Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental."— Előadás másolata:

1 A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, U.S.A. 3rd Annual Alan G. Johnson Memorial Conference on Ethnomedicine, Health and Environmental Conservation, Luna Nueva, Costa Rica May 1st, 2009; (40m) 1

2 A legtöbb betegség kialakulásában fontos szerepet játszanak a gyulladásos mechanizmusok gyulladás 2-es típusú cukorbetegség tüdőbetegségek rák szív- és érrendszeri megbetegedések Alzheimer-kór autoimmun betegségek izületi gyulladás idegrendszeri megbetegedések 25

3 Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Trends in Immunology 2004 Jan;25(1):4-7. Gyulladás: a kapcsolat az inzulin- rezisztencia, az elhízás és a cukorbetegség között 169

4 Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Nature Reviews Neurosciences Jan;9(1): A gyulladástól a betegségig és a depresszióig: Mikor az immunrendszer legyőzi az agyat 172

5 Mi a gyulladás? Cornelius Celsus, Egy orvos a Római Birodalomból (I. század): hő (calor) fájdalom (dolor) vörösség (rubor) daganat (tumour) 21

6 A gyulladás és a rák Rudolf Virchow ( ; 1850-ben) Virchow patológiai laboratóriuma Wurzburg-ban (Németország) vörösség, daganat, hő és fájdalom Forrás: Heidland A et al, History of Nephrology, 2006 A gyulladást kapcsolatba hozta az izületi az érelmeszesedéssel, a reumás izületi gyulladással, a sclerosis multiplex-szel, a rákkal, az asztmával és az Alzheimer-kórral. 22

7 Arthritis…………………. Az izületek Bronchitis………………. A hörgők Sinusitis………………… A homloküreg Gastritis………………. A gyomor Esophagitis…………….. A nyelőcső Pancreatitis…………….. A hasnyálmirigy Meningitis………………… Az agy Rhinitis…………………… Az orr Gingivitis………………… A fogíny A gyulladások „itis”-re végződnek 23 GYULLADÁSA

8 A legtöbb betegség esetében a gyulladás kulcstényezője az NF-  B aktiválása, az NF-  B gátlása megelőzheti/késleltetheti a betegségek kialakulását (az aktivált B sejtek sejtmag faktor kappa-rövidláncú erősítője egy DNS-transzkripciót szabályzó fehérje- komplex) A feltételezés: 30

9 TNF Érképződés VEGF NF-  B IL-6 STAT 3 sejtburjánzás: Cyclin D1, 5-LOX, COX-2, IL-6 Áttétképződés Kemokinek Túlélés és kemorezisztencia: c-FLIP, Bcl-x L IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin Csonttömeg-vesztés RANKL, IL-1, TNF Gyulladásos hálózatok a daganatos betegségekben Forrás: Aggarwal BB, et al. Inflammation and cancer: How hot is the link? Biochemical Pharmacology, 72, 2006,

10 NF-  B által szabályozott gének Kumar A, Takada Y, Boriek AM, Aggarwal BB. Journal of Molecular Medicine 2004;82:

11 A tumorképződés molekuláris folyamata Stressz NF-kappaB Gyulladás Rák 37

12 Az FDA által engedélyezett rákellenes gyógyszerek BBA Erbitux (cetuximab)SCCHN, CRCEGFR ~144,000 Iressa (gefitinib) NSCLCEGFR ~26,000 Tarceva (erlotinib)NSCLC, PCEGFR 6.7, ~43,300 Vectibix (panitumumab)CRC, NSCLCEGFR None 2006~50,400 Herceptin (trastuzumab)mellrákHER2None1998~69,500 Tykerb (lapatinib ditosylate)mellrákHER1/2None2007~44,400 Sutent (sunitinib)GIST, ARCCVEGFRNDA2006~48,000 Nexavar (sorafenib) HCC, RCCVEGFR /7~77,000 Avastin (bevacizumab)CRC, BC, NSCLCVEGF ~57,600 Velcade (bortezomib)MM, MCL Proteasome 62008~43,500 Gleevec (imatinib)BP-CMLBcr-abl ~61,000 Sprycel (dasatinib)ALL, CMLBcr-ablN/A2006~47,000 Tasigna (nilotinib)CP-CMLBcr-abl2007 Celebrex (celecoxib)FAPCOX-2 Rituxan (rituximab)*NHLCD ~143,000 Revlimid (lenalidomide)MMTNF, 2006~97,200 Thalomid (thalidomide)MMTNF182006~11-66,000 Gyógyszer ráktípus target OS (mo) év költség (USD/év)

13 A kemopreventív készítmények szemben támasztott feltételek: BBA Az egészséges emberekben nem fejthetnek ki toxikus hatást. Sok szervben/szövetben nagy hatékonyságúnak kell lennie. Szájon át szedve jó biohasznosulású legyen. Hatásmechanizmusának ismertnek kell lennie. Könnyen hozzáférhető kell legyen. Olcsónak kell lenniük. A legtöbb ember számára elfogadható legyen.

14 Zyflamend: A varázslatos gyógynövény Szent bazsalikom (12.8%) urzolsav Ocimum sanctum kurkuma (14.1%) kurkumin Curcuma longa Rosmarinus officinalis rozmaring (19.2%) rozmaringsav, kámfor, Borneol, Cineol gyömbér (12.8%) Gingerol Zingiber officinalis Camellia sinensis zöldtea (12.8%) Epigallocatechin gallate Polygonum cuspidatum Ártéri japánkeserűfű (10.2%) Rezveratrol, Timol Berberis vulgaris Kínai aranyfonál (5.1%) Berberin Coptis Chinensis borbolya (5.1%) Berberin Oregánó (5.1%) Timol Origanum vulgare Scutellaria baicalensis bajkáli csukóka (2.5%) Baicalin, Baicalein, Wogonin

15 A RANKL-indukált osteoclast képződés visszaszorításával a Zyflamend megakadályozhatja a csonttömeg-vesztést RANKL (5 nM) RANKL+ Zyflamend (0.8 mg/ml) Medium Zyflamend (mg/ml) RANKL TRAP + Osteoclasts (numbers/well)

16 Inváziós aktivitás ( a gátlás egységében kifejezve) TNF Zyflamend (mg/ml) A TNF-indukált inváziós aktivitás gátlásával a Zyflamend megelőzheti a tumor áttételek képződését

17 Kontroll 2 % 15 % Zyflamend + TNF 45 % Zyflamend TNF 12 % A TNF-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

18 Kontroll 2 % 10 % Taxol (1 nM) 30 % Zyflamend + Taxol 75 % Zyflamend (0.5 mg /ml) A taxol-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

19 Kontroll 2 % 15 % Doxorubicin (300 nM) 25 % Zyflamend+Doxorubicin 80 % Zyflamend (0.5 mg /ml) A doxorubicin-indukált apoptózis elősegítésével a Zyflamend javíthatja a kemoterápiát az emberi mieloid sejtekben

20 Zyflamend (mg/ ml) szeres gátlás NF-  B Az NF-  B aktiválás gátlásával a Zyflamend gátolhatja a tumorképződést

21 NF-kB TNF (min) Zyflamend szeres gátlás A Zyflamend azonnal gátolja az NF-  B aktiválást

22 NF-  B Zyflamend szeres gátlás CSC A Zyflamend gátolja a dohányfüst-indukált NF-  B aktiválást az emberi mieloid sejtekben

23 TNF time (h) KontrollZyflamend Bcl-2 IAP1 IAP2 Survivin Bfl-1/A TNF time (h)  -actin Bcl-x L cFLIP TRAF1 XIAP  -actin TNF time (h) A Zyflamend gátolja az ofantiapoptikus géntermékek expresszióját

24 TNF time (h)  -actin VEGF KontrollZyflamend A Zyflamend gátolja az angiogenikus géntermékek expresszióját A Zyflamend Avastin lenne?

25 TNF time (h)  -actin COX KontrollZyflamend A Zyflamend csökkenti a gyulladást okozó géntermékek koncentrációját a mieloid sejtekben A Zyflamend Celebrex lenne?

26 TNF time (h)  -actin ICAM-1 MMP KontrollZyflamend A Zyflamend gátolja az áttétképző géntermékek expresszióját a mieloid sejtekben

27 A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását.  Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin- indukált apoptózisát.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin- indukált NF-kB aktiválását.  Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a gemcitabine által kiváltott, NF-kB- szabályzott géntermékek koncentrációját a hasnyálmirigyrák sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e a gemcitabine hasnyélmirigyrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modellben.  Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAP-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a hasnyálmirigyrák szövetben az ortotóp modell alapján.

28 Panc1 MIAPaCa Zyflamend Colo (mg/ml) AsPC Életképes sejtek száma (%, 48 óra után) BxPC A Zyflamend gátolja az emberi hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását

29 A Zyflamend gátolja a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását kontroll 25  g/ml 100  g/ml

30 A Zyflamend gátolja négy különböző típushoz tartozó emberi hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását in-vitro (laboratóriumi körülmények között) (  g/mL) 0. nap 2. nap 4. nap 6. nap AsPC ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± BxPC ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± MiaPaCa ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± PANC ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.81

31 A Zyflamend javítja a gemcitabine apoptózist kiváltó hatását az emberi hasnyálmirigyrák sejtekben in-vitro (észteráz-festéses módszerrel) AsPC-1 BxPC-3 MIA PaCa-2 PANC-1 Kontroll Zyflamend Gemcitabine Zyflamend + Gemcitabin Apoptózis (%)

32 (  g/ml) NF-  B A Zyflamend gátolja a fontos szerepet játszó NF-kB aktiválást az emberi hasnyálmirigyrák sejtekben in-vitro (DNS-megkötéses módszerrel) Fig. 3

33  g/ml Cyclin D1 c-Myc  -actin COX-2  -actin  g/ml CXCR4 VEGF MMP-9 ICAM-1  -actin  g/ml Bcl-2 IAP-1 Survivin  -actin  g/ml A Zyflamend gátolja az emberi hasnyálmirigyrák sejtek NF-kB által szabályozott, sejtburjánzásos, antiapoptózisos, gyulladást okozó, ér- és áttétképző géntermékeinek expresszióját Fig. 4

34 Injekció (MIA PaCa-2, luc) 1 X 10 6 sejt/egér Kontroll Naponta 1 g/kg Zyflamend; gyomorszondán át; Gemcitabine 25 mg/kg; ip hetente kétszer Zyflamend + Gemcitabine véletlenszerűsítés Kezelés leállítása A vizsgálati állatok felboncolása D -7 D 0D 28D 31 I II III IV Egy állatkísérlet vizsgálati protokollja

35 KontrollGemcitabin Zyflamend Zyflamend + Gemcitabin Napok száma Az állatkísérlet eredményei

36 Tumor térfogat foton/cm 2 /sec/steradian x napok száma * * *P<0.001 C Vehicle Gemcitabine Zyflamend Zyfla + Gem Kontroll Gemcitabine Zyflamend Zyfla + Gem Tumortérfogat (cm 3 ) Az állatkísérlet eredményei

37 NEXT Fig. 5 Immuno Hisztobiokémia?

38  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a vastagbélrák sejtek sejtburjánzását.  Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e a vastagbélrák sejtek 5FU-indukált apoptózisát.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az 5FU-indukált NF-kB aktiválást a vastagbélrák sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az 5FU által kiváltott, NF-kB –szabályzott géntermékek expresszióját a vastagbélrák sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e az 5FU vastagbélrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modell alapján.  Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAp-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a vastagbélrák szövetekben az ortotóp modell alapján. A vastagbélrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel

39  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az emberi köldökvéna endotéliás sejtek (HUVEC) sejtburjánzását.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-indukált HUVEC sejt-migrációt.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a daganatos sejtek áttétképződését.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a HUVEC sejtek gümőképződését.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-indukált HUVEC AKT aktiválását.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF expressziót a HUVEC sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a VEGF-R2 expressziót a HUVEC sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a GSK-3b aktiválásátt a HUVEC sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a tumor sejtek migrációját, és a pAKT expressziót a HUVEC sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e az ex-vivo érképződést a CAM -vizsgálatban. Az érképződés visszaszorítása Zyflamenddel

40  Döntse el, hogy a Zyflamend fokozza-e HO-1 képződését.  Állapítsa meg, hogy a Zyflamend milyen mechanizmussal fokozza a HO-1 képződését. A Hemeoxigenáz (HO1)-1 szabályozása Zyflamenddel

41 A rák előfordulási gyakorisága (%) HK dohányzás táplálkozás elhízás fertőzések genetikai hajlam 30 A rák egy megelőzhető betegség: jelentős életmódváltoztatásokra van szükség környezetszennyezés és sugárzások

42 Khob Khun Krab Thank you! Terima Kasih Kiitos! Gracias! Merci Shalom! Arigato! Shei-shei! Do Jeh! Danke! Gamsa hamnida! Namaste! 159

43 A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel (ugyanaz, mint a 27. fólia)  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek sejtburjánzását.  Döntse el, hogy a Zyflamend elősegíti-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin- indukált apoptózisát.  Döntse el, hogy a Zyflamend gátolja-e a hasnyálmirigyrák sejtek gemcitabin- indukált NF-kB aktiválását.  Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a gemcitabine által kiváltott, NF-kB- szabályzott géntermékek koncentrációját a hasnyálmirigyrák sejtekben.  Döntse el, hogy a Zyflamend javítja-e a gemcitabine hasnyélmirigyrák ellen kifejtett tumorgátló hatását az ortotóp modellben.  Döntse el, hogy a Zyflamend csökkenti-e a rák biomarkerek (NF-kB, COX2, VEGF, Ki-67, cyclin D1, c-myc, ICAM-1, MMP-9, COX2, surviving, bcl-2, bcl-xl, IAP-1, IAP-2, CD31) koncentrációját a hasnyálmirigyrák szövetben az ortotóp modell alapján.

44 Vizsgálatvezető: Bharat Aggarwal, Ph.D. A téma címe: A hasnyálmirigyrák kemoszenzibilizálása Zyflamenddel Kezdési időpont: júl. 30. A vizsgálati jelentés elkészültének dátuma: jan. 14.


Letölteni ppt "A Zyflamend hatása a gyulladásos mechanizmusokra: rákmegelőzés és terápia Bharat B. Aggarwal, Ph.D. Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental."

Hasonló előadás


Google Hirdetések