Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció,"— Előadás másolata:

1 gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázisbioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel A biotranszformációs lépések áttekintése

2 gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázisbioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel A biotranszformációs lépések áttekintése

3 A biotranszformáció II fázisának reakciói I. Konjugációs reakciók Exogén szubsztrát funkciós csoportja Kofaktor Endogén molekula EnzimA reakció helye Glükuronsavas konjugáció -OH, -COOH, - NH 2, -NH, -SH, -CH UDPGAGlükuronil transzferáz (GT) Sima endoplazmás retikulum Szulfát konjugációaromás-OH/NH 2 -COOH PAPSSzulfotranszferázCitoszol Glicin konjugációaromás-NH 2, - COOH KoenzimA Glicin Aminosav- aciltranszferáz Mitokondrium Acetilálásaromás/alifás-NH 2, hidrazinok, -SO 2, NH 2 Acetil koenzimAN-, O-acetil transzferáz Citoszol (van mikroszómális is) Metilálásaromás-OH, NH 2, NH -SH Adenozil-S- metionin MetiltranszferázCitoszol (van mikroszómális is) Glutation konjugáció epoxid, szerves haloid Redukált glutation Glutation transzferáz Citoszol (van mikroszómális is) II. Nem konjugációs reakciók enzimjei: epoxid hidrolázok, glioxalázok, karboxilészterázok

4 kofaktorokxenobiotikum A kevert funkciójú oxidáz rendszer elhelyezkedése a sima endoplazmás retikulumban fp1, fp2: flavoproteinek b5:citokróm b 5

5 A glükuronsav uridin difoszfát szintézise (nagy energiatartalmú molekula)

6 A fenol glükuronsavas konjugációja

7 A glükuronsavas konjugáció jellemzői Gyors (endoplazmatikus retikulumban, MFO komplexhez kapcsolódva) Gyakori (a gyógyszer molekulák jelentős részénél végbemegy) Nem mutat telítődést Egy gyógyszer molekulára több glükuronid csoport is kerülhet (több poláros csoport esetén) OH csoporton, vagy NH 2 csoporton (N-glükuronid)

8 Morfin glükuronidjai Morfin-6-glükuronid- hatékonyabb, mint az eredeti molekula Morfin-3-glükuronid-hatástalan

9 A fenol átalakulása fenilszulfáttá szulfuriláz SO ATPAPS + PPi (pirofoszfát) ( adenozin-foszfoszulfát, pirofoszfát) APS foszfokináz APS + ATPPAPS + ADP (foszfo-adenozin-foszfo-szulfát)

10 Szulfát konjugáció jellemzői Bizonyos szubsztrát-specificitás (fenolok, alkoholok, szteroidok) Az exogén szubsztrátok poláros csoportjai: aromás OH, aromás amin, szerves sav Telíthető (a szulfát készlet véges) A 2. leggyakoribb II.fázis reakció Általában a citoszolban zajlik A szulfotranszferáz enzimnek (ST) sok izozimje van

11 Aminosav konjugáció Leggyakrabban glicin konjugáció, de előfordul más aminosavval történő konjugáció is Nem az endogén szubsztrát (glicin) hanem a kofaktor koenzimA kerül aktivált állapotba Mitokondriumokban zajlik (Aminosav acil- transzferázok)

12 Acetilálás Funkciós csoportok: alifás, aromás aminok, amidok, hidrazinok, szulfamidok Enzimek:N-acetil transzferáz, O-acetil transzferáz A reakció helyszíne: citoszol

13 Metilálás Funkciós csoportok: hidroxil, amino csoport Kofaktor:adenozil-S-metionin (nagy energiájú metil donor) Enzimek: metil-transzferázok A reakció helyszíne: citoszol, endoplazmás retikulum

14 Glutation konjugáció glutation: tripeptid, gamma-glutamil- ciszteinil-glicin, GS glutation: tripeptid, gamma-glutamil- ciszteinil-glicin, GS Veszélyes molekulákat alakít át merkaptúrsavvá (kevés gyógyszermolekula konjugálódik glutationnal)

15 Glutation konjugáció:

16 Epoxid átalakulása merkaptursavvá glutation konjugációval

17 A II. fázis nem konjugációs reakciói Epoxid hidrolázok Glioxalázok Karboxilészterázok által katalizált reakciók

18 Epoxidok eliminációja epoxid hidroláz enzim segítségével Pl. Brómbenzolból brómbenzol 3,4 epoxid jön létre (I.fázis), ami epoxid hidroláz enzim segítségével brómbenzol 3,4 hidrodiollá alakul. A reakció első lépéseként az enzim aktivál (deprotonál) egy vízmolekulát.

19 A biotranszformáció II. fázisa Általában bioinaktivációt jelent Kivételes esetben aktiváció is történhet: Morfin glukuronid konjgátuma

20 Aromás aminok inaktivációja a májban és reaktivációja a hugyhólyagban

21 Karbónium és nitrénium ion képződése benzilalkohol és hidroxámsav szulfátkonjugátumából

22 Thiiránium ion keletkezése dibróm – etán glutationos konjugációja után

23 Tiol képződése cisztein glutation konjugátumából

24 Egy molekula metabolizmusának vizsgálata Rádioaktív jelöléssel ellátott molekulával végzett in vivo állatkísérletek In vitro kísérletek

25 A dimethachlor metabolikus átalakulása (18 azonosított metabolit)

26 A biotranszformációt befolyásoló tényezők Faj Fajon belüli genetikai különbségek Életkor Élettani állapot Külső tényezők (egyéb gyógyszerek, élelmiszerek, élvezeti cikkek)

27 A fenol glükuronsavas és szulfátos konjugációjának aránya néhány fajnál Glükuronid konjugáció (%) Szulfát konjugáció (%) Macska087 Ember2371 Patkány2568 Nyúl4645 Disznó1000

28 Amfetamin biotranszformációja nyúl, patkány tengerimalac és kutya esetében

29 A biotranszformáció I. fázisának reakciói az életkor függvényében

30 Születés előtti hatások A thalidomid története 1953 szintézis, Chemie Grünenthal forgalmazás kezdete

31 Thalidomide babies

32

33 Thalidomide S: nyugtató hatású R: torzkeltő (teratogén)

34 A tragédia okai Nem ismerték a molekula királis jellegét Nem ismerték a molekula apoptózisra gyakorolt hatását Nem ismerték a faji különbségeket egér: Szuperoxid keletkezés glutation- konjugáció ember: Szuperoxid keletkezés glutation- konjugáció

35 Néhány példa a biotranszformációs folyamatokat befolyásoló külső tényezőkre Környezeti tényezőkInszekticidek, herbicidek, nehézfémek, ipari szennyező anyagok Étrendi tényezőkIndolok, dohánytermékek, marihuána termékek, alkoholfogyasztás, pirolízis termékek, a táplálék egyes alkotórészei (nyomelemek, ásványi anyagok, vitaminok, fehérjék, lipidek, szénhidrátok

36 Kiválasztás útja (%) AnyagMolekulatömegVeseFécesz Bifenil monoklórbifenil ,4’-diklórbifenil ,4,5,2’,5’-pentaklórbifenil ,3,6,2’,3’,6’-hexaklórbifenil Nefron Néhány bifenil molekulasúlya és kiválasztási útja patkányban Referencia: H. B. Mattheus in: Introduction to Biochemical Toxicology (1960)

37 Enterohepatikus körforgás


Letölteni ppt "Gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések