Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás."— Előadás másolata:

1 TUMOR IMMUNOLÓGIA

2 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás –Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ –Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ –Pre-malignus –Malignus –Metasztázis képesség REGULÁCIÓS KÖRÖK –Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok –Mikrokörnyezeti hatások TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

3 Benign vagy malignus tumorok

4 ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Szöveti sejt Tumor sejt Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet

5 Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció Metasztatizáló colon carcinoma A tumor képződés „multi-hit” modelje Knudson A.G Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA TOLERANCIAIMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS

6 OnkogénAsszociált neoplazia c-erb-B2Mell és petefészek karcinoma rasSokféle karcinoma és leukémia c-sisGliomák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfocitás leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinoma APCVastagbél adenocarkinomák NF-1Neurofibromák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztómák, oszteoszarkómák, kis sejtes tüdő karcinómák p53Sok karcinóma bcl-2Krónikus limfocitás leukémia, limfómák A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK

7 A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. normal lapos Diszplasztikus lapos normal metaplasztikus lapos GÉGECSŐ EPITÉLIUM CERVIKÁLIS EPITÉLIUM A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

8 BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

9 Honnan tudjuk, hogy az immunrendszer folyamatosan Pusztítja az abnormális, potenciálisan tumorképző sejteket? Számos immundeficiencia esetében magasabb a tumorok kialakulásának valószínűsége Transzplantáció--- vastagbél- tüdő- hólyag-, veserák EBV-indukált limfóma Immundeficiens egerekben nő a tumorképződéd esélye A tumorok konstans immunszelekció alatt kell hogy túléljenek Immunosurveillance

10 Tumorok MHC-függő kilökődése Az Immunosurveillence mechanoizmusa Azonos a virusellenes immunválasz mechanizmusával

11 „Fertőző tumorok….. aTasmanian ördög populációi erősen beltenyésztettek

12 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” –Kevés nem-saját antigen –Kevéssé immunogén –B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása –Tumor antigének léteznek –Elsősorban T limfociták ismerik fel –Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

13 Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Új epitóp, vagy virus- antigének

14 Tumor-specifikus antigének Megváltozott foszforiláció, glikoziláció vagy alternatív splicing generálhat TSA-t

15 Cancer/testis antigens are expressed almost entirely by cancerous cells, showing little or no expression in healthy tissue, with the exception of normal testis, embryonic ovaries and placenta. No MHC expression Many of them X-linked Over 100 in total --- Potential targets for immune therapy Tumor- asszociált antigének

16 A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK –Immunogén, közös virális fehérjék –DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma –RNS vírusok – Retrovírusok HTLV MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK –Részt vesznek a transzformációban –Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok –Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz –A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei –Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK –Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOFETALIS ANTIGÉNEK –A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás –Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus –Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma

17 A tumor-specifikus T-sejtek dendritikus sejtek általi aktivációja. Cross-prezentáció A naív CD8+ T sejtek aktivaciójához ko- stimuláció szükséges!! Hogyan aktiválódnak a CD8 T-sejtek?

18 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

19 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 VÉDELEM ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLYMENEKÜLÉS Genetic instability Immune selection Treg cells TUMOR CD8 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK

20 Egyes Tumorok nem fejeznek ki MHCI-et így rezisztenssé válnak a tumor-specifikus CD8-sejtekkel szemben Prosztata tumor. Csak a limfociták MHCI-pozitívak TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 1.

21 Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs NK, γδT sejt célpontok DE:

22 TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 3. TGFβ és T-reg. aktiváció

23 TUMOR ANTIGÉNEK –Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen –Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció –Elfedés (masking) – pl. MIC emésztése proteázok által (lásd az ábrán) ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ –Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció –HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS –MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél –Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS –Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

24 Tumor terápia, vakcinációval A citotoxikus T-limfociták felismerik és körülveszik a tumorsejteket Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket HPV HepB

25 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor protein Tumor protein- derived peptide Anti-idiotipe Ab Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Irradiated tumor cell Heat shock protein Modified DC Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor cell lysate Loaded DC ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY

26 Melanóma regressziója terápiás vakcinációt követően.

27 Néhány a rákterápiában alkalmazott humanizált monoklonális antitest

28 Humanizált ellenanyag konjugátumok a rákterápiában

29 VÉGE

30 KÖVETELMÉNYEK A transzplantátum bevitele úgy, hogy a normál működés biztosítva legyen A gazdaszervezet (HOST) és a transzplantátum (GRAFT) egészséges működésének védelme A befogadó szervezet immunrendszerének gátlása annak megelőzésére, hogy a beültetett szövet (graft) ellen kialakuló immunválasz következtében kilökődési reakció induljon el  a recipiens immunfolyamatainak gátlása SZERV, SZÖVET, SEJT ÁTÜLTETÉS CÉL: Beteg, kóros, károsodott vagy elhasznált szervek pótlása Életmentő lehet Ugyanakkor immunválaszt válthat ki

31 AUTOLÓG SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁTUM Bőr, izom, őssejt, dendritikus sejt, porc VÉRÁTÖMLESZTÉS Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) autograft isograft SZINGÉN ALLOGÉN Vese, cornea, máj, szív, tüdő Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) allograft

32 AZ ALLO-REAKTÍV IMMUNVÁLASZ A TRANSZPLANTÁCIÓS ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYUL –A fő transzplantációs antigéneket a klasszikus MHC gének kódolják –A minor transzplantációs antigéneket bármely polimorf gén kódolhatja –A vércsoport antigének szövet specifikus transzplantációs antigének A T SEJTEK A SAJÁT MHC ALLOTÍPUSOK JELENLÉTÉBEN NEVELŐDNEK A NEM SAJÁT, IDEGEN MHC ALLOTÍPUSOKAT A T LIMFOCITÁK IDEGENKÉNT ISMERIK FEL A NEM KOMPATIBILIS SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN A T SEJTES IMMUNVÁLASZ VÁLTJA KI AZ NK SEJTEK ÉS AZ ELLENANYAGOK ÁLTAL KÖZVETÍTETT EFFEKTOR FUNKCIÓK IS RÉSZT VESZNEK A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓBAN TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA

33 6 hónap A transzplantátum gyors kilökődése antigén-specifikus memória válasz eredménye A GRAFT KILÖKŐDÉS SPECIFIKUS IMMUNREAKCIÓ EREDMÉNYE Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap Másodlagos kilökődés egér törzs 3 nap - MEMÓRIA Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap Naív egér Limfocita transzfer immunizált egérből

34 A hiperakut kilökődést az előzetesen jelenlévő ellenanyagok grafthoz való kötődése okozza Vércsoport ellenes donor ellenanyagok Érfali endotéliumhoz kötődve gyulladást, érelzáródást okoz Graft elszíneződés, bevérzés

35 HIPERAKUT KILÖKŐDÉS – első órák –Xenograft vagy AB0 inkompatibilis graft esetén –Ellenanyagok, amelyek előzetes vérátömlesztés, terhesség vagy transzplantáció során képződtek – anti-MHC –Komplement és véralvadási rendszer –NK sejt – közvetítette IgG-függő ADCC –Nekrotikus szövet károsodás KORAI AKUT REAKCIÓ – 2 – 5 nap –A citotoxikus T limfociták előzetes szenzitizálódása esetén - memória –IgG-közvetítette ADCC –Nekrotikus szövet károsodás KÉSŐI AKUT ÉS KRÓNIKUS REAKCIÓ – 7 – 21 nap –Th1 – mediált sejtes immunválasz –Késői túlérzékenységi reakció - DTH Fibrozis Simaizomsejtek proliferációja Atherosclerosis –Citotoxikus T limfociták aktivációja A SZÖVET KILÖKŐDÉS MECHANIZMUSAI

36 A transzfúziós reakciót ellenanyagok közvetítik –A vörösvérsejtek nem fejeznek ki MHC-I és -II fehérjéket –Számuk lényegesen magasabb, mint a limfocitáké Az A, B, 0 antigeneket az erek endotél sejtjei is kifejezik (vaszkularizált szervek) Az endotél sejtek vércsoport antigénjeihez kötődő ellenanyagok aktiválják a komplement rendszert –II típusú túlérzékenységi reakció (hiperszenzitivitás) –Hiperakut rejekció – megfordíthatatlan, elkerülendő Croos match test, recipiens szerum + donor limfocita összekeverése. Anti – HLA ellenanyagok –Ismételt terhesség, vérátömlesztés, előzetes transzplantáció –Cross match: a recipiens szérumának vizsgálata a donor limfocitákkal Panel reaktív ellenanyag (PRA) – a pozitív reakció % Komplement aktiváció Áramlási citometria – érzékenyebb Szeparált T és B sejtek az MHC-I és MHC-II specifikus ellenanyagok vizsgálatára class II specific antibodies –Anti – MHC-I B és T limfocitákkal is reagál –Anti – MHC-II csak B-limfocitákkal reagál A VÉRCSOPORT ANTIGÉNEK ÉS A HLA-SPECIFIKUS ELLENANYAGOK A KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS RÉVÉN HIPERAKUT KILÖKŐDÉSI REAKCIÓT VÁLTANAK KI

37 Az allogén MHC direkt és indirekt prezentációja a recipiens T sejtjei számára

38 A recipiens vagy a donor alloreaktív T sejtjei kevert limfocita reakcióval (MLR) mutathatók ki Stimulátor sejt besugárzása (sárga) Responder sejtek (kék) hozzáadása, 5 nap Sejtproliferáció mérése citotoxicitás mérése

39 A kilökődő graft megduzzad, mély vörös bevérzések és szürke területek jelzik a nekrotizáló szövetet Vese graft kilökődés direkt allo-felismerés következtében Akut kilökődési reakció Az akut kilökődés napok alatt alakul ki Vese graft dendritikus sejtekkel DC-k a lépben T- sejteket aktiválnak T-sejtek a vérből a graftba vándorolnak Effektor T sejtek a graftot károsítják DONOR eredetű DC: direkt prezentáció!!!

40 Limfociták és plazmasejtek a vese tubulusok körül. Az immunszuppresszió (CSA) felfüggesztésekor léphet fel. AKUT KILÖKŐDÉS T limfociták a miokardiumban jelölt anti-CD3 ellenanyaggal festve. VESE TRANSZPLANTÁCIÓ SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ AZ ÁTÜLTETETT SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN AZ MHC- SPECIFIKUS T LIMFOCITÁK KÖZVETÍTIK, DE A PLAZMASEJTEK IS JELEN VANNAK Plazma sejtek T sejtek

41 Krónikus kilökődés – hónapok alatt A transzplantált szövet erei ellen irányul. Érfal vastagodáshoz és a lumen szűküléséhez vezet. E: endotél EL: elastikus lamina SMC: sima izom M: makrofág G: granulocita T: alloreaktív T

42 Intersticiális fibrózis és krónikus gyulladás. A vese artériák a krónikus vaszkuláris rejekció miatt megvastagodtak és fibrotikusak. Az akut kilökődéssel szemben nem kezelhető, hónapokkal, évekkel az átültetés után jelenik meg. KRÓNIKUS KILÖKŐDÉS Vese intersticiális fibrózis krónikus vaszkuláris kilökődést követően

43 Indirekt prezentáció Allo-ellenanyagok krónikus kilökődést okoznak amit az indirekt útvonal közvetít DCB

44 CYCLOSPORIN A (CSA) ÉS TACROLIMUS (FK506) INAKTIV AKTÍV Defoszforiláció NF-AT transzlokáció a sejtmagba Gén aktiváció Citokinek és aktivációs molekulák CSA és FK506 gátolja IL-2

45

46

47 AZ ÁTÜLTETHETŐ SZERVEK KORLÁTOZOTT HOZZÁFÉRÉSE Állati szervek – Xenogén transzplantáció Xenograft FŐEMLŐSÖK – vírus fertőzések átadása Sertés – azonos szerv méretek – hiperakut kilökődés „Természetes” anti-pig ellenanyagok az emberi vérben Szénhidrátokat ismernek fel a sertés endotél sejteken Galactosyl α-1,3-galactosyl β-1,4-N- acetylglucosaminyl (Gal) Aktiválja a komplement rendszert – sejt pusztulás Human decay acceleration factor (DAF) transzgénikus mini-sertés KO - α-1,3-galactosyl transferase – 6 months survival

48 SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁCIÓ ALLOGÉN Csontvelő Transplant rejection Host versus graft HVG Graft versus Host GVH GVHD Előkezelés Tumor terápia Deficiencia korrekció Autoimmun betegségek

49 A recipiens immunrendszerét gátolják – γ-besugárzás, gyógyszeres –Nincs kilökődási reakció, HVG A donor csontvelői érett T limfocitái felismerik a befogadó szervezet szöveteit –Graft versus host reakció, GVH – minden szövet ellen –Akut autoimmun reakció, végzetes lehet –Az érett T limfociták eltávolítása megakadályozza a GVH reakciót –Methotrexate és cyclosporin A gátolja a GVHD –Az érett T limfociták eltávolítása kedvezőtlenül hat a graft megtapadására és gátolja a leukémia ellenes hatást valamint fokozza a kilökődési reakció elindulását A CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS A TRANSZPLANTÁCIÓ KÜLÖNLEGES ESETE A donor hematopoietikus és immunrendszerét ültetik át a befogadó szervezetbe

50 A donor és recipiens HLA allotípusainak minél jobb egyezése meghatározza az átültetés sikerét –Csökkenti az allo-reakció intenzitását és csökken a HVG  –Csökkenti a GVH reakciót  –A tímuszban biztosítja a graft antigének bemutatását a graft eredetű APC közvetítésével – közös MHC –A befogadó tímusz epitél sejtjei pozitív szelekció révén graft eredetű T limfociták képződését teszik lehetővé. –A befogadó szervezet immunrendszerét a donor eredetű limfociták telepítik be A HEMATOPOETIKUS SEJTEK HIBÁIT CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉSSEL KORRIGÁLNI LEHET

51 Graft versus host reaction GVH Graft versus host disease – GVHD Krónikus és szisztémás A csontvelői érett T sejtek reagálnak a recipiens sejtjeivel A donor T sejtek eltávolítása megelőzheti i a GVHD DE!!!! A donor T sejtek eltávolítása csökkenti az anti–leukémia hatást Lassitja az immunrendszer regenerációját!!!! CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS Recipiens APC Graft-donor T Graft-donor T Recipiens peptid Graft versus Host reakció

52 A GVHD-ra jellemző bőrelváltozás gyakran az arcon kezdődik. Panel a: Korai GVHD a bőrben. A limfociták a vérerekből (alsó nyíl) az epidermmis Bazális régegéhez kötődnek (felső nyíl). Panel b: Az epidermis bazális sejtjei megduzzadnak és vakualizálódnak Also involves palms and soles

53 Inflammatory cells have invaded the crypts of the intestine and destroyed the normal architecture (arrow). Photograph kindly provided by Mark Shlomchik. GVHD in the colon.


Letölteni ppt "TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás."

Hasonló előadás


Google Hirdetések