Monogénes öröklődésű betegségek

Az előadások a következő témára: "Monogénes öröklődésű betegségek"— Előadás másolata:

1 Monogénes öröklődésű betegségek

2 Mendeli genetika Uniformitás törvénye (Mendel, I.):
F1 nemzedékben minden utód egyforma, heterozigóta (homozigóta szülőket keresztezve). Hasadás (szegregáció) törvénye (Mendel II.): A szülői tulajdonságok az F2 nemzedékben 3:1 arányban hasadnak (F1 nemzedék tagjait keresztezve). Független kombinlódás törvénye (Mendel III.): A különböző kromoszómákon és az ugyanazon kromoszómán egymástól 50 cM-nál távolabb lévő gének függetlenül kombinálódva öröklődnek.

3 Mendel Kerti borsó (Pisum sativum)

4 Mendel A vizsgált tulajdonságpárok, melyekre mindig tiszta vonalakat választott: Borsószem alakja: kerek és szögletes Sziklevél színe: sárga és zöld A virág színe: bíbor és fehér Hüvely alakja: felfújt és szemre símuló Hüvely színe: zöld és sárga Virágok helyzete: axiális és terminális Szár hossza: hosszú és rövid

5 Mendel F1: minden virág bíbor (heterozigóta)
F2: hasadás  3:1= bíbor:fehér

6 Mendel Miért nem fejeződik ki a fehér tulajdonság az F1 nemzedékben?
Mert a bíbor szín domináns, a fehér recesszív. Domináns az az allél, ami két tiszta vonal keresztezéséből származó F1 nemzedék fenotípusát adja. F2 nemzedékben 929 borsó növényt kapott, melyből 705 bíbor és 224 fehér virágú volt, ez közel 3 : 1 –es arány.

7 Punnett táblázata

8 Inkomplett domináns/intermedier öröklődés
T: homológ krsz-ák egyikének része t: homológ krsz-ák ásikának része Az öröklődés sémájának alapja a homológ krsz-ák szegregációja meiotikus osztódás során. Heterozigóták fenotípusa sem a dominéns, sem a recesszív homozigótára nem jellemző. Csodatölcsér: egyik szülő fehér virágú, másik szülő piros, F1 nemzedék tagjai rózsaszínűek.

9 Családfa

10 Családfa Férfi Nő Házasság Szülők és gyerekek (1 fiú és 1 lány)

11 Családfa Kétpetéjű ikrek Egypetéjű ikrek Ismeretlen nemű személy

12 Családfa Gyerekek száma Érintett személy Heterozigóta Hordozó Elhunyt

13 Családfa Abortum Propositus: a személy, akitől a vizsgálat kiindul
Vérrokonok házassága

14 Autoszómális domináns öröklődés
○

15 Domináns öröklődés (A allél)

16 Néhány jelleg (tulajdonság) mendeli öröklődése
SÖTÉT BŐR fehér bőr SÁRGA BŐR fehér bőr SÖTÉT SZEM világos (kék) szem GÖNDÖR HAJ sima haj VASTAGSZÁLÚ HAJ vékony szálú haj SZÉLES JÁROMCSONT vékony arc SZÉLES ORR keskeny orr NAGY FOGAK kis fogak FÜL (SZABAD) lenőtt

17 POLYDACT y L IA

18 POLYDACTYLIA

19 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

20 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK

21 Abraham Lincoln / Marfan betegség 1: 10000

22 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
Distichiasis lymphoedema

23 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
Dysostosis craniofacialis Crouson

24 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
Ehlers-Danlos syndroma

25 FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
Neurofibromatosis

26 Autoszómális recesszív öröklődés
◐ ○ ▣ ▣ ◐

27 Albinismus

28 Albinismus állatokon

29 Sarlósejtes anaemia

30 Tyrosinaemia I. típus (hepatorenalis tyrosinaemia)

31 Tyrosinaemia (I. típus) tünetei
60%: 2 hónapos kor előtti tünetek Ismeretlen eredetű májsejt károsodás, májsorvadás (cirrhosis) alvadási zavarok esetén gondolni kell e lehetőségre Hypophosphataemiás rachitis, vese károsodás Akut perifériás idegi tünetek (bénulások), fájdalmas rohamok ( opisthotonus, kóros végtag tartás, kóros mozgások), öncsonkítás Normális szellemi fejlődés

32 Kezelés NTBC (nitro- trifluorometil- benzoil- cyclohexandion )
a 4- hidroxi-fenilpiruvát dioxigenáz (4HPPD) enzim gátlója, a toxikus metabolit szintézisének gátlása Specifikus étrend (tirozin bevitel megszorítása) Májátültetés

33 Lizoszómális tárolási betegségek
Mukopoliszaccharidózis I. típusa Fabry – kór Gaucher betegség Pompe – kór Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

34 Hurler kór alfa-L-iduronidáz hiány diszproporcionált,alacsony termet
sajátságos arckifejezés (gargoylismus :besüppedt orrgyök, vaskos haj és szemöldök, macroglossia) Hepatosplenomegalia Génlocus 4p16.3 (nonsense mutáció)

35 Hurler- kór (mukopoliszaccharidózis, MPS I. típus)

36 Hurler- kór (MPS I. típus) tünetei
Jellegzetes arc és koponya Értelmi fogyatékosság (de lehet ép intellektus is) Máj és lép nagyobbodás Csontfejlődési zavarok, izületi zsugorodás Szaruhártya homály, egyéb szemészeti eltérések Nagyothallás, süketség Szívbillentyű, nagyér rendellenességek

37 Fabry- kór A tenyér, talp égető fájdalma
A kéz, láb visszatérő zsibbadása Fabry- krízis: rohamszerű heves fájdalmak (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és meleg tűrő képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, üledékben lipidszemcsék

38 Fabry-kór, angiokeratoma

39 Fabry-kór, szaruhártya sorvadás

40 Pompe-kór tünetei Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség
Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Általános sorvadás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

41 Pompe- kór

42 X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága
/10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X Duchenne izomdisztrófia Hemofília A Hemofília B X-kötött ichtyosis X-kötött agammagglobulinaemia

43 X-hez kötött recesszív öröklődés
● ○ → ● ● ●

44 Haemophilia

45 Incontinentia pigmenti (X-Dom.)
A bőrben vezikulumok Szabályzalan pigmentáció Kopaszság Fogképződési zavarok Mentális retardáció 30% Látászavarok (retina) 30% A hemizigótákra letális A betegek döntő hányada nő

46 D-vitamin rezisztens angolkór
(X-Dom) - Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór Se P csökkent Frekvencia: 1/20.000 Xp21-22

47

48 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány
45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Xq28 26 exon 9 kb Hemofília B

49 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány
(proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq 8 exon 34 kb

50 Hemofília

51 Duchenne izomdisztrófia
X - Recesszív A leggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típus 6 éves kor előtti kezdet fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség szívizom érintettsége ascendáló jelleg szellemi visszamaradottság kóros EKG és EMG Se creatinin fokzott (izom pusztulás) Becker típus 20-30 éves korban kezdődik descendaló jelleg

52 Duchenne izomdisztrófia

53 „Gower-manőver” Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési
Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

54 Duchenne izomdisztrófia (2)
Xp21 Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – bázis (12x VIII.faktor; x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb % új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja 75 exon

55 Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !
Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Béta-dystroglycan dystrophin utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

56 Fragilis X szindróma A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek: nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek enyhe – súlyos mentalis retardatio az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y Xq27.3

57 Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik
A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

58 FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ 50-200 repeat
CGG CGG repeat ‘Pre-mutáció’ repeat ‘Teljes mutáció’ CGG Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

59 Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők
Inkomplet penetrancia Anticipáció Ábra:Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet

60 X-hez kötött recesszív öröklődés
Hunter szindróma (MPSII) (iduron-sulfát-sulfatáz defektus) génlocus: Xq27-q28 Spodyloepiphysealis dysplasia tarda alacsony termet, rövid törzs süketség társulhat génlocus: Xp22 Hunter kór

61 + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata)
Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

62

63