeweiss et al. EMCC 2011; Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011 Medián PFS (hónapok) „Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat Fázis III AVAREG (interim)

21 Avastin–Paclitaxel: PFS / HR+ mBC E2100: Avastin + paclitaxel 1, Avastin + P jobbP jobb Összes beteg* (n=722) 11.3 vs 5.8 hónap HR = vs 7.4 hónap HR = 0.57 Hormon-pozitív ‡ (n=459) P = paclitaxel E2100: független felügyelet értékelése *Stratifikált elemzés; ‡ Nem stratifikált elemzés 1. Gray, et al. JCO O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009

22 Francia COLOMBE vizsgálat: Hosszabb távú (≥1 év) Avastin-bázisú terápia Retrospektív elemzés két független, HER2-negatív, mBC kohortban: Saghatchian M, et al. ESMO 2012, 355P  TTP / TNBC (n=66): 23.0 hónap  TTP / HR+ (n=133): 27.2 hónap

23 Életkortól független PFS javulás Avastin és kemoterápia kombinálásával HER2-negatív mBC-ben Fázis III-as, elsővonalbeli vizsgálatok meta-analízise: Rossari JR, et alo. J Oncol 2012; Article ID , 8 pages

24 Az Avastin standard kezelés a célzott szegmentekben TNBC Alkalmas a betegek többsége számára AVASTIN terápia HR+ szimptomatikus visceralis metasztázisok Alternatíva individualizált kezeléshez HR+ aszimptomatikus visceralis/kevert metasztázisok TURANDOT AVASTIN + Paclitaxel OR Xeloda E2100 AVASTIN + Paclitaxel RIBBON-1 AVASTIN + Xeloda HU HER2-

25 Avastin világszerte... US / FDA / mBC: Avastin ø De: Az Avastin + paclitaxel kombinációt az NCCN Guideline továbbra is ajánlja!

26 Avastin világszerte... EU / EMA / mBC: Avastin + paclitaxel vagy Avastin + kapecitabin ESMO Guideline által megerősítve! HU / EüM-OEP / mBC: Avastin + paclitaxel „In Europe, bevacizumab remains approved, only as first-line therapy in combination with paclitaxel or capecitabine.”

27 A közeljövőben várható fontosabb eredmények

28 Összegzés: Az Avastin standard terápia a HER2-negatív mBC elsővonalbeli kezelésében Fázis III vizsgálatokban (E2100, RIBBON-1, AVADO, TURANDOT), függetlenül a kemoterápiás partnertől: –az elsődleges cél teljesült, a PFS szignifikánsan meghosszabbodott az Avastin és a kemoterápia kombinálásakor, –az ORR szignifikánsan növekedett, –szignifikáns OS előnyt nem tudtak kimutatni (poszt-progressziós túlélés hossza?; poszt-progressziós terápiák?; cross-over mértéke?) A klinikai haszon valamennyi vizsgált beteg-alcsoportban megmutatkozott. Konzekvens PFS eredmények az egyéb, nem randomizált vizsgálatok sorában! TNBC-ben a PFS megduplázódott! A PFS eredményeket hazai „real life” adatok is megerősítik (lásd AVAREG vizsgálat)! Nemzetközi guideline-ok által is ajánlott terápia!

29 Köszönöm a megtisztelő figyelmet!


Letölteni ppt "Az angiogenesis gátlás szerepe az emlőrákban Dank Magdolna Semmelweis Egyetem Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos."

Hasonló előadás


Google Hirdetések