Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai."— Előadás másolata:

1 Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai Központ Eger, A MITOCHONDRIÁLIS GENOM VARIÁCIÓK PREDICTIOS JELENTŐSÉGE

2 Mitochondrium Sejtenkénti száma energiaszükséglettől függ mtDNS : -cirkuláris -kis méretű: bp -nincs repair-rendszere -több kópiában van jelen (2-10/mt) -37 gént kódol, amelyből csak 13 kódol fehérjét -általa kódolt fehérjék: légzési lánc alegységei -maternálisan öröklődik- Mitochondriális Éva

3 Haplocsoportok mtDNS D-loop (hipervariábilis régió) –Törzsfejlődés során sok polimorfizmus –Haplocsoportokba sorolás Összesen 27 haplocsoport Európa : H haplocsoport a legjellemzőbb Mai Magyarok többsége: R szuperhaplocsoportba sorolható, ezen belül a gyakori haplocsoportok: HV, H, V, UK, E1, I

4 Mitochondriális betegségek Kb. 500 betegség hátterében: az mtDNS szubsztitúciók elszórtan helyezkednek el az mt genomban Általában nagy energiaigényű szövetek érintettek Klinikai tünetek specifikusak, de nagyon variábilisak is Előfordulása: –6-17 :

5 Haplocsoporttal asszociált kórképek Haplocsoport Fokozott kockázati tényező ORReferencia H Alzheimer kór (H5)1,85Santoro et al, 2009 Parkinson kór2,58Khusnutdinova et al, 2008 JLHON (T16126C)3,66Udar et al, 2009 U Időskori hallásvesztés 1,12 Mainwaring et al, 2007 Parkinson kór csökkent rizikótényező: K haplocsoport ( European Journal of Human Genetics (2005) 13; )

6 mtDNS SNP – betegség asszociáció saját esetünk kapcsán Haplotípus:T2 mtDNS SNP – betegség asszociáció saját esetünk kapcsán Haplotípus:T2 Klinikai tünetek SzubsztitúciókHaplocsoport SNP-kel asszociált betegségek Odds ratio (OR) Referencia Súlyos axonális neuropathia, hypothyreosis, bipoláris affektív betegség T4216CJ&T Mellrák Bai et al.2007 A10398GL3f1,79 T16519CH3, H71,98 A4917GI Időskori macula degeneráció (AMD) 5 Udar et al, 2009 G13368AT T16126CJ1c3,66 G13368A+T16126C 10,27 C14766TL3fLHON A betegnek évek óta visszatérő abscessusai vannak a jo. emlőjében, melyet a sebész kérésre sem eradikált!

7 Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai Metformin indukálta laktacidózis? Metformin indukálta laktacidózis? rRNS rRNS - két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS 12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS ~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G)

8 Linezolid asszociált eseteink Klinikai tünetek SzubsztitúciókAsszociált kórképek 1. beteg Súlyos hypacusis, dysarthria, ataxia A73GAMD T152CGyomor- és májrák A2706GLinezolid-asszociált laktacidózis G11719AMD (Meningococcal Disease) T16519CMellrák 2. beteg Schizophrenia, epilepszia A73GAMD A2706GLinezolid-asszociált laktacidózis C8414THypertonia A8701GHypertonia, LHON, süketség A10398GPszichiátriai betgségek C10400TBipoláris betgségek G11696ASüketség, LHON T14783CPszichiátriai betgségek G15043APszichiátriai betgségek

9 Az mtDNS farmakogenomikai vonatkozásai rRNS rRNS -két riboszomális-RNS-t kódoló gén: 12S rRNS 12S rRNS : ~ aminoglycosid indukálta süketség (A1555G) 16S rRNS ~ linezolid-asszociált laktacidózis (A2706G) Metformin indukálta laktacidózis?

10 Klinikai tünetekSzubsztitúciókHaplocsoport SNP-kel asszociált betegségek II-es típusú diabetes mellitus, inzulinrezisztencia, laktacidózis, izomfájdalom, izomhypertrophia A73GH4AMD G709GK2Hallás károsodás A1438GH Aminoglycosid indukálta süketség G1888AH3MIDD A2706GL3f Linezolid-asszociált laktacidózis T4216CJ&TMIDD A4917GIMIDD C14766TL3fLHON A15326GL3LHON T16126CJ&TAMD Metformin indukálta laktacidózis 55 éves ffi, metformin szedése mellett nyugalmi se. laktát szintje 5 mmol/l. Izombiopszia: mitochondrium, lipidvacuola felhalmozódás. Metformin elhagyását követően laktát szintje 2.5 mmol/l

11

12 Az mtDNS m.1555 A>G mutációjának szűrése és ennek terápiás következményei Gál Anikó 1, Milley György Máté 1, Noszek László 2, Bereznai Benjamin 1, Molnár Mária Judit 1 1 SE - Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ 2 SE - Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinika

13 Bevezetés Az aminoglikozid típusú antibiotikumok renalis és ototoxicikus mellékhatása a kezelt betegek kb. 7%-át érinti A mitokondriális genom 12S rRNS alegységét kódoló génben elhelyezkedő m.1555 A>G pontmutáció erős asszociációt mutat az aminoglikozid indukálta és a nem- szindrómás hallásvesztés előfordulásával

14 Célkitűzés Az mtDNS 1555 A>G egyes nukleotid szubsztitúciót előfordulási gyakoriságát elemeztük magyar egészséges populációban, aminoglikozid terápia következtében halláskárosodott és maternális öröklődést mutató nagyothalló mitokondriális betegekben.

15 Vizsgált kohortok 12 aminoglikozidáz indukálta süketségben, vagy non-szindrómás hallásvesztésben szenvedő beteg (8 ffi, 4 nő) – átlagéletkor: 48±5 év 136 mitokondriális beteg, akik közül nagyon gyakori a hypacusis (60 ffi, 76 nő) – átlagéletkor: 44±8 év 122 önkéntes kontroll személy (56 ffi, 66 nő) – átlagéletkor: 51±6 év

16 Metodika Az mtDNS nt közti szakaszát PCR-re amplifikáltuk RFLP: BsmAI enzim A heteroplazmia arányt Quantity One Software segítségével számoltuk

17 Eredmények A mt A>G szubsztitúció heteroplazmikus formában 5 mitokondriális betegnél és 8 kontroll személynél igazolódott A mutáció frekvenciája a vizsgált időszakban: 4,814% No.ÉletkorNemHypacusisHP arányFenotípus Gy. A.33nő+ 75% Amaurosis, Stargart féle macula degeneráció, arthritis, szorongás Cs. M62nő+ 53%DM II, hypercholesteraemia R. K.30nő-65%Focalis atrophia a jo alszár izmaiban K. M.48nő-35%Aurás migrain, hirtelen látásromlás Cs. N.21nő-40%Migrain, hypophysis adenoma

18 Nemzetközi összehasonlítás Frekvencia értékek –Kínai populáció: 0,2-15,5% - egyes tartományokban nagyon változó –Kaukázusi populáció: 0-5,4% –Hispán populáció: 0,38-23% –Afrikai populáció: 0-3,6% Az aminoglikozid indukálta hallásvesztésben szenvedő betegekben a mutáció frekvenciája a különböző haplotípusokban 17-33% között van. Ázsiai haplocsoportokban a hallásvesztés magasabb százalékban fordul elő (legmagasabb frekvencia a B haplocsoportban (Li et al., 2010)

19 Következtetések Az általunk vizsgált 270 személy közül a m.1555 A>G szubsztitúció 13 esetben fordult elő A betegek közül két esetben a családban maternálisan öröklődő hallásvesztés volt Saját betegeink esetében az aminoglikozid terápia és a hallásvesztés kapcsolatát jelenleg nem ismerjük Az mtDNS célzott vizsgálata lehetővé teheti a jövőben a hordozók kiszűrését és így a nem kívánt ototoxikus mellékhatás kivédését

20 Köszönjük a figyelmet!! !


Letölteni ppt "Reményi Viktória, Inczédy-Farkas Gabriella, Milley György, Bereznai Benjamin, Gál Anikó, Molnár Mária Judit SE Neurológiai Klinika Molekuláris Neurológiai."

Hasonló előadás


Google Hirdetések