Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Jó-e tudni? Genetika. Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Jó-e tudni? Genetika. Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika."— Előadás másolata:

1 Jó-e tudni? Genetika. Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika

2 Miért tehetjük fel a kérdést?

3 Mit tudtunk meg a Human Genom Projectnek köszönhetően? 9 ember (1 nő és 8 férfi) genomi nukleotid-szekvenciáját a humán genom 3,3 milliárd bázisból áll (adenin, guanin, citozin, timin) Frytillaria assyriaca

4 Hány génünk van? Egér: Muslica: C. elegans fonálféreg:

5 Hány génünk van? Csak ! Egér: Muslica: C. elegans fonálféreg:

6 A 3,3 milliárd bázis a 23 pár kromoszómán

7 Tudjuk, hogy... hány bázis alkotja a humán genomot mi a bázissorrend van ~23 ezer génünk DE: Honnan tudjuk, hogy egy betegségért melyik gén felelős?

8 Egy családban két beteg és két egészséges gyermek van. A betegek tünetei megfelelnek az autoszomális recesszív policisztás vesebetegség tüneteinek. A betegségről ismert, hogy autoszomális recesszíven öröklődik. A génje nem. Honnan tudjuk, hogy egy betegségért melyik gén felelős?

9

10

11

12 Az AR policisztás vesebetegség locusa: 6p21 Zerres K et al.: Mapping of the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) to chromosome 6p21-cen. Nat Genet :429-32

13 De: a lehetséges gének száma ~100

14

15 A jövő – a teljes genom szekvenálása 1000$-ért ?

16 Jó-e tudni? A kutató szemszögéből

17 A gén azonosításával a kódolt fehérje funkcióját vizsgálhatjuk A PKHD1 által kódolt fehérje, a polyductin: - szerkezete receptorra emlékeztet - a primer csillóban található!

18 A veseciszta-képződés patomechanizmusa Miért alakul ki a ciszta? Hogyan vezet ezen 30 gén mutációja cisztához?

19 A csilló, mint a sejtosztódás iránytűje működik Hibás működése esetén nem tubulus képződik, hanem ciszta Hildebrandt F et al. JASN 2009;20:23-35 ©2009 by American Society of Nephrology

20 Hányféle betegséget okozhat egy gén? MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma

21 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Hányféle betegséget okozhat egy gén?

22 Változatos pleiotropia – MKS3 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al., Hum Mutat, 2008 COACH szindróma Hányféle betegséget okozhat egy gén?

23 Változatos pleiotropia – MKS3 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al., Hum Mutat, 2008 COACH szindróma Otto et al., J Med Genet, Boichis betegség Hányféle betegséget okozhat egy gén?

24 Ezen nagyfokú variabilitás a különböző mutáció-típusokra vezethető vissza

25 Az MKS3 allélok és a fenotípus közötti kapcsolat

26 Jó-e tudni? A kutató szemszögéből: mérföldkő

27 Jó-e tudni? A kezelőorvos szemszögéből

28 I.az esetek döntő részében pusztán megerősíti a diagnózist: –ekkor csak a vizsgálatok szükségességének (recesszív policisztás vesebetegség) –illetve a prognózis megítélésében segít (rossz prognózisú betegségben különösen fontos)

29 Egyes esetekben a mutáció-szűrés megelőzheti a vesebiopsziát Nephronophthisis (1: ) A gyermekkori krónikus veseelégtelenség 6-10%-áért felelős

30 Az NPHP1 homozigóta deléció – a nephronophthisis leggyakoribb oka NPHP1 45kb ~300kb Saunier et al., Am J Hum Genet, 2000 A homozigóta deléció kimutatása költségkímélő, egyszerű, és feleslegessé teszi a biopsziát.

31 A kezelőorvos szemszögéből I.az esetek döntő részében pusztán megerősíti a diagnózist: –ekkor csak a vizsgálatok szükségességének –illetve a prognózis megítélésében segít II.ritkán a terápiát közvetlenül is befolyásolja

32 Gyermekkori betegségek, melyekben a terápiát közvetlenül befolyásolja a genetikai diagnózis Szteroid-rezisztens nephrosis szindróma Neonatalis diabetes mellitus Akut lymphoid leukemia Neuroblastoma

33 Nephrosis szindróma (1:6.000) Immunológiai betegség Szteroid-szenzitív vagy -dependens Szteroid-rezisztens 20%80% Podocyta vagy basal membrán strukturális fehérje-károsodás Immunológiai 50%

34 Szteroid-rezisztens nephrosis szindróma Strukturális fehérje károsodás Nincs szükség immunszuppresszív kezelésre A transzplantátumban nem újul ki! Immunológiai eredet Immunszuppresszív kezelés szükséges A betegség megjelenhet a transzplantált vesében is

35 Újszülöttkori diabetes mellitus (kezdet: <6 hó, 1: ) Permanens (50%) Tranziens (50%) KCNJ11 (Kir6.2) 35-50% ABCC8 (SUR1) ~7% Brinkman et al. Nature Reviews Genetics 2006 ABCC8 (SUR1) ~15%

36 Akut lymphoid leukemia Jó prognózis t(1,19) (5%) t(12,21) (20-25%) hyperdiploid Rossz prognózis t(9,22) (Ph+) (3-4%) t(4,11) (5%) hypodiploid A leggyakoribb gyermekkori malignitás. Ross et al. Blood 2003;102: Nagyon magas rizikó 5 éves túlélés: 46% Alacsony rizikó 5 éves túlélés: ~90%

37 Neuroblastoma A 3. leggyakoribb gyermekkori malignitás. Az N-myc gén x amplifikációja a neuroblastomák 25-30%-ában található meg. Rossz prognózissal társul: Stage I vagy II neuroblastomában a teljes túlélés az N-myc gén-amplfikáció függvényében: 72 vs. 90% (n = 2660)

38 A kezelőorvos szemszögéből I.az esetek döntő részében pusztán megerősíti a diagnózist: –ekkor csak a vizsgálatok szükségességének –illetve a prognózis megítélésében segít II.ritkán a terápiát közvetlenül is befolyásolja III.kivételes esetekben pedig genetikai terápia lehetősége is felcsillan

39 Stop kodon szuppresszió, terápiás lehetőség stop mutáció esetén

40 A fehérje transzlációját mindig egy STOP kodon zárja le (TAA, TAG vagy TGA)

41 Egy bázis mutációja korai stop kodon kialakulásához vezethet

42 A korai stop kodon inkomplett transzlációhoz, csonka fehérje képzéséhez vezet

43 Egy PTC124 (ataluren) nevű szer képes szupprimálni a korai stop kodon hatását

44 A PTC124 kezelés hatására expresszálódik a disztrofin fehérje a stop mutációt hordozó sejtekben Duchenne

45 Mi lesz, ha igazolódik a PTC124 hatása? Nem lesz mindegy, hogy ki milyen mutációt hordoz (egy kórképben sem). Kulcskérdés lesz a genetikai diagnosztika.

46 Jó-e tudni? A kutató szemszögéből: mérföldkő A kezelőorvos szemszögéből: –ritkán jelent terápiás támpontot –de a diagnosztikában/prognózisban jelentős támasz

47 Jó-e tudni? A szülő szemszögéből

48 A szülő szemszögéből I. Ha van már beteg gyermek a családban Biztosítja a szülőt a diagnózis felől Lehetővé teszi második gyermek vállalása esetén a gyermek érintettségének megítélését Ha terápiás következménye van, akkor egy rendkívül várt eredmény

49 A szülő szemszögéből II. Ha nincs beteg gyermek a családban Minden ember ~250 mutáns allélt hordoz (a gének 1%-a!) Senki nincs tudatában ennek, csak akkor, ha a házastársával ugyanabban a génben hordoznak mutációt. De még ekkor sem mindig...

50 Az egy- és kétgyermekes szülők többsége nem tudja, hogy születhetett volna beteg gyermekük! 9/16 potenciálisan beteg gyermeket nemző kétgyermekes szülőpár nem tudja, hogy a gyermeke beteg lehetett volna

51 A szülő szemszögéből III. Ha a gyermekük beteg, de tünetmentes, és nincs terápiás következménye a diagnózisnak ADPKD újszülöttkori diagnózisa A szülők a gyermekükért kezdenek aggódni évvel az első tünetek megjelenése előtt, tehetetlenül. Miért?

52 Jó-e tudni? A kutató szemszögéből: mérföldkő A kezelőorvos szemszögéből: –az esetek kis részében jelent csak terápiás segítséget –de a diagnosztikában/prognózisban jelentős támasz A szülő szemszögéből: –a betegség eredetének megértésében –családtervezésben komoly segítség –de tehetetlenül előre tudni komoly teher

53 Jó-e tudni? A gyermek szemszögéből

54 A tünetmentes gyermek (testvér) szemszögéből Ha nincs terápiás következménye, akkor teljesen felesleges teher. Ha a szülő kérésére megnézhetnénk, a gyermek már nem dönthetné el, hogy szeretné-e tudni. Vannak olyan ismeretek, amikhez nem érdemes hozzájutnunk. A törvény nem teszi lehetővé.

55 Jó-e tudni? A kutató szemszögéből: mérföldkő A kezelőorvos szemszögéből: –az esetek kis részében jelent csak terápiás segítséget –de a diagnosztikában/prognózisban jelentős támasz A szülő szemszögéből: –a betegség eredetének megértésében –családtervezésben komoly segítség A tünetmentes gyermek számára: –ha nincs terápiás következmény, felesleges teher


Letölteni ppt "Jó-e tudni? Genetika. Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika."

Hasonló előadás


Google Hirdetések