Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia."— Előadás másolata:

1 Tolerancia/autoimmunitás

2 Centrális/Perifériás tolerancia

3

4 Centrális tolerancia

5

6 1.Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra 2.A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) 3.A felesleges klónok eltávolítása 4.Az önveszélyes klónok eltávolítása 5.KÖZPONTI TOLERANCIA 6.A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre 7.Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián 8.A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban αβTCR CD4+ CD8+ A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Kéreg Kéreg/velő határ IL-7 függő osztódás β+preTα CD4-CD8- DN CD4+CD8+ DP Velő TCRαβ TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP  szelekció – szelekció  – AICD nincs  PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis

7 Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).

8 ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

9 A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja !

10 A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált !

11 A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció ! Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által

12 DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

13 Éretlen DC Érett DC Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++- T-sejt kostimulátorok -, alacsony ++ MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik

14 A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

15

16 Foszfatáz Ubiquitináció-degradáció CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28 mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA- 4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.

17 Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket folyamatosan anergizálja..

18 Regulátor T-sejtek

19 természetes és indukált Treg (naiv CD4+ ból TGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására) Indukált Trge természetes hiányában is kialakul. TGFb, IL2 TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory disease IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity TGFb-FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti Gátló citokinek (IL-1, TGFb, IL35 TGF-makrofág, neutrofil, endotél Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t negatívan IgA switch Szövet regenaráció, angiogenezis IL-10 gátolja az INFy MHC és kostimulátor expressziót csökkent (EBV i stermeletet homot) Citolitikus folyamatok Anyagcsere APC szabályozás B7 expresszió gátlása/internalizáltatása IL2 kompeticó/sznt csökkentés Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek, visszahat TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és TGFb is kellhet

20

21

22 A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját CD25+ FoxP3+ sejtek FoxP3-hiány: autoimmun betegség IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome

23 A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ IFNγ, IL-2, TNF-β/LT Th1 IL-2, GM-CSF, TNF-  Th0 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Th2 IL-4IFNγ ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják !! !

24

25 Centrális /perifériás tolerancia Receptor editing: Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő Kostimuláció hiánya Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy Klonális deléció Rec editing Anergia Ignorancia Szupresszió B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn, Tumor. Terhesség, fertőzés Immunprivilégizált helyek, Szem, here…

26 Table Factors That Determine the Immunogenicity and Tolerogenicity of Protein Antigens Factor Features That Favor Stimulation of Immune Responses Features That Favor Tolerance PersistenceShort-lived (eliminated by immune response) Prolonged Portal of entry; locationSubcutaneous, intradermal; absence from generative organs Intravenous, mucosal; presence in generative organs Presence of adjuvantsAntigens with adjuvants: stimulate helper T cells Antigens without adjuvants: nonimmunogenic or tolerogenic Properties of antigen- presenting cells High levels of costimulatorsLow levels of costimulators and cytokines

27 B-sejt tolerancia Kompetíció a BAFF-ért, sajátfelismerő többet igényelne Szomatikus hipermutácuió sajátfelismerő—Fas indukált sejthalál CD22

28

29

30 Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló tényezők II. Adjuvánsok –fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

31 Autóimmunitás/Autóimmunitás kialakulásának okai

32 Populáció ~5% szenved autoimmun betegségben

33

34 TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE/Autoimmunitás? I. típusú „azonnali” II. típusúIII. típusúIV. típusú „késői” Ellenanyag mediáltT sejt mediált specifikus IgEsejtfelszíni antigénnel specifikusan reagáló ellenanyag, IgG aspecifikusan lerakódó, szolubilis immunkomplex MHC függő T sejt aktiváció hízósejtekből felszabaduló mediátor anyagok FcR mediált, gyuladás, sejtfunkció gátlás FcR mediált, komplement aktiváció, gyulladás citokinek, citotoxicitás „Klasszikus allergia” újszülöttkori hemolitikus anémia, (penicillin?) érzékenység, M. gravis szérumbetegség, SLE kontakt drematitisz Igen gyakran autoimmun betegségek együttjárói

35

36 36 Molecular Mechanisms of Autoimmunity What could go wrong here? 1-immunologic factor 2-genetic f. 3-enviroment f. How is autoimmunity induced?

37 Much recent attention has focused on the role of T cells in autoimmunity, for two main reasons. First, helper T cells are the key regulators of all immune responses to proteins, and most self antigens implicated in autoimmune diseases are proteins. Second, several autoimmune diseases are genetically linked to the MHC (the HLA complex in humans), and the function of MHC molecules is to present peptide antigens to T cells. Genetikai tényezők

38

39 Table Examples of Single-Gene Mutations That Cause Autoimmune Diseases Gene Phenotype of Mutant or Knockout Mouse Mechanism of Failure of ToleranceHuman Disease? AIREDestruction of endocrine organs by antibodies, lymphocytes Failure of central toleranceAutoimmune polyendocrine syndrome (APS) C4SLEDefective clearance of immune complexes; failure of B cell tolerance? SLE CTLA-4Lymphoproliferation; T cell infiltrates in multiple organs, especially heart; lethal by 3-4 weeks Failure of anergy in CD4 + T cells; defective function of regulatory T cells CTLA-4 polymorphisms associated with several autoimmune diseases Fas/FasLAnti-DNA and other autoantibodies; immune complex nephritis; arthritis; lymphoproliferation Defective deletion of anergic self- reactive B cells; reduced deletion of mature CD4 + T cells Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) FoxP3Multiorgan lymphocytic infiltrates, wasting Deficiency of functional regulatory T cells IPEX IL-2, IL-2Rα/β Inflammatory bowel disease; anti-erythrocyte and anti-DNA autoantibodies Defective development, survival, or function of regulatory T cells None known SHP-1Multiple autoantibodiesFailure of negative regulation of B cells None known AIRE, autoimmune regulator gene; IL-2, interleukin-2; IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome; SHP-1, SH2-containing phosphatase 1; SLE, systemic lupus erythematosus.

40 Defects in deletion (negative selection) of T or B cells or receptor editing in B cells during the maturation of these cells in the generative lymphoid organs Defective numbers and functions of regulatory T lymphocytes Defective apoptosis of mature self-reactive lymphocytes Inadequate function of inhibitory receptors Activation of APCs, which overcomes regulatory mechanisms and results in excessive T cell activation Immunológiai tényezők

41 Several ways in which infectious agents could break self tolerance

42

43 Peripheral B-cell anergy

44

45

46

47 Patogén specifikus– kereszt reaktivitás

48 48 Cross-Reactivity

49 Patogén független Pl. fokozott MHC expresszió

50 epitóp terjedés

51 Intramolekuláris epitóp terjedés

52 52 4. Polyclonal Activation Hypothesis B-cell mitogens, e.g. LPS, EBV Bact. Superag.  TCR (V  )   -self or Th BUT  Limited specificity, e.g. thyroiditis  Clonally restricted e.g.  -DNA in SLE

53 Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről ( nem a specifikus antigén-kötő helyen) kapcsolódnak, így egyszerre nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő.

54 54 Danger Theory Anti-self B & T-cells always present. AIR is due to release of “danger signals.” Response to tissue damage, necrosis or cell distress, e.g. infection or injury. BUT AIR can occur without tissue damage, e.g. immunis n. with self-ag; Tx; genetic defects.

55 55 Summary Self reactive B-cells & T-cells are normally present but anergic. Several factors can induce an AIR:-  Genetic  Tissue damage & release of cryptic ag.  Somatic mutation in Ig V-genes  Ag mimicry  Tr defects  Danger signals


Letölteni ppt "Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia."

Hasonló előadás


Google Hirdetések