Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

3. szeminárium Természetes immunitás: Antivirális állapot, Ölő sejtek, A komplementrendszer.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "3. szeminárium Természetes immunitás: Antivirális állapot, Ölő sejtek, A komplementrendszer."— Előadás másolata:

1 3. szeminárium Természetes immunitás: Antivirális állapot, Ölő sejtek, A komplementrendszer

2 cDC pDC TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 –bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (heterodimer: +TLR1 vagy +TLR6) TLR3 –virális duplaszálú RNS (dsRNS) TLR4 – bakteriális LPS (endotoxin) TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 –bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR7 –egyszálú RNS (ssRNS) TLR7 – virális egyszálú RNS (ssRNS) TLR8 –ssRNS TLR8 – GU gazdag virális ssRNS TLR9 CpG DNS TLR9 – nem metilált CpG DNS TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR – mikrobiális termékek RLR dsRNS RLR – dsRNS NLR A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK IL-1β IFNαβ Benkő et al 2008 RLH RLH

3 Az I. típusú IFN válasz: antivirális állapot Plazmacitoid dendritikus sejt (pDC) Vírus-fertőzött sejtek Interferon válasz Vírusreplikáció gátlása minden sejtben NK-sejt receptor ligandok fokozott kifejeződése NK-sejtek aktiválása A pDC-k 1000x több I. típusú interferont termelnek mint más sejtek (Natural Interferon Producing Cells – NIPC) Vírus fertőzés során a nyirokcsomók T-sejtes zónájába vándorolnak

4 parakrin autokrin Vírussal fertőzött sejt IFN  IFN  IFN válasz IRF3 IRF7 Vírus IFN  IFN  NF  B AP-1 1. típusú IFN receptor IFN válasz VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS

5 A VÍRUSREPLIKÁCIÓ MINDEN PONTJÁN GÁTOL INTERFERON KÖZVETÍTETT VÉGREHAJTÓ ÚTVONALAK 1. Mx GTP-áz útvonal Gátolja a vírus fehérjék átírását 2. 2',5'-oligoadenilát szintetáz (OAS) irányított ribonukleáz L útvonal Vírus RNS degradációja 3. Protein kináz R (PKR) útvonal Transzláció gátlása 4. ISG15 ubiquitin-szerű útvonal Fehérje funkció módosítása

6 TRIF TANK IKKεTBK1 IRF-3 TRIF TRAM TLR3 TLR4 MyD88 IRF-5 TLR7 TLR8 TLR9 IFN-β, IFN-α RIG-1 Az ellenanyag termelés fokozódik I. típusú interferon receptor IRF-7 Az NK-sejtek sejtölő képessége nő Az  és γδ T-sejtek aktivációja fokozódik A mieloid dendritikus sejtek „kereszt prezentáló” aktivitása nő IRAK-1 TRAF-6 IRF-7 Vírusok JAK1TYK2 IFNAR1 IFNAR2 STAT1/2 AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK ÖSSZETETT HATÁSA

7 A VELESZÜLETETT IMMUNVÁLASZ EFFEKTOR MECHANIZMUSAI A fertőzött sejt lízise Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKT IVÁCIÓ Sejten belüli ölés Lebontás Fagocita sejt baktérium PRR Felvétel baktérium lízise gyulladás kemotaxis komplement- mediált fagocitózis Baktérium KOMPLEMENT Komplement-fehérjék FAGOCITA RENDSZER ÖLŐ SEJTEK KOMPLEMENTRENDSZER

8 Plazmacitoid dendritikus sejt (pDC) Vírus-fertőzött sejtek Interferon válasz Vírusreplikáció gátlása minden sejtben NK-sejt receptor ligandok fokozott kifejeződése NK-sejtek aktiválása Hasonlóak a citotoxikus T- sejtekhez, de: A limfocitáknál nagyobb méretűek Nincs átrendezett antigénspecifikus receptoruk Nagy citoplazmatikus granulumaik vannak Gyorsan reagálnak, részben aktivált állapotban keringenek AZ NK-SEJTEK

9 KIRKAR KIR KAR NK-SEJTEK ÁLTALI FELISMERÉS ÉS ÖLŐ FUNKCIÓ Lítikus granulumok tartalma: perforin: pórus formálás a célsejt membránjában  lízis granzim: célsejt apoptózisa

10 Fertőzött sejtek lízise A komplementrendszer és NK-sejt aktiváció kinetikája vírusfertőzés során IFN  /  IL-12 Komplement rendszer NK-sejt napok Relative level/activity NK sejt Vírus-fertőzött sejt PRR felismerés aktiváció A megváltozott, saját struktúrák felismerése TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA

11 A VELESZÜLETETT IMMUNVÁLASZ EFFEKTOR MECHANIZMUSAI A fertőzött sejt lízise Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKT IVÁCIÓ Sejten belüli ölés Lebontás Fagocita sejt baktérium PRR Felvétel baktérium lízise gyulladás kemotaxis komplement- mediált fagocitózis Baktérium KOMPLEMENT Komplement-fehérjék FAGOCITA RENDSZER ÖLŐ SEJTEK KOMPLEMENTRENDSZER

12 A komplementrendszer a vérben (testnedvekben) inaktív állapotban jelenlévő, egymással kaszkádszerűen/láncreakcióban reagáló molekulák és sejtfelszíni struktúrák rendszere. A komplementrendszert alkotó fehérjék/glikoproteinek nagy része a májban termelődik. Kb. 30 komponense van: aktiváló molekulák szabályozó faktorok komplement receptorok saját sejtek károsodását gátló membránfehérjék KOMPLEMENTRENDSZER

13 A KOMPLEMENTRENDSZER AKTIVÁCIÓJA ÉS A HATÁSÁT FELERŐSÍTŐ KASZKÁD ELVI VÁZLATA Szükség van aktiváló felszínre !

14 KOMPLEMENTRENDSZER Alternatív útvonal Mannózkötő lektin útvonal Klasszikus útvonal KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ GYULLADÁSOS SEJTEK TOBORZÁSA PATOGÉNEK OPSZONIZÁCIÓJA PATOGÉNEK ELPUSZTÍTÁSA

15 Állandóan jelen van a szérumban, de csak felszínhez kötötten tud aktiválódni Többszörös kis affinitású kölcsönhatás az immunkomplexekkel (ellenanyag Fc-régió)   Konformációváltozás  C1r, C1s szerin proteázok bekapcsolnak  C2 és C4 aktiválása KLASSZIKUS ÚTVONAL a C1 komplex Kollagén „szárak” Globuláris „fejek”

16 A C1 KOMPLEX AKTIVÁCIÓJA

17 A KLASSZIKUS ÚTVONAL: A C3b KLASSZIKUS C3 KONVERTÁZ ÁLTALI KÉPZŐDÉSE, KOMPLEMENT FIXÁCIÓ A szakirodalomban két jelölése is elterjedt a C2 nagyobb fragmentumának, a C2a és a C2b is. A klasszikus útvonal C3-konvertáza mindig a C2 és C4 komplement fehérjék nagyobb fragmentumaiból szerelődik össze, függetlenül az elnevezéstől!

18 MASP = MBL-asszociált szerin proteáz A komplement kaszkádot a C1q-hoz nagyon hasonló kollektin indítja el Patogének mannóz vagy hasonló cukor egységeihez kötődik Az emlős sejtek más cukor molekulákat fejeznek ki (sziálsav) A MASP-1 és MASP-2 a C1r és C1s molekulákhoz hasonló (közös génből) A természetes immunitás fontos komponense A MANNÓZKÖTŐ LEKTIN ÚTVONAL

19 Eukarióták Glükózamin Mannóz Galaktóz Sziálsav A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ  LEHETŐVÉ TESZI A FELISMERÉST Prokarióták

20 AZ MBL KOMPLEX AKTIVÁCIÓJA

21 AZ ALTERNATÍV ÚTVONAL AKTIVÁCIÓJA A C3b a klasszikus vagy a lektin útvonalból is származhat

22 A KOMPLEMENTRENDSZER KÖZPONTI KOMPONENSE: A C3 KOMPLEMENT FIXÁCIÓ ( molekula/ml) Komplement kötődés C3 hasítása Tioészter kötés szabaddá válása baktériumok lebontásra ítélése hasítás fagociták toborzása nukleofil

23 C3 konvertáz + C3b = C5 konvertáz (C4bC2bC3b) A klasszikus és az alternatív útvonal C3-konvertázai különböznek a felépítésükben, de funkciójukat tekintve azonosak

24 MAC-ek által képzett lyukak a sejtfalban MEMBRANE ATTACK COMPLEX (MAC = C5b-C9 n )

25 Komplement aktiváció Összefoglaló

26 Antigén-ellenanyag komplex MannózPatogén felszín C1q, C1r, C1s Szerin proteáz C4, C2 MBL MASP-1/MASP-2 Szerin proteáz C4, C2 C3 B, D C3 KONVERTÁZ C4a* C3a, C5a Gyulladási peptid mediátorok Fagocita toborzás C3b Opszonizáció Kötődik a fagocita CR3-hoz Immunkomplex eltávolítás TerminálisC5b – C9 MAC Patogén/sejt lízis

27 Anafilatoxinok: C3a, C4a, C5a

28 Opszonizáció Komplement-mediált fagocitózis

29 VIDEÓ: A KLASSZIKUS ÚTON KERESZTÜL TÖRTÉNŐ AKTIVÁCIÓ

30 A KOMPLEMENTRENDSZER SZABÁLYOZÁSA

31 Hiányzó komplementfehérje A hiány hatása C1, C2, C4 C3 Immunkomplex betegség (hasonlóan az SLE-hez), gennykeltő fertőzésekre való fogékonyság MAC, alternatív útvonal komponensek Fogékonyság Neisseria fertőzésre C1INHÖrökletes angioneurotikus ödéma (HANO) DAF (CD55), MIRL (CD59)Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) A komplementrendszer szabályozó molekuláinak és receptorainak deficienciái

32 HEREDITARY ANGIONEUROTIC EDEMA (HANE) (HEREDITARY C1INH DEFECT) Fő tünetek: bőr, belek, légutak duzzanata súlyos akut hasi fájdalom, hányás ödéma különféle helyeken (gégeduzzanat – fulladást okozhat) Kezelés: iv. C1INH, FFP, szteroid kallikrein inhibitor vagy bradikinin receptor antagonisták bradykinin és C2-kinin: megnövelik a posztkapilláris vénák permeabilitását  ödema A plazmin jelenlétében a C1 folyamatosan hasítja a C2-őt és a C4-et Inhibition by C1INH in many steps

33 a PIG-A gén szerzett mutációja a mieloid prekurzorokban, mely következtében a hibás prekurzorokból származó sejtekben hiányoznak a membránban a GPI-horgonyzott fehérjék (klonális mutáció) ilyen GPI-horgonyzott fehérjék például a CD59 és a CD55 komplement szabályozó fehérjék ezek hiánya miatt a PNH betegek érintett sejtjei (vvs., thr., fvs.) hajlamosabbak a komplement-mediált lízisre  anémia a vérsejtek lízise során felszabaduló hemoglobin bekerül a vizeletbe  hemoglobinuria A károsodott leukocitákból szöveti faktor szabadul fel  trombózisok Terápia: eculizumab (Soliris - C5 ellenes monoklonális antitest), csontvelőátültetés, szteroid PAROXYSMALIS NOCTURNALIS HEMOGLOBINURIA (PNH)

34 PNH-S BETEGTŐL VETT VIZELETMINTÁK SZÍNÉNEK VÁLTOZÁSA A NAP SORÁN


Letölteni ppt "3. szeminárium Természetes immunitás: Antivirális állapot, Ölő sejtek, A komplementrendszer."

Hasonló előadás


Google Hirdetések