Toxikológiai ismeretek 1.

Az előadások a következő témára: "Toxikológiai ismeretek 1."— Előadás másolata:

1 Toxikológiai ismeretek 1.
A biotranszformáció I. fázisa Dr. Pálovics Ágnes Tel.:

2 Toxikológia Anyag jellemzői- Xenobiotikum Élő szervezet tulajdonságai Fázisok Expozíció Toxikokinetika/farmakokinetika Toxikodinámia /farmakodinámia

3 Expozíció útjai Nem inváziv utak Bőrön át
Nyálkahártyákon át (tápcsatorna, tüdő, egyéb nyálkahártyák) Inváziv utak injekció Infúzió Dialízis kezelés Beültetett gyógyszer adagoló

4 Szájon át bejutó anyagok
Kulcsfontosságú tulajdonságok: Méret oldékonyság

5

6 Néhány vegyület oldékonysága és sejtekbe jutása (alga sejteken) P=Coctanol/Cwater
Pow logPow Mikrog/m3 propán 570 2,756 24 000 glikoll 50 1,699 12000 urea 15 1,176 1000 glicerin 7 0,845 210 szukróz 3 0,477 4 etanol 0,4898 -0,31 Nincs adat

7 A vékonybél nyálkahártyája

8

9 Diffúzió típusok és aktív transzport

10 Az endocitózis típusai
pinocitózis fagocitózis receptor-függő endocitózis

11 Gyógyszermolekulák biológiai membránokon történő
átjutásának lehetséges mechanizmusai Mechanizmus Hajtóerő Milyen molekulára jellemző Passzív diffúzió a lipid membránon át Molekulák hőmozgása koncentráció gradiens mentén Hidrofób molekulák (etanol, amidopirin Amfetamin, lidokain) Diffúzió a membrán pórusain át Kis, hidrofil molekulák (122 – 188 Da ; anionok, kationok, acetil-szalicilsav, antipirin) Beáramlás a membrán pórusain át Folyadékáramlás hidrosztatikus vagy ozmotikus gradiens miatt Kis, hidrofil molekulák Facilitált diffúzió Molekulák hőmozgása Karrierhez kötődő molekulák Aktív transzport Szervezet energiabefektetése Karrierhez kötődő molekulák (tápanyagok, penicillinek) Pinocitózis, fagocitózis Nagyobb molekulák (ritka ; botulintoxin, ellenanyagok újszülött korban Diffúzió a sejtek között Molekulák hőmozgása hidrosztatikai vagy ozmotikus gradiens mentén gyógyszer átjutása a vérből a szövetnedvbe

12 Felszívódás: a testidegen molekulák bejutása a vérbe
Függ: méret Oldékonyság Szférikus jellemzők Közeg pH-ja (savas vagy bázikus jellegű molekuláknál) A gyógyszerek többsége gyenge szerves bázis.

13 A közeg pH-jának hatása néhány molekula felszívódására
Nikotin pK=8,5 száj nyálkahártyáján át (pH:6,2-7,2) jól felszívódik Nitroglicerin gyenge bázis (koronaér tágító)-nyelv alá téve kell elszopogatni Acetil szalicilsav gyenge sav a szájból nem, de a gyomorból jól felszívódik

14 pH értékek a szervezetben
Vér 7,35-7,45 Szájüreg 6,2-7,2 Gyomor 1-3 Patkóbél (Duodénum) 4,8-8,2 Éhbél (Jejunum) 6,3-7,3 Csípőbélbél (Ileum) 7,6 Vastagbél 7,8-8,0 Végbél 7,8 Agyfolyadék 7,3-7,4 Hüvely 3,4-4,2 Vizelet 4,8-7,5 Izzadság 4,0-6,8 Tej 6,6-7,0

15 A biotranszformációs lépések áttekintése
gyógyszermolekula erősen lipofil lipofil poláros hidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázis bioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázis bioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel

16 A biotranszformációs lépések áttekintése
gyógyszermolekula erősen lipofil lipofil poláros hidrofil metabolikusan stabil felhalmozódás (zsírszövet) I. fázis bioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció, redukció, hidrolízis poláros II. fázis bioinaktiváció konjugáció hidrofil extracelluláris mobilizáció keringés vérplazmával kiválasztás epével kiválasztás vizelettel

17 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói I.
reakció típusa szubsztrát termék(ek) A. Oxidáció (MFO) aromás hidroxiláció alifás hidroxiláció epoxidáció N-hidroxiláció O-dealkiláció ROH + CH2O N-dealkiláció R-NH2 + CH2O S-dealkiláció R-SH + CH2O deamináció + NH3 S-oxidáció

18 Deklorináció CCl4 [CCl3.] CHCl3
oxidatív deszulfuráció

19 A biotranszformáció I. fázisának lehetséges reakciói II.
reakció típusa szubsztrát termék(ek) A.Oxidáció ( nem MFO) II. Amino oxidáció R – CHO + NH3 III. Dehidrogenáció CH3CHO + CH3COOH B. Redukció Azoredukció R – N = N – R1 R – NH2 + R1 – NH2 nitroredukció R – NO2 R – NH2 karbonil redukció C. Hidrolízis Észterek + amidok R – CONH2 R – COOH + NH3

20 A klórfentermin és az amfetamin biotranszformációja
I. fázis klórfentermin amfetamin

21 A kevert funkciójú oxidáz rendszer elhelyezkedése
a sima endoplazmás retikulumban kofaktorok xenobiotikum fp1, fp2: flavoproteinek b5: citokróm b5

22 A citokróm P–450 abszorpciós spektruma
(szénmonoxid differencia spektruma) Differencia spektrum értékkészlete: A ligandot nem tartalmazó cytokróm P-450 molekula és a CO-val telített molekula abszopciós értékeinek különbségei.

23 A vas–protoporfirin IX. beépülése a citokróm P-450 molekulába
víz Cys (a P-450 molekulából) Azonos a hemoglobin HEM-jével.

24 A citokróm P–450 monooxigenáz működésének vázlata
2+, 3+: a vas ion vegyértéke e: elektron SH: szubsztrát SH + NADPH + H+ + O2 SOH + NADP + H2O

25 A citokróm P–450 molekulához kötődött I. és II. típusú
szubsztrát molekula differencia spektruma I. fehérjéhez, II. HEM-hez (III. reverz I és II.) III. Vagy reverz típusú szubsztrát: kis koncentrációban I-es, nagy koncentrációban II. típusú szubsztrátként viselkedik.

26 A benzol átalakulása fenollá

27 Reaktív köztes termékek keletkezése xenobiotikumokból
kevert funkciójú oxidáz enzimek segítségével Vegyület neve képlete feltételezett köztes termék toxicitás típusa bróm-benzol májsejtek nekrózisa vinil-klorid májdaganat anilin methemoglobinémia dimetil-nitrózamin H3C+ karcinogenezis szén-tetraklorid CCl4 .CCl3 kloroform CHCl3 vesesejtek nekrózisa

28 Néhány citokróm P-450 enzim jellemzője
CYP 1 A-1 (bél) Indukálhatók: PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis Gy.j.: nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis forgalomban van) Szubszt.: teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása (karcinogének inaktiválása) Int. akció: flavonoidok gátolják működésüket A-2 (máj) 2 A-6 Kis mennyiségben van, nem jelentős Szubsztrátja: kumarin, nikotin B-6 Rágcsálókban van nagyobb jelentősége Szubsztrátja: ciklofoszfamid prodrug-aktív daganatellenes szer C-9 Gyengén indukálható (fenobarbitál, rifampicin) Szubsztrátja: tolbutamid, warfarin C-19 Polimorf enzim Szubsztrátja: mefenitoin, thalidomide

29 További citokróm P-450 enzimek jellemzői
CYP 2 D-6 Polimorf (debrizokvint a kaukázusi populáció 8%-a gyengén metabolizálja – nincs elegendő aktív enzim) Nem indukálható Szubsztrátja: bétablokkolók (propranolol) Gyógyszer.jelölt:: van-e más metabolikus út E-1 Indukálható: alk, aceton: fehérjét st., izoniazid mRNS stab. Szubsztrátja: kis molekulák, oldószerek 3 A Legtöbb gyógyszer átalakítása, legnagyobb mennyiségben jelenlevő citokróm P-450 Indukálható: fenobarbitál, dexametazon, rifampicin Bélfalban is nagyon aktív 4 Rágcsálókban indukálható peroxiszóma proliferátokkal (klofibrát), embernél: a fibrátok receptora nem fejlődik ki olyan mértékben, nincs jelentősége CYP 26 A 1 all transz retinoic acid fő metabolizáló enzimje a bőrben

30 Biotranszformáció a májon kívül
Biotranszformáció a szervezet minden sejtjében történhet. Bélfal Légutak bőr

31 A citokróm P 450 molekulák jellemzői
Négy molekulacsaládba tartoznak, izoformák száma az ember májában >40 Katalizált reakciók száma >60 Gyenge szubsztrát-specificitás egy enzim több szubsztrátot is átalakíthat egy szubsztrátot több enzim is átalakíthat (az enzimek átvehetik egymás szerepét)

32 Nem az MFO által katalizált, de a biotranszformáció 1
Nem az MFO által katalizált, de a biotranszformáció 1. fázisához tartozó reakciók Nem az MFO katalizált oxidációs reakciók aminooxidáció dehidrogenáció Redukció Azo- nitro- karbonil-vegyületek Hidrolízis: észterek amidok