Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Koncz Gábor A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Koncz Gábor A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors."— Előadás másolata:

1 Koncz Gábor

2 A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek) Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor Korlátozott számú specificitásSzámos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változikJavul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA Monociták/makrofágok, granulociták, dendritikus sejtek, NK sejtek, komplement rendszer B illetve T limfociták

3 Monocita/ makrofág DCHízósejtGranulocitákNK-sejtB-sejtT-sejtKomplement felismerés kommunikáció effektor funkció +(érés/fejlődés, alosztályok/típusok, előfordulás, szám, életidő)

4 természetesadaptív természetes felismerés azonnali effektor funkció Aktiváció/ Citokin/adhézó.. Antigén prezentáció Aktiváció/ citokin opszonizáció könnyebb felismerés fokozott effektor funkció Specifikus felismerés effektor funkció MEMÓRIA aktiváció leállítás leállítás leállítás Másodlagos nyirokszerv

5 AZ IMMUNSEJTEK VÁNDORLÁSA LIMFOCITA LETELEPEDÉS, KERINGÉS

6 CSONTVELŐTÍMUSZ MALT SALT BALT HEV VÉR Fő nyirokér Ductus thoracicus Nyirokerek SZÖVETEK LÉP NYIROKCSOMÓK A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A KÖZPONTI ÉS PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK KÖZÖTT 1.A központi limfoid szervek nem kapcsolódnak a nyirokkeringéshez – elzártak a külső környezettől 2.A lép nem rendelkezik nyirokkeringéssel – vérbe kerülő antigének elleni immunválasz 3.HEV – High endothelial venules – a vérben keringő limfociták speciális belépési helye a perifériás nyirokszervekbe és szövetekbe 4.1 nyirokcsomó ciklus/óra, 25 milliárd (25x10 9 ) limfocita/nyirokcsomó/nap

7 A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK GYŰJTIK ÖSSZE !

8 A nyirokkeringés a vérkeringésbe ‘ürül’

9

10 Szelektinek: az endothél és a keringő leukociták kezdeti adhézióját biztosítják, alacsony affinitással. (C típusú lektinek-- carbohidrátokat kötnek- ca2+) Integrinek: sejt-sejt/ sejt extracell mátrix kapcsolat. Heterodimerek. 15 féle α és 7 féle β lánc. (kb 30 különböző dimer. –megfelelő szubsztrátokkal.) Mindkét fehérjelánc részt vesz a ligand kötésben. Intracellulársian aktin, miozin, tallin lépnek interakcióban. Mozgás, alak, fagocitózis befolyásolás.

11 Kemokin: 8-12kDa -50fehérje CC limfocita CxC neutrofil C Cx3C Receptor G fehérje (7 transzmembrán Gprot receptor emberben) Átfedő funkció, sok féle receptor egy sejten, --receptor mintázat határozza meg melyik sejt melyik kemokinre válaszol Konstitutív termelődés—szöveti spec, stimulusra termelődés pl gyulladás A termelődött kemokin az endotél felszínére kötődhet, magas lokális koncentráció, integrin aktiválás. CCR7 DC-n felemegy ezrét kerül a nyirokcsomóba, naiv T sejten is ez van. (CCL19, CCL21)

12 Table 3-1. Major Leukocyte-Endothelial Adhesion Molecules FamilyMoleculeDistribution Ligand (molecule; cell type) SelectinP-selectin (CD62P)Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1), histamine, or thrombin Sialyl Lewis X on PSGL-1 and other glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory) E-selectin (CD62E)Endothelium activated by cytokines (TNF, IL-1) Sialyl Lewis X (e.g., CLA- 1) on glycoproteins; neutrophils, monocytes, T cells (effector, memory) L-selectin (CD62L)Neutrophils, monocytes, T cells (naive and central memory), B cells (naive) Sialyl Lewis X/PNAd on GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1, others; endothelium (HEV) IntegrinLFA-1 (CD11aCD18)Neutrophils, monocytes, T cells (naive, effector, memory) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated) Mac-1 (CD11bCD18)Monocytes, dendritic cellsICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endothelium (upregulated when cytokine activated) VLA-4 (CD49aCD29)Monocytes, T cells (naive, effector, memory) VCAM-1 (CD106); endothelium (upregulated when cytokine activated) α 4 β 7 (CD49dCD29)Monocytes, T cells (gut homing, naive, effector, memory) VCAM-1 (CD106), MadCAM-1; endothelium in gut and gut-associated lymphoid tissues

13 Table 3-2. Chemokines and Chemokine Receptors ChemokineOriginal NameChemokine ReceptorMajor Function CC chemokines CCL1I-309CCR8Monocyte recruitment and endothelial cell migration CCL2MCP-1CCR2Mixed leukocyte recruitment CCL3MIP-1αCCR1, CCR5Mixed leukocyte recruitment CCL4MIP-1βCCR5T cell, dendritic cell, monocyte, and NK recruitment; HIV coreceptor CCL5RANTESCCR1, CCR3, CCR5Mixed leukocyte recruitment CCL7MCP-3CCR1, CCR2, CCR3Mixed leukocyte recruitment CCL8MCP-2CCR3, CCR5Mixed leukocyte recruitment CCL9/CCL10 CCR1 CCL11EotaxinCCR3Eosinophil, basophil, and T H 2 recruitment CCL12UnknownCCR2Mixed leukocyte recruitment CCL13MCP-4CCR2, CCR3Mixed leukocyte recruitment CCL14HHC-1CCR1, CCR5 CCL15MIP-1δCCR1, CCR3Mixed leukocyte recruitment CCL16HHC-4CCR1, CCR2 CCL17TARCCCR4T cell and basophil recruitment CCL18DC-CK1?Lymphocyte and dendritic cell homing CCL19MIP-3β/ELCCCR7T cell and dendritic cell migration into parafollicular zones of lymph nodes CCL20MIP-3αCCR6 CCL21SLCCCR7T cell and dendritic cell migration into parafollicular zones of lymph nodes CCL22MDCCCR4T cell and basophil recruitment CCL23MPIF-1CCR1 CCL24Eotaxin-2CCR3Eosinophil, basophil, and T H 2 recruitment CCL25TECKCCR9Astrocyte migration CCL26Eotaxin-3CCR3Eosinophil, basophil, and T H 2 recruitment CCL27CTACKCCR10Dermal cell migration CCL28MECCCR10Dermal cell migration CXC chemokines CXCL1GROαCXCR2Neutrophil recruitment CXCL2GROβCXCR2Neutrophil recruitment CXCL3GROγCXCR2Neutrophil recruitment CXCL4PF4CXC3BPlatelet aggregation CXCL5ENA-78CXCR2Neutrophil recruitment CXCL6GCP-2CXCR1, CXCR2Neutrophil recruitment CXCL7NAP-2CXCR2Neutrophil recruitment CXCL8IL-8CXCR1, CXCR-2Neutrophil recruitment CXCL9MigCXCR3Effector T cell recruitment CXCL10IP-10CXC3, CXCR3BEffector T cell recruitment CXCL11I-TACCXC3Effector T cell recruitment CXCL12SDF-1αβCXCR4Mixed leukocyte recruitment; HIV coreceptor CXCL13BCA-1CXCR5B cell migration into follicles CXCL14BRAK CXCL16-CXCR5CXCL16 C chemokines XCL1LymphotactinXCR1T cell and NK cell recruitment XCL2SCM-1βXCL1 CX 3 C chemokines CX 3 CL1FractalkineCX 3 CR1T cell, NK cell, and macrophage recruitment; CTL and NK cell activation

14 Inside-out szignál: Kemokinek vagy az antigén receptorok aktivációjának hatására az integrinek komformációja változik és a ligand kötés affinitása nő

15 Makrofág felismeri a patogént Citokin termelés Ér keresztmetszet nő Véráramlás lassul (alap 4000μm/sec *-osára lassul) szelektinek megjelenése az endotélen(kis affinitású—gördülés) Kemokin termelés, diffuzió, endotél felszínére kötődik, gördülő leukociták felveszik. Integrinaktiválás a leukocitákban Gyulladási citokinek hatására endotél felszínén integrin ligandok megjelenése Integrin szignál hatására a VE-cadherin endotél-endotél szoros kapcsolatért felel bomlik, sejtek között kilépés a vérből Integrin, szelektin hiány adhesion deficiency (LAD) neutrofil nem kerül a gyulladás helyére, ismételt bakteriális gombás fertőzések

16

17 Monocita-neutrofil időben és vagy térben eltérően jelenik meg a gyulladás helyén E,P,L szelektin ligand mindkettőn Neutorfil LFA1, MAC ICAM1 integrinek Monocita LFA1, VLA ICAM1 VCAM1 Neutrofil CXCL 8 (IL-8 (makrofág) CxCR1 CxCR2 Monocita CCL2 (MCP1) CCR2

18 Homing --- Limfociták egy adott szövetbe lépnek be, de nem akármelyikbe -

19 KÉREG (B sejt régió) KÉREG ALATTI (T sejt régió) VELŐ (plazmasejt régió) afferens (bevezető) nyirokér efferens (kivezető) nyirokér nyirokér elsődleges tüsző másodlagos tüsző a csíraközpontokkal tok tok alatti szinusz A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE Vérkeringés

20 Az endotél sejtek szerepe a limfocita vándorlásban és recirkulációban Az endotél sejtek részt vesznek a: vasomotoros tónus, vascularis permeabilitás és a coaguláció szabályozásában, a limfociták extravasaciójában és az immunmodulációban High endothelial venules Konstitutívan vannak jelen a másodlagos limfoid szövetekben Szükségesek a naiv limfociták belépéséhez Post capilláris venulák nem limfoid szövetekben Az endotél sejtek által kifejezett molekulák szabályozzák a limfocita vándorlást és recirkulációt a limfoid és nem limfoid szövetek között

21 2,5*109 lomfocita/ nyirokcsomó naponta Átlagosan minden limfocita minden nyirokcsomón áthalad naponta (1-szer) Gyulladás közeli nyirokcsomókban fokozódik a vérkeringés/a T-sejtek kilépése gátlódik

22

23 NAIV LIMFOCITÁK Lymfoid szövetekben A naiv limfociták homing receptora az L-szelektin – szénhidrát kötés HEV szelektin ligandjai - Mucin-szerű adresszin - CD34 and GlyCAM-1 - sulphated sialyl-LewisX Lymph node- PNAd Mucosa- MADCAM-1 HIGH ENDOTHELIAL VENULES HEV A LIMFOCITÁK VÁNDORLÁSA A limfociták lelassulnak és kötődnek a HEV sejtekhez LFA-1 integrin – ICAM-1/2 Ig család CCL21 kemokin/CCR7 kemokin receptor HEV CD34 L-selectin Naív limfocita

24 T-sejt kilépés az efferens nyirokéren keresztül S1P (Sphingosine 1-phosphat) ----S1PR1 receptor a T-sejteken Az S1P koncentrációja magas a vérben, illetve a nyirokban, de alacsony a szövetekben Ha a T-sejt több időt tölt a vérben az állandó S1P jelenlét miatt a receptor mennyiség csökken, --- pár óra a nyirokcsomóban, rec mennyiség nő Aktivációt követően a S1PR1 mennyiség pár napig alacsony marad---nem lép vissza keringésbe.

25 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

26 Éretlen DC Érett DC Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++- T-sejt kostimulátorok -, alacsony ++ MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

27 Szelektin- gördölés Kemokin-integrin aktiválás Integrin-erős kapcsolat Transzmigrálás Limfocita adhéziós receptorok (homing receptorok) Homing rec partner-- addressinek

28 A naiv B limfociták a véráramból a HEV átlépésével jutnak a nyirokcsomókba A B sejteket a véráramból a stroma sejtek által termelt CCL21 kemokin toborozza a HEV-hez A dendritikus sejtek által termelt CCL21 és CCL19 kemokinek a B limfocitákat a nyirokcsomókba irányítják A B LIMFOCITÁK LETELEPEDÉSE A NYIROKCSOMÓKBA

29 Germinális centrumban CCL19/21, CCR7 CXCL13, CXCR5 CXCL12, CXCR4 B-sejt For example, bone marrow-homing IgG-secreting plasma cells express VLA-4 and CXCR4, which bind respectively to VCAM-1 and CXCL12 expressed on bone marrow sinusoidal endothelial cells. In contrast, mucosa-homing IgA-secreting plasma cells express α 4 β 7, CCR9, and CCR10, which bind respectively to MadCAM-1, CCL25, and CCL28, expressed on mucosal endothelial cells. IgG- secreting B cells are also recruited to chronic inflammatory sites in various tissues, and this pattern of homing can be attributed to CXCR3 and VLA-4 on these B cells binding to VCAM-1, CXCL9, and CXCL10, which are often found on the endothelial surface at sites of chronic inflammation.

30 Effektor T-sejtek

31 Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián Az effektor T- sejtek és leukociták a periférián az antigén helyére vándorolnak (a naiv illetve az effektor T-sejtek más- más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. ) !

32 Letelepedés a nyirokcsomóba L-selectin VLA-4 Átjutás a gyulladt érfalon CD45RA CD45RO A CD45 mRNS eltérő hasítása naiv és effektor CD4+ T sejtekben CD2LFA-1 CD44 Adhéziós molekulák Naív Aktivált Az effektor és naiv T limfociták adhéziós molekulái közti különbségek A TcR-hoz és a CD4 ko- receptorhoz kötődik Foszfatáz aktivitása csökkenti az aktivációs küszöböt

33 EFFECTOR/MEMÓRIA LIMFOCITÁK Visszatérnek a stimuláció helyére (antigén) Mukozális felszín MADCAM-1 Visszatartás a lépben, nyirokcsomóban LFA-1 – ICAM-1/2 integrin – sejt és extracelluláris matrix Vándorlás a gyulladt szövetbe az aktivált endotél sejtek közt Lamina propria a bélben Mukózális epitélium Dermis a bőrben Aktivált endotél LFA-1 VLA-4 VCAM-1ICAM-1 Aktivált effector/memória limfocita Az endotél sejteken és a T- limfocitákon megváltozik a sejtfelszíni adhéziós molekulák kifejeződése

34 L szelektin ligand-GlyCAM1, CD34 MadCAM1 (mucosal adressin cell adhesion molecule 1—csak a Peyer plakkokban) CCL19 konstítutív Differenciálodott effektor T-sejtek újra expresszálják a S1PR1-et CCR7, L szelektin expr csökken Különböző effektor T-sejtek különböző kemokin receptor/adhéziós molekula DC által termelt faktorok befolyásolják a Tsejtek kemokin rec mintázatát.

35 Naiv TEffektor T Citokinek/citotoxicitás AICD Centrális memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás Effektor memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

36 IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK Naiv T sejt Effektor T sejt citokin termelés citotoxicitás Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek) Aktivációra magas osztódó képesség Gyors differenciáció effektor sejtté Effektor Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus Legközelebb az effektor állapothoz CCR7-, vérben és szövetekben Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció Citokinek tartják fenn: IL-7, IL-15 Centrális memória T-sejt CD45RO+ CCR7+ L-szelektin+ Effektor memória T-sejt CD45RO+ CCR7- L-szelektin-

37 A mukózához kapcsolódó limfoid szövetekben aktiválódó, végrehajtó T-sejtek visszatérnek ugyanabba a szöveti környezetbe Naive T cell Activated T cell

38 Az effektor T sejtek „visszatérését” a lamina propriába adhéziós molekulák és kemokinek irányítják A bélben letelepedő effektor T- sejtek az endotéliumhoz kötődve lépnek be a lamina propriába A lamina propriában letelelepedő T sejtek a bél epitélium által termelt kemokinekhez kötődnek

39

40


Letölteni ppt "Koncz Gábor A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Gyors."

Hasonló előadás


Google Hirdetések