SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ

Az előadások a következő témára: "SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ"— Előadás másolata:

1 SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ
A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ Eger,

2 Mitochondrium mtDNS: -cirkuláris -kis méretű: 16 569 bp
Sejtenkénti száma energiaszükséglettől függ mtDNS: -cirkuláris -kis méretű: bp -nincs repair-rendszere -több kópiában van jelen (2-10/mt) -37 gént kódol, amelyből csak 13 kódol fehérjét -általa kódolt fehérjék: légzési lánc alegységei -maternálisan öröklődik- Mitochondriális Éva

3 Haplocsoportok mtDNS D-loop (hipervariábilis régió)
Törzsfejlődés során sok polimorfizmus Haplocsoportokba sorolás Összesen 27 haplocsoport Európa: H haplocsoport a legjellemzőbb Mai Magyarok többsége: R szuperhaplocsoportba sorolható, ezen belül a gyakori haplocsoportok: HV, H, V, UK, E1, I

4 Mitochondriális betegségek
Kb. 500 betegség hátterében: az mtDNS szubsztitúciók elszórtan helyezkednek el az mt genomban Általában nagy energiaigényű szövetek érintettek Klinikai tünetek specifikusak, de nagyon variábilisak is Előfordulása: 6-17 :

5 Haplocsoporttal asszociált kórképek
Fokozott kockázati tényező OR Referencia H Alzheimer kór (H5) 1,85 Santoro et al, 2009 Parkinson kór 2,58 Khusnutdinova et al, 2008 J LHON (T16126C) 3,66 Udar et al, 2009 U Időskori hallásvesztés 1,12 Mainwaring et al, 2007 Parkinson kór csökkent rizikótényező: K haplocsoport (European Journal of Human Genetics (2005) 13; )

6 mtDNS SNP – betegség asszociáció saját esetünk kapcsán Haplotípus:T2
Klinikai tünetek Szubsztitúciók Haplocsoport SNP-kel asszociált betegségek Odds ratio (OR) Referencia Súlyos axonális neuropathia, hypothyreosis,bipoláris affektív betegség T4216C J&T Mellrák Bai et al.2007   A10398G L3f 1,79 T16519C H3, H7 1,98 A4917G I Időskori macula degeneráció (AMD) 5 Udar et al, 2009 G13368A T T16126C J1c 3,66 G13368A+T16126C 10,27 C14766T LHON A betegnek évek óta visszatérő abscessusai vannak a jo. emlőjében, melyet a sebész kérésre sem eradikált!

7 Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai
Metformin indukálta laktacidózis? rRNS -két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS ~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G)

8 Linezolid asszociált eseteink
Klinikai tünetek Szubsztitúciók Asszociált kórképek 1. beteg Súlyos hypacusis, dysarthria, ataxia A73G AMD T152C Gyomor- és májrák A2706G Linezolid-asszociált laktacidózis G11719A MD (Meningococcal Disease) T16519C Mellrák 2. beteg Schizophrenia, epilepszia C8414T Hypertonia A8701G Hypertonia, LHON, süketség A10398G Pszichiátriai betgségek C10400T Bipoláris betgségek G11696A Süketség, LHON T14783C G15043A

9 Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai
Metformin indukálta laktacidózis? rRNS -két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS ~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G)

10 Metformin indukálta laktacidózis
55 éves ffi, metformin szedése mellett nyugalmi se. laktát szintje 5 mmol/l. Izombiopszia: mitochondrium, lipidvacuola felhalmozódás. Metformin elhagyását követően laktát szintje 2.5 mmol/l Klinikai tünetek Szubsztitúciók Haplocsoport SNP-kel asszociált betegségek II-es típusú diabetes mellitus, inzulinrezisztencia, laktacidózis, izomfájdalom, izomhypertrophia A73G H4 AMD G709G K2 Hallás károsodás A1438G H Aminoglycosid indukálta süketség G1888A H3 MIDD A2706G L3f Linezolid-asszociált laktacidózis T4216C J&T A4917G I C14766T LHON A15326G L3 T16126C

11

12 Az mtDNS m.1555 A>G mutációjának szűrése és ennek terápiás következményei
Gál Anikó1, Milley György Máté1, Noszek László2, Bereznai Benjamin1, Molnár Mária Judit1 1SE - Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ 2SE - Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinika

13 Bevezetés Az aminoglikozid típusú antibiotikumok renalis és ototoxicikus mellékhatása a kezelt betegek kb. 7%-át érinti A mitokondriális genom 12S rRNS alegységét kódoló génben elhelyezkedő m.1555 A>G pontmutáció erős asszociációt mutat az aminoglikozid indukálta és a nem-szindrómás hallásvesztés előfordulásával

14 Célkitűzés Az mtDNS 1555 A>G egyes nukleotid szubsztitúciót előfordulási gyakoriságát elemeztük magyar egészséges populációban, aminoglikozid terápia következtében halláskárosodott és maternális öröklődést mutató nagyothalló mitokondriális betegekben.

15 Vizsgált kohortok 12 aminoglikozidáz indukálta süketségben, vagy non-szindrómás hallásvesztésben szenvedő beteg (8 ffi, 4 nő) – átlagéletkor: 48±5 év 136 mitokondriális beteg, akik közül nagyon gyakori a hypacusis (60 ffi, 76 nő) – átlagéletkor: 44±8 év 122 önkéntes kontroll személy (56 ffi, 66 nő) – átlagéletkor: 51±6 év

16 Metodika Az mtDNS nt. 1229-1832 közti szakaszát PCR-re amplifikáltuk
RFLP: BsmAI enzim A heteroplazmia arányt Quantity One Software segítségével számoltuk

17 Eredmények A mt A>G szubsztitúció heteroplazmikus formában 5 mitokondriális betegnél és 8 kontroll személynél igazolódott A mutáció frekvenciája a vizsgált időszakban: 4,814% No. Életkor Nem Hypacusis HP arány Fenotípus Gy. A. 33 nő + 75% Amaurosis, Stargart féle macula degeneráció, arthritis, szorongás Cs. M 62 53% DM II, hypercholesteraemia R. K. 30 - 65% Focalis atrophia a jo alszár izmaiban K. M. 48 35% Aurás migrain, hirtelen látásromlás Cs. N. 21 40% Migrain, hypophysis adenoma

18 Nemzetközi összehasonlítás
Frekvencia értékek Kínai populáció: 0,2-15,5% - egyes tartományokban nagyon változó Kaukázusi populáció: 0-5,4% Hispán populáció: 0,38-23% Afrikai populáció: 0-3,6% Az aminoglikozid indukálta hallásvesztésben szenvedő betegekben a mutáció frekvenciája a különböző haplotípusokban 17-33% között van. Ázsiai haplocsoportokban a hallásvesztés magasabb százalékban fordul elő (legmagasabb frekvencia a B haplocsoportban (Li et al., 2010)

19 Következtetések Az általunk vizsgált 270 személy közül a m.1555 A>G szubsztitúció 13 esetben fordult elő A betegek közül két esetben a családban maternálisan öröklődő hallásvesztés volt Saját betegeink esetében az aminoglikozid terápia és a hallásvesztés kapcsolatát jelenleg nem ismerjük Az mtDNS célzott vizsgálata lehetővé teheti a jövőben a hordozók kiszűrését és így a nem kívánt ototoxikus mellékhatás kivédését

20 Köszönjük a figyelmet!! !