Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Toxikológiai ismeretek 1. A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.: 309-1027

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Toxikológiai ismeretek 1. A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.: 309-1027"— Előadás másolata:

1 Toxikológiai ismeretek 1. A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.:

2 2 Toxikológia Anyag jellemzői- Xenobiotikum Élő szervezet tulajdonságai Fázisok Expozíció Toxikokinetika/farmakokinetika Toxikodinámia /farmakodinámia

3 3 Expozíció útjai Nem inváziv utak Bőrön át Nyálkahártyákon át (tápcsatorna, tüdő, egyéb nyálkahártyák) Inváziv utak injekció Infúzió Dialízis kezelés Beültetett gyógyszer adagoló

4 4 Szájon át bejutó anyagok Kulcsfontosságú tulajdonságok: Méret oldékonyság

5 5

6 6 Néhány vegyület oldékonysága és sejtekbe jutása (alga sejteken) P=C octanol /C water vegyületP ow logP ow Mikrog/m 3 propán5702, glikoll501, urea151, glicerin70, szukróz30,4774 etanol0,4898-0,31Nincs adat

7 7 A vékonybél nyálkahártyája

8 8

9 9 Diffúzió típusok és aktív transzport

10 10 Az endocitózis típusai pinocitózisfagocitózis receptor-függő endocitózis

11 11 Gyógyszermolekulák biológiai membránokon történő átjutásának lehetséges mechanizmusai MechanizmusHajtóerőMilyen molekulára jellemző Passzív diffúzió a lipid membránon át Molekulák hőmozgása koncentráció gradiens mentén Hidrofób molekulák (etanol, amidopirin Amfetamin, lidokain) Diffúzió a membrán pórusain át Molekulák hőmozgása koncentráció gradiens mentén Kis, hidrofil molekulák (122 – 188 Da ; anionok, kationok, acetil- szalicilsav, antipirin) Beáramlás a membrán pórusain át Folyadékáramlás hidrosztatikus vagy ozmotikus gradiens miatt Kis, hidrofil molekulák Facilitált diffúzióMolekulák hőmozgásaKarrierhez kötődő molekulák Aktív transzportSzervezet energiabefektetéseKarrierhez kötődő molekulák (tápanyagok, penicillinek) Pinocitózis, fagocitózis Szervezet energiabefektetéseNagyobb molekulák (ritka ; botulintoxin, ellenanyagok újszülött korban Diffúzió a sejtek között Molekulák hőmozgása hidrosztatikai vagy ozmotikus gradiens mentén gyógyszer átjutása a vérből a szövetnedvbe

12 12 Felszívódás: a testidegen molekulák bejutása a vérbe Függ: méret Oldékonyság Szférikus jellemzők Közeg pH-ja (savas vagy bázikus jellegű molekuláknál) A gyógyszerek többsége gyenge szerves bázis.

13 13 A közeg pH-jának hatása néhány molekula felszívódására Nikotin pK=8,5 száj nyálkahártyáján át (pH:6,2-7,2) jól felszívódik Nitroglicerin gyenge bázis (koronaér tágító)-nyelv alá téve kell elszopogatni Acetil szalicilsav gyenge sav a szájból nem, de a gyomorból jól felszívódik

14 14 pH értékek a szervezetben  Vér7,35-7,45  Szájüreg6,2-7,2  Gyomor1-3  Patkóbél (Duodénum)4,8-8,2  Éhbél (Jejunum) 6,3-7,3  Csípőbélbél (Ileum)7,6  Vastagbél7,8-8,0  Végbél7,8  Agyfolyadék7,3-7,4  Hüvely3,4-4,2  Vizelet4,8-7,5  Izzadság4,0-6,8  Tej6,6-7,0

15 15 gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázisbioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel A biotranszformációs lépések áttekintése

16 16 gyógyszermolekula erősen lipofillipofilpolároshidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázisbioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázisbioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel A biotranszformációs lépések áttekintése

17 17 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói I. I. reakció típusa szubsztráttermék(ek) A. Oxidáció (MFO) aromás hidroxiláció alifás hidroxiláció epoxidáció N-hidroxiláció O-dealkiláció ROH + CH 2 O N-dealkiláció R-NH 2 + CH 2 O S-dealkiláció R-SH + CH 2 O deamináció + NH 3 S-oxidáció

18 18 Deklorináció CCl 4 [CCl 3. ] CHCl 3 oxidatív deszulfuráció

19 19 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói II. II. reakció típusaszubsztráttermék(ek) A.Oxidáció ( nem MFO) II. Amino oxidáció R – CHO + NH 3 III. Dehidrogenáció CH 3 CHO + CH 3 COOH B. Redukció Azoredukció R – N = N – R 1 R – NH 2 + R 1 – NH 2 nitroredukció R – NO 2 R – NH 2 karbonil redukció C. Hidrolízis Észterek + amidok R – CONH 2 R – COOH + NH 3

20 20 A klórfentermin és az amfetamin biotranszformációja I. fázis klórfentermin amfetamin

21 21 kofaktorokxenobiotikum A kevert funkciójú oxidáz rendszer elhelyezkedése a sima endoplazmás retikulumban fp1, fp2: flavoproteinek b5:citokróm b 5

22 22 A citokróm P–450 abszorpciós spektruma (szénmonoxid differencia spektruma)

23 23 A vas–protoporfirin IX. beépülése a citokróm P-450 molekulába Cys (a P-450 molekulából) víz

24 24 A citokróm P–450 monooxigenáz működésének vázlata 2+, 3+: a vas ion vegyértéke e: elektron SH: szubsztrát SH + NADPH + H + + O 2 SOH + NADP + H 2 O

25 25 A citokróm P–450 molekulához kötődött I. és II. típusú szubsztrát molekula differencia spektruma I. fehérjéhez, II. HEM-hez (III. reverz I és II.)

26 26 A benzol átalakulása fenollá

27 27 Reaktív köztes termékek keletkezése xenobiotikumokból kevert funkciójú oxidáz enzimek segítségével Vegyület neveképletefeltételezett köztes terméktoxicitás típusa bróm-benzolmájsejtek nekrózisa vinil-kloridmájdaganat anilinmethemoglobinémia dimetil-nitrózaminH3C+H3C+ karcinogenezis szén-tetrakloridCCl 4. CCl 3 májsejtek nekrózisa kloroformCHCl 3 vesesejtek nekrózisa

28 28 Néhány citokróm P-450 enzim jellemzője CYP1A-1 (bél) Indukálhatók: PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis Gy.j.: nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis forgalomban van) Szubszt.: teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása (karcinogének inaktiválása) Int. akció: flavonoidok gátolják működésüket CYP1A-2 (máj) CYP2A-6 Kis mennyiségben van, nem jelentős Szubsztrátja: kumarin, nikotin CYPB-6 Rágcsálókban van nagyobb jelentősége Szubsztrátja: ciklofoszfamid prodrug-aktív daganatellenes szer CYP2C-9 Gyengén indukálható (fenobarbitál, rifampicin) Szubsztrátja: tolbutamid, warfarin CYP2C-19 Polimorf enzim Szubsztrátja: mefenitoin, thalidomide

29 29 CYP2D-6 Polimorf (debrizokvint a kaukázusi populáció 8%-a gyengén metabolizálja – nincs elegendő aktív enzim) Nem indukálható Szubsztrátja: bétablokkolók (propranolol) Gyógyszer.jelölt:: van-e más metabolikus út CYP2E-1 Indukálható: alk, aceton: fehérjét st., izoniazid mRNS stab. Szubsztrátja: kis molekulák, oldószerek CYP3A Legtöbb gyógyszer átalakítása, legnagyobb mennyiségben jelenlevő citokróm P-450 Indukálható: fenobarbitál, dexametazon, rifampicin Bélfalban is nagyon aktív CYP4A Rágcsálókban indukálható peroxiszóma proliferátokkal (klofibrát), embernél: a fibrátok receptora nem fejlődik ki olyan mértékben, nincs jelentősége CYP 26 A 1 all transz retinoic acid fő metabolizáló enzimje a bőrben További citokróm P-450 enzimek jellemzői

30 30 Biotranszformáció a májon kívül Biotranszformáció a szervezet minden sejtjében történhet. Bélfal Légutak bőr

31 31 A citokróm P 450 molekulák jellemzői Négy molekulacsaládba tartoznak, izoformák száma az ember májában >40 Katalizált reakciók száma >60 Gyenge szubsztrát-specificitás egy enzim több szubsztrátot is átalakíthat egy szubsztrátot több enzim is átalakíthat (az enzimek átvehetik egymás szerepét)

32 32 Nem az MFO által katalizált, de a biotranszformáció 1. fázisához tartozó reakciók Nem az MFO katalizált oxidációs reakciók aminooxidáció dehidrogenáció Redukció Azo- nitro- karbonil-vegyületek Hidrolízis: észterek amidok


Letölteni ppt "Toxikológiai ismeretek 1. A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.: 309-1027"

Hasonló előadás


Google Hirdetések