Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Tumor immunoterápia: a tumor-specifikus immunitás kiváltása.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Tumor immunoterápia: a tumor-specifikus immunitás kiváltása."— Előadás másolata:

1 Tumor immunoterápia: a tumor-specifikus immunitás kiváltása

2 TUMOR Tumor (neoplázia): növekedési kontrol (immunosurveillance) alól elszabadult sejtek csoportja Benignus (jóindulatú) korlátozott növekedés Malignus (rosszindulatú) korlátlan növekedés (rák) Metastasis: áttét Carcinoma: embrionális ektoderma, vagy endoderma eredetű Sarcoma: mezodermális kötőszövet (szövet, csont) „ Leukémia: hematopoietikus sejt eredetű Limfóma: csontvelői hematopoetikus sejtekből A sejtek malignus transzformációja: Kémiai karcinogén anyagok Besugárzás mutáció, transzformáció Vírusok

3 Tumorsejtek immun-átszerkesztése és szelekciója fejlődő tumor sejtek túlélő tumor sejt variánsok Nem transzformált sejtek Ellenőrzés alól elszabadult osztódó tumorsejtek, újabb variánsok

4 NKT sejtek NK1.1+,  TCR+ sejtek, CD1d-függő, MHC-tól független korlátozott repertoár: invariáns alfa lánc, béta lánc:V  8.2,V  2,V  7; V  11 (human) Glycolipidek, lipidek (saját és mikrobiális) hidrofil fejének felismerése (  -glycosphingolipid)  – galactosyl ceramide: IL-4, IL-10, IL-13, IFN  –t termel –> regulator funkció Tumor sejtek pusztítása in vitro

5 NKT sejtek által közvetített tumor ellenes hatás modellje  -gal-cer anti-metastatikus hatása: indirekt hatás NK sejtekre, - T sejtek ? B sejtek? ? FasL-, TRAIL -, TNF- hiányos egérben, anti-IL4 mellett nincs hatás. Prolifeláció és vascularizáció gátlása, tumor hypoxia

6 A tumor immunsejtek által történő elpusztításának modelje

7 Gén expresszió változás Apoptózis Replikációs életszakasz Sejtciklus Anyagcsere Az önfenntartó sejtszaporodáshoz vezető molekuláris útvonalak

8 Sejt ciklus: Sejt ciklus: tumor szuppresszor fehérjék ellenőrzése alatt áll G1 fázisban külső+belső jelek alapján döntenek a nyugvó állapot vagy a sejtciklusba lépés között További ellenőrzési pontok későbbi fázisban Tumor szuppressziós útvonalak gátoltak retonoblastoma (RB) út: E2F transzkripciós faktorok által ellenőrzött gének(sejtciklus) expresszióját gátolja, foszforilációtól függően inaktiválódik, cyclin dependens kinázok szabályozzák P53 út: apoptózist aktivál, gátolja a sejtciklusba lépést (CDK inhibitort aktivál) Normális sejt: RAS út tartós aktiválása aktiválja az RB és p53 utat- > befagyasztja a sejtciklust - védekező mechanizmus TGF  út: ser/thr kinázok aktiválása -> SMAD transzkripciós faktorok aktiválása sejtciklust szabályozó gének (CDK gátlók, Myc onkogén).

9 Tumor kialakulásában szerepet játszó gének: tumor gének  291 tumor gént azonosítottak, ez több mint 1 %-a a teljes genomnak  Ezek 90 %-a szomatikus mutáción esett át, 20 % embrionális mutációt, 10 % mindkettőt tartalmaz  Kromoszóma transzlokáció a leggyakoribb – kiméra gén  A legtöbb tumor gént azonosították leukémia, limfóma és szarkóma esetében. Ezek csak 10 %-át adják az összes tumoros betegségeknek  A legközönségesebb domén, amely a tumor gének által kódolt: protein kináz 2004-es felmérés

10 Kromoszóma transzlokáció Burkitt limfómában EBV fertőzés: c-myc az áthelyeződik az Ig H lánc enhancer régiójához – B sejtek korlátlan növekedése

11 A tumorspecifikus antigén kialakulása karcinogén „privát antigének”

12 Onkogén: a sejttranszformációt kiváltó fehérjét kódoló gén 1910: Rous sarcoma virus: v-src (c-src) 1966 Nobel díj (csirke szarkóma sejtek szűrlete RNS vírust tartalmaz) proto-onkogének Normális sejtekben: proto-onkogének, a sejtproliferációt, sejtciklust, túlélést, illetve apoptózist szabályozó fehérjék Mutáció, transzlokáció következtében megváltozik:  aktivitásuk,  mennyiségük,  funkciójuk

13 A tumor és az immunrendszer

14 Tumor „megszökése” az immunrendszer elől:  · alacsony MHCI expresszió, csökkent prezentáció  · nincs MHCII expresszió - TH sejteket nem aktivál  · kostimulátor molekulák (B7) hiánya  · tumorsejt terméke elnyomja immunválaszt (TGF , IL-10)  · a gazdaszervezet toleranciája  · mutáns tumor sejtek elszaporodása, amelyek nem expresszálnak peptid-MHCI komplexet  · antigén moduláció: tumor antigének elveszitése, vagy elrejtése ellenanyagok által  · rezisztens tumor kialakulása  · tumor antigének elfedése sziálsav tartalmu mukopoliszaharidok által - „antigen masking”

15 A tumor felismerésének közvetett és közvetlen útjai

16 Koordinált sejtes és humorális reakciók közvetítik a tumor sejtek pusztulását

17 GM-CSF szekretáló tumor sejt vakcina + anti-CTLA4 ellenanyag blokád szinergizáló anti-tumor hatást mutat Tumor specifikus memória T sejtek szaporodása

18 A tumorsejtek transzfektálása B7 –tel, vagy GM-CSF –el növeli a tumor immunogenitását

19 A tumor antigéneket felismerheti mind a természetes, mind a szerzett immunrendszer.A tumor antigéneket felismerheti mind a természetes, mind a szerzett immunrendszer. A gazdaszervezet citokin termelése elnyomhatja a tumor képződést az infekció, gyulladás és az immunválasz szabályozása révénA gazdaszervezet citokin termelése elnyomhatja a tumor képződést az infekció, gyulladás és az immunválasz szabályozása révén A tumor sejtek felhasználhatják a gazda citokinjeit a szaporodás elősegítésére, az apoptózistól való megmenekülésre és a szétterjedésreA tumor sejtek felhasználhatják a gazda citokinjeit a szaporodás elősegítésére, az apoptózistól való megmenekülésre és a szétterjedésre Citokinek szisztémás alkalmazása anti-tumor hatású, de súlyos toxikus mellékhatásokkal jár, mint pl. infekció, ez behatárolja az alkalmazást.Citokinek szisztémás alkalmazása anti-tumor hatású, de súlyos toxikus mellékhatásokkal jár, mint pl. infekció, ez behatárolja az alkalmazást. Tumor sejteket genetikai manipulációval módosítani lehet immunstimuláló citokinek termelésére, ezek tumor vakcinák alapjait képezhetikTumor sejteket genetikai manipulációval módosítani lehet immunstimuláló citokinek termelésére, ezek tumor vakcinák alapjait képezhetik CTLA-4 blokkoló receptor gátlása ellenanyaggal ígéretes stratégia a tumor vakcina hatékonyságának növelésére, de rizikó faktor –saját antigénekkel szembeni toleranciát is elnyomhatja. CTLA-4 blokkoló receptor gátlása ellenanyaggal ígéretes stratégia a tumor vakcina hatékonyságának növelésére, de rizikó faktor –saját antigénekkel szembeni toleranciát is elnyomhatja.

20 CD8 + T c -sejt A tumor és az immunrendszer egymásrahatása - a tumor ellenes immunválasz kialakulása Tumor-specifikus CTL indukció Tumor antigének szeparálása Dendritikus sejtek feltöltése Genetikai módosítás (MHCII expresszió) Tumor- specifikus CTL Citokinek

21

22 IMMUNTERÁPIA CÉL: a gazdaszervezet tumorspecifikus immunválaszának fokozása Tumor antigének: Tumor sejtekben a mutációk gyakorisága nagy => fehérje expresszió a normálistól eltér Oncogén virusok által indukált tumor: vírus fehérjék expressziója (CTL aktiválás) Abnormális szerkezetű lipidek, szénhidrátok szintézise (B sejtek aktiválása) Tumor specifikus antigének -normális sejten nincs Tumor asszociált antigének - normális sejten is van -tolerogén

23 Stratégiák a kísérletes tumor immunterápiára

24 TUMOR ANTIGÉNEK Tumor ellen gazdaszervezet immunválasszal reagál:  limfocita függő  Specifikus  tumor ellenes ellenanyagok  memória van „Immunsurveilance” - tumor elpusztítására  tumor specifikus antigének (TSA) - csak az adott tumorra jellemző MHC-hez kötődött peptidek  tumorhoz asszociált antigének (TAA) - embrionális gének termékei- mennyiségi növekedés 50x- 100x Tumor antigének izolálása: cDNS könyvtárból - CTL segítségével, tumor sejtek felszínéről savas elucióval

25 Citotoxikus T sejt klónok előállítása: in vitro: melanoma sejt tenyészet (tumorból) + limfociták (betegből)  Tumor specifikus CTL Tumor  cDNS könyvtár  transzfektálás MHCI+ célsejtekbe :  Tumor antigént bemutató sejtek Együtt tenyésztés, amelyik sejt elpusztult az tartalmazta a megfelelő tumor peptidet  tumor ag. Izolálás, szekvenálás  tumor ag.

26 Természetes módon processzált tumor peptidek előállításának módjai Peptid bejuttatása a sejtbe: Liposzóma (MHCII) Kiméra baktérium (MHCII) Vírus kiméra – minigen (MHCI)

27 Tumor elleni vakcináció A processzálás hiányában nincs CTL felismerés - tumor epitópok (pl. HLA-A2 korlátozott melanoma differenciálódási epitóp) rosszul processzálódnak Anti-tumor válasz kiváltható a peptiddel (tumor epitóp)

28 Peptidek terápiás alkalmazása Szintetikus peptidekTermészetes peptidek Előny Immunválasz specifitásasokféle ag keveréke Korlátlan mennyiségtöbb betegnél Nagy tisztaságCD4 CD8 T akt. Kevés tumor sejten ellenőrizhető CD4, CD8 T aktiválás Hátrány Tumorspecifitásra nincs bizonyíték,sok tumor sejt kell Néhány betegnél,alacsony koncentráció Mutáns sejtek megszökhetnek,autoimmunitás kialakulhat Autoimmunitás kialakulhat

29 Ellenanyag terápiák

30

31


Letölteni ppt "Tumor immunoterápia: a tumor-specifikus immunitás kiváltása."

Hasonló előadás


Google Hirdetések