Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

RÉGI – ÚJ LEHETŐSÉGEK A BIZTONSÁGOS OLTÓANYAGOK FEJLESZTÉSÉBEN Dr. Rajnavölgyi Éva Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Immunológiai Intézet.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "RÉGI – ÚJ LEHETŐSÉGEK A BIZTONSÁGOS OLTÓANYAGOK FEJLESZTÉSÉBEN Dr. Rajnavölgyi Éva Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Immunológiai Intézet."— Előadás másolata:

1 RÉGI – ÚJ LEHETŐSÉGEK A BIZTONSÁGOS OLTÓANYAGOK FEJLESZTÉSÉBEN Dr. Rajnavölgyi Éva Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Immunológiai Intézet november 28

2 Louis Pasteur 1885 Veszettség vírus felfedezése és vakcina előállítás a a a Gyengített (attenuált) vakcina 1884 Ilya Mechnikoff Fagocitózis Sejtes immunválasz

3 AZ IMMUNOLÓGIAI VÉDELEM KÉT TÍPUSA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Olyan komponensek alkotják, melyek a fertőzések elleni védelmet előzetes aktiváció és sejtosztódás nélkül biztosítják Olyan komponensek alkotják, melyek a fertőzések elleni védelmet előzetes aktiváció és sejtosztódás nélkül biztosítják SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS A kórokozók elleni védelem kialakulása sejt aktivációt és klonális osztódást igényel Első védelmi vonal Öröklött, mindig jelen van Gyors válasz Rövid idejű védelem Antigén-specifikus aktiváció váltja ki A válaszadási képesség genetikailag szabályozott Környezeti hatásoktól függ Adaptív immunitás hiánya Veleszületett immunitás hiánya B-SEJT HH LL T-SEJT

4 A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS HELY ÉS IDŐ FÜGGŐ EGYÜTTMŰKÖDÉSE Aktiváció JELÁTVITEL IDEGENJELSTRESSZ/VESZÉLY IDEGEN JEL STRESSZ/VESZÉLY ANTIGÉN BEMUTATÁS, MIGRÁCIÓ T SEJT AKTIVÁCIÓ, POLARIZÁCIÓ FELISMERÉS INFORMÁCIÓ TOVÁBBÍTÁS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK Bekebelezés ANTIGÉN FELDOLGOZÁS SENSOR

5 A BÉLBEN HASZNOS ÉS KÁROS TÁPLÁLÉK ÖSSZETEVŐK ÉS MIKROORGANIZMUSOK IS ELŐFORDULNAK M-sejt Bélhámsejtek pusztulása Felismerő receptorok Hámsejtek védő molekulái A fagocita sejtek bekebelezik az elhalt sejteket és megölik a betolakodó baktériumokat AZ EGYENSÚLY/TOLERANCIA FENNTARTÁSA Hasznos bélbaktériumok Hasznos táplálék összetevők Gyulladásos fagocita sejtek toborzása Gyulladást keltő hírvivők termelése Káros élelem összetevők Káros bélbaktériumok Vírusok

6 nap Vírus titer A VÍRUS ELLENES IMMUNVÁLASZ FOLYAMATAI Citotoxikus T-limfociták IFN- α / β IL-12 NK- sejtek Segítő (helper) T-limfociták Vírus ellenes ellenanyagok TERMÉSZETESADAPTÍVMEMÓRIA A vírus fertőzések elleni védekezésben kiemelt szerepet játszanak a T – limfociták

7 INFLUENZA VÍRUS INFLUENZA VÍRUS BELÉP ÉS TÁVOZIK CITOPATIKUS ERŐS IMMUNVÁLASZT VÁLT KI IMMUNPATOLÓGIA MEGELŐZŐ VAKCINA NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAGOK GÁTOLJÁK A VÍRUS BELÉPÉSÉT

8 INFLUENZA VÍRUS ELLENES VAKCINA TÍPUSOK INAKTIVÁLT „SPLIT” VAKCINA ALEGYSÉG VAKCINÁK ÉLŐ ATTENUÁLT VIROSOMA OLTÓANYAGOK REKOMBINÁNS HEMAGGLUTININ ALAPÚ OLTÓANYAGOK NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAG A VIRÁLIS FELSZÍNI FEHÉRJÉK ELLEN HATÉKONYSÁG 50 – 70 % KOCKÁZAT CSÖKKENÉS56 % IDŐSEK ÉS GYEMEKEKAdjuváns vakcinák MF59 olaj – víz – antigén alegység VÉDELEMHomológ vírus – fertőzés után évekig Heterológ vírus – rövid távon hatCÉL UNIVERZÁLIS OLTÓANYAG ERŐS ÉS HOSSZANTARTÓ IMMUNITÁS A KÜLÖNBÖZŐ INFLUENZA TÖRZSEKKEL SZEMBEN

9 INFLUENZA VÍRUS VAKCINA Természetes fertőzés – Ellenanyag és T-sejt közvetített védelem FERTŐZÉSDirekt fajok közti fertőzés – ember/állat Genetikai instabilitás, rekombináció HA FELSZÍNI FEHÉRJÉK HA mint elsődleges felszíni neutralizációs célpont T-sejt válasz T-sejt válasz a belső virális fehérjék ellen morbiditást/mortalitást IFITM3 gátló – csökkenti az influenza vírus okozta morbiditást/mortalitástIGÉNY SZÉLES NEUTRALIZÁLÓ AKTIVITÁSSAL RENDELKEZŐ ELLENANYAG UNIVERZÁLIS VAKCINAKülönböző vírus altípusok ellen véd MEMÓRIA VÁLASZEllenanyag válasz fokozása Vírus fertőzés által okozott sejt károsodás csökkentése Keresztreagáló T-sejt válasz a virális peptid célpontok ellen Current Opinion in Immunology 2013

10 GLOBULÁRIS FEJ STALK Konzervált HA STALK STALK-ELLENES ELLENANYAGOK Az évente alkalmazott inaktivált oltóanyag nem váltja ki a képződésüket Természetes fertőzéskor alacsony szinten vannak jelen H1N1/H3N2 A 2009 H1N1 pandémia során magas arányban képződtek Széles körű kötő és neutralizáló aktivitással rendelkeznek Fab

11 FELTÉTELEZÉS Azonos STALK szerkezet Eltérő feji domain szerkezet Természetes H1N1 fertőzés STARK emlékeztető Feji domain elleni elsődleges válasz NŐ A STALK SPECIFIKUS ELLENANYAGOK ARÁNYA

12 A konzervatív STALK régiót felismerő ellenanyagok aránya a pandémia által kiváltott ismételt H1 felismerés következtében fokoozza a STALK régió ellen irányuló ellenanyagok képződését FELISMERÉS ÉS ELLENANYAG KÉPZŐDÉS

13 Konzervált konformációs determináns (H1/H2) felismerése természetes ellenanyagok által Széles kötő aktivitás, egy vagy több H típus felismerése Az ellenanyag kötődése az endoszómában gátolja a HA pH- függő konformációs változását Az endoszóma- és a sejtmembrán elmaradt fúziója megakadályozza a vírus genom citoplazmába jutását Az ellenanyagok elfedik az enzimatikus hasítási helyet VH1 – 69 génátrendeződés Kevés szomatikus mutáció IgM típusú ellenanyagok H-lánc függő specifikus felismerés és neutralizáló képesség Gyakoriság 1/100 plasma/B-sejt Kis immunogenitás Évszaki immunizálással nem váltható ki Új fertőzésre alacsonyabb titer Régi fertőzésre magasabb titer Olaj – víz nano-emulziók csökkentik ezt a hatás Az MF59 adjuváns fokozza a HA feji része ellen irányuló nagy affinitású ellenanyagok képződését A természetes fertőzés és az Alum adjuváns korlátozza az ellenanyagok sokféleséget STALK-ELLENES ELLENANYAGOK

14 KLINIKAI JELENTŐSÉG Immundeficiens egyedekben gyorsan kialakulhatnak rezisztens vírus variánsok (feji rész), de a konzervált STALK-specifikus ellenanyagok védő hatása hosszan tartó 100 év alatt nem változott Az egér 6F12 anti-STALK ellenanyag H1N1 neutralizációs hatékonysága 100 év alatt nem változott és még 5 nappal a fertőzést követően is hatásos 1mg/kg, ami megegyezik a feji rész ellen irányuló ellenanyagokéval A 6F12 ellenanyag protektív dózisa 1mg/kg, ami megegyezik a feji rész ellen irányuló ellenanyagokéval in vivo hatékonyan neutralizálja a vírust A B vírus ellenes CR9114 ellenanyag in vitro neutralizációs képességgel nem rendelkezik, de egérben in vivo hatékonyan neutralizálja a vírust A STALK – REAKTÍV ELLENANYAGOK KÜLÖNLEGES NEUTRALIZÁLÓ MECHANIZMUSOKKAL RENDELKEZNEK ÉS HATÉKONYAN GÁTOLJÁK A VÍRUS REPLIKÁCIÓT

15 ALTERNATÍV VÍRUS NEUTRALIZÁCIÓS FOLYAMATOK STALK SPECIFIKUS pH függő konformációs változás gátlása Kötődés Leválás Kiszabadulás Komplement Fc receptorok

16 HA ALAPÚ KIMÉRA INFLUENZA VAKCINÁCIÓS MODELLEK FEJLESZTÉSE Állatkísérletes modellek Humán kísérletes modellek létező ellenanyagok mellett

17 BELÉP ÉS INTEGRÁLÓDIK NEM CITOPATIKUS GYENGE IMMUNVÁLASZT VÁLT KI IMMUNMODULÁCIÓ PAPILLOMA VÍRUS INFLUENZA VÍRUS INFLUENZA VÍRUS BELÉP ÉS TÁVOZIK CITOPATIKUS ERŐS IMMUNVÁLASZT VÁLT KI IMMUNPATOLÓGIA MEGELŐZŐ VAKCINA NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAGOK GÁTOLJÁK A VÍRUS BELÉPÉSÉT

18 A MÉHNYAKRÁK ELŐFORDULÁSI GYAKORISÁGA nő/év WHO 2005

19 Integrált DNS Episzómális vírus Integrált DNS Vírus terjedése A HUMÁN PAPILLOMA VÍRUS FERTŐZÉS FÁZISAI Vírus belépése VAKCINAVAKCINA

20 AZ ADJUVÁNSOK FOKOZZÁK A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÁSÁT ANTIGÉN  ANTIGÉN  Rekombináns L1 kapszid fehérje  Virus – like particle VLP  ADJUVÁNS – AS04 (Cervarix)  Aluminium hydroxid gél  antigén felszívódás elnyújtása  tartós antigén inger  MPLLPS  MPL (nem toxikus LPS)  TLR4 stimulálása    pro-inflammatorikus citokin válasz  TNFα és IL-12 termelés    vírus specifikus sejtes immunválasz  Th1    gyulladás  Th2    ellenanyag termelés 3-0-desacyl-4’ monophosphoryl lipid AMPL Salmonella minnesota INNOVATÍV ADJUVÁNS RENDSZER RENDSZER Hatékony vírus-specifikus immunválasz Memória B- és T-sejtek IgG ellenanyagok

21 R = R = R = years years years Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serumLog ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum Anti-HPV-16Anti-HPV hónap Presentation by T. Schwarz – Eurogin 2007 M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106 (2006) S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937 (2006) A szérumban (szisztémás) és a nyálkahártya váladékban (lokális) mért IgG szintek közötti korreláció HPV-014 vizsgálat éves nők

22 Neutralizáló ellenanyag Vírus A neutralizáló ellenanyagok megakadályozzák a vírus belépését vagy szaporodását A VÍRUS ELLENES ELLENANYAGOKNAK CSAK KIS HÁNYADA RENDELKEZIK NEUTRALIZÁLÓ HATÁSSAL A TERMÉSZETES HPV FERTŐZÉS ÁLTALÁBAN NEM VÁLT KI VÉDELMET BIZTOSÍTÓ ELLENANYAG VÁLASZT SEJT Vírus receptor SEJT

23 HPV Cervix csatorna Neutralizáló ellenanyag Kapilláris Bazál is membrán Cervix epithelium 1. Parr EL, et al. J Virol 1997; 71:8109–811; 2. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128–1137; 3. Schiller JT, et al. Nat Rev Microbiol 2004; 2:343–347; 4. Kemp TJ, et al. Clin Vaccine Immunol 2008; 15:60–64; 5. Poncelet, et al. ESPID, Porto, Portugal, 2007; Abstract 37, Session ES2; 6. David MB, et al. Poster presented at ESPID, 2008; 7. Fraser C, et al. Vaccine 2007; 25:4324–4333; 8. Stanley M. HPV Today 2007; 11:1–16; 9. Einstein M. Cancer Immunol Immunother 2007; 57:443–451. VAKCINA INDUKÁLT MAGAS ELLENANYAG SZINT IgG A vakcináció vírus specifikus, IgG típusú szérum ellenanyagok képződését váltja ki IgG eljutnak Az IgG típusú vírus specifikus ellenanyagok eljutnak a fertőzés helyére 1–4 IgG Az IgG típusú ellenanyagok aktiválják a komplement rendszert és a fagocita sejtekhez kötődve eltávolítják a vírus részecskéket neutralizáló A vírus specifikus ellenanyagok egy része neutralizáló képességgel rendelkezik IgG neutralizáló Minél magasabb a szérum ellenanyag szint, annál magasabb a CVS-be jutó, IgG típusú neutralizáló ellenanyagok mennyisége 5 ellenanyagok Csak a CVS-be eljutó ellenanyagok képesek meggátolni a vírus bejutását a sejtbe 8-9 CVS

24 IRF3 RF7 IRF7 IFN  IFN  NF  B AP-1 Autokrin hatás IFN  I. típusú IFN receptor IFN  (16 típus) A VÍRUS ELLENES IMMUNVÁLASZ LEGHATÉKONYABB CITOKINJEI AZ INTERFERONOK Az ellenanyag termelés B SEJTT SEJT Segítő és ölő fukció Antigén bemutatás Sejtölő képesség NK sejt DENDRITIKUS SEJT IFNαβ Vírus IFN válasz Parakrin hatás rezisztencia

25 AZ IC31® ADJUVÁNS ÉS KOMPONENSEINEK INTERFERON REGULÁLÓ FAKTOROK (IRF) ÉS INTERFERON (IFN) TERMELŐ KÉPESSÉGE Szabo A, Gogolak P, Pazmandi K, Kis-Toth K, et al. (2013) The Two-Component Adjuvant IC31® Boosts Type I Interferon Production of Human Monocyte-Derived Dendritic Cells via Ligation of Endosomal TLRs. PLoS ONE 8(2): e doi: /journal.pone Az IC31® adjuváns egy antibakteriális peptid és egy mesterséges oligonukleotid szekvencia keveréke (szuszpenzió) Nem aktiválja az NF-κB transzkripciós faktort és így nem vált ki gyulladásos reakciókat Az IRF1, IRF3 és IRF7 aktivációja révén erős α1, α2 és β interferon választ vált ki HATÉKONY ANTI-VIRÁLIS OLTÓANYAG

26 AZ IC31® ADJUVÁNS HATÁSMECHANIZMUSA Szabo A, Gogolak P, Pazmandi K, Kis-Toth K, et al. (2013) The Two-Component Adjuvant IC31® Boosts Type I Interferon Production of Human Monocyte-Derived Dendritic Cells via Ligation of Endosomal TLRs. PLoS ONE 8(2): e doi: /journal.pone Fokozott IFN termelés Gátolt gyulladásos válasz

27


Letölteni ppt "RÉGI – ÚJ LEHETŐSÉGEK A BIZTONSÁGOS OLTÓANYAGOK FEJLESZTÉSÉBEN Dr. Rajnavölgyi Éva Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Centrum Immunológiai Intézet."

Hasonló előadás


Google Hirdetések