Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag."— Előadás másolata:

1 a a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag

2 Naív érett B-sejtek PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK, KERINGÉS ANTIGÉNEK Ag Antigén által kiváltott Aktiváció AnergiaApoptózis PlazmasejtMemória sejt AZ AKTIVÁCIÓ, ANERGIA ÉS APOPTÓZIS FELTÉTELEI A CSONTVELŐBEN ÉS A PERIFÉRIÁN ELTÉRŐEK

3 PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK Hozzáférhető B-sejt készlet CSONTVELŐ Potenciális B-sejt készlet Saját struktúra Saját felismerés Klonális deléció Antigén - idegen Antigén függő Klonális osztódás Effektor sejt készlet Memória sejt készlet

4 Hogyan tud az ugyanolyan specificitású ellenanyag szekretált és membrán kötött formában megjelenni? MEMBRÁN ÉS SZEKRETÁLT IMMUNOGLOBULIN Hogyan képes egy adott specificitású ellenanyag egymást követően változtatni a C régió kifejeződésén? IZOTÍPUS VÁLTÁS Hogyan képesek az ellenanyagok növeli az antigénhez történő affinitásukat az immunválasz előrehaladtával? SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ Az immunoglobulinok molekuláris genetikája AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SZOLGÁLATÁBAN ÁLLÓ MECHANIZMUSOK ANTIGÉN ÁLTAL KIVÁLTOTT MECHANIZMUSOK

5 A MEMBRÁN ÉS SZECERNÁLT IMMUNOGLOBULIN KÉPZŐDÉSE

6 Primer RNS átiratAAAAA CC pAs szekretált pAmmembrán A KONSTANS RÉGIÓT EXON SZAKASZOK KÓDOLJÁK C1C1C2C2C3C3C4C4 A H lánc egyes doménjeit külön exonok kódolják h Szekretoros szakaszt kódoló szekvencia Membrán szakaszt kódoló szekvencia

7 mRNS C1C1C2C2C3C3C4C4 AAAAA h Transcription Membrán IgM konstant régió C1C1C2C2C3C3C4C4 1° átirat pAm AAAAA h C1C1C2C2C3C3C4C4 DNS h A membrán kódoló szekvencia a transzmembrán régió révén biztosítja a sejtfelszíni expressziót Fc Fehérje Hasítás, poly-adeniláció pAm helyen és RNS hasítás

8 mRNA Szecernált IgM konstans régió C1C1C2C2C3C3C4C4 AAAAA h C1C1C2C2C3C3C4C4 DNS h RNS hasítás a poliadenilációs (pA) helyen 1° átirat pAs C1C1C2C2C3C3C4C4 Átírás AAAAA h A szekréciós kódoló szekvencia az oldott fehérje C-terminális szakaszának szintéziséért felelős Fc Protein

9 IZOTÍPUS VÁLTÁS

10 Az ellenanyag izotípus váltás nem változik Az immunválasz során egy ellenanyag specificitása (VDJ és VJ) nem változik (az affinitás érés során változhat az affinitása) Az ellenanyagok végrehajtó (effektor) funkciói az immunválasz során jelentősen változnak Az ellenanyagok képesek a variábilis domén megtartása mellett más konstans régióra váltani, ami más effektor funkciókra teszi képessé az molekulát J regions C2C2CC C4C4C2C2C1C1C1C1C3C3CC CC Az emberi nehéz lánc gének C régióinak sorrendje, ami meghatározza az izotípus váltás lehetőségeit

11 C  Cδ C  3 C  1 Cε2 C  1 C  2 C  4 Cε1 C  2 C  Cδ IgM CC CC Ig IZOTÍPUSOK CµIgM Cγ1IgG Cγ2IgG Cγ3IgG Cγ4IgG CαIgA CεIgE

12 C2C2CC C4C4C2C2C1C1C1C1C3C3CC CC Switch régiók Az izotípus váltás mechanikusan sok vonatkozásban hasonló a V(D)J recombinációhoz, DE Minden rekombinációs esemény produktív Más rekombinációs szignál szekvenciák és enzimek közvetítik A B sejt antigén-specifikus aktivációjától függ Nem véletlenszerű folyamat, de külső szignálok mint pl. a T sejtek által termelt citokinek befolyásolják Az izotípus váltás az antigénnel való találkozást követően, az aktivált T- sejtek által termelt citokinek segítségével a perifériás nyirokszervekben megy végbe S3S3S1S1S1S1S2S2S4S4SS S2S2 SS A C-régiók előtt a DNS-ben ismétlődő szekvenciákból álló „switch” régiók helyezkednek el. (Kivétel a C  régió) Az Sm 150 [(GAGCT)n(GGGGGT)] ismétlődő szakaszból áll (n=3 – 7)

13 C2C2CC C4C4C2C2C1C1C1C1C3C3CC CC CC CC C3C3 V 23 D 5 J 4 S3S3 CC CC C3C3 C1C1 S1S1 C1C1 C3C3 C1C1 C3C3 IgG3 termelés IgM  IgG3 V 23 D 5 J 4 C1C1 IgA1 termelés IgG3  IgA1 V 23 D 5 J 4 C1C1 IgA1 termelés IgM  IgA1 Switch rekombináció Minden rekombinációnál a konstans régiók kivágódnak A génsorrend miatt egy IgE – termelő B sejt már nem tud IgM, IgD, IgG1-4 vagy IgA1 termelésre váltani

14 Átrendezett DNS IgM-termelő sejt Átrendezett DNS IgE-termelő sejt Első RNA átirat C  mRNS  nehéz lánc C  Cδ C  2 C  4 C  C  CC Cδ, C  2, C  4 C  C  Switch regiók ISOTÍPUS VÁLTÁS Minden izotípus rekombináció produktív Más szignál szekvenciák és enzimek mint a VDJ átrendeződésnél Antigén stimuláció után Nem véletlenszerű Külső jelek irányítják Hiper IgM szindróma 2. típus Activation Induced Cytidine Deaminase RNS editing enzim NINCS HIPERMUTÁCIÓ ÉS IZOTÍPUS VÁLTÁS

15 IMMUNOGLOBULIN OSZTÁLY VÁLTÁS REKOMBINÁCIÓVAL AID (Activation Induced (citidin) Deaminase C →U, RNS editing enzim) elindítja a switch rekombinációt UNG (uracil DNA glycosylase) kivágja az U → bázis mentes vég, AP-endonuleáz/liáz → egyszálú hasítás (nick) Hiba az Ig osztály váltásban - Hiper IgM szindróma, 2 típus, emberben autoszomális

16 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ

17 CDR1CDR2CDR3 VL Complementary Determining Region = hipervariábilis régió

18 A VARIÁBILIS RÉGIÓ SZERKEZETE Hipervariábilis (HVR) vagy komplementaritást meghatározó régiók (CDR) HVR3 FR1 FR2 FR3 FR4 HVR1 HVR2 Variabilitás Index Amino savak sorszáma N – C terminális Váz (framework) szakaszok

19 AZ IMMUNOGLOBULIN DOMÉN SZERKEZETE A összes Ig domén jellegzetes konformációja A több lécből felépített hordó Egy  hordó, ami 7 (C L ) vagy 8 (V L ) polipeptid szakaszból áll, melyeket hurkok kapcsolnak össze és egy hidrofób magot zárnak közre Single V L domain

20 Hipervariábilis régiók A hipervariábilis CDR régiók az Fv régiók felszíni hurkain helyezkednek el

21 Space-filling model of (Fab) 2, viewed from above, illustrating the surface location of CDR loops Könnyű lánc Zöld Barna Nehéz lánc Lila Kék CDRs Sárga

22 Szomatikus hipermutáció FR1FR2FR3FR4CDR2CDR3CDR1 Aminsav szám Variabilitás A különböző specificitású ellenanyagokban található pont mutációk összehasonlítása Wu - Kabat analízissel Mik a következményei az immunválasz során végbemenő mutációknak egy adott epitóp ellen irányuló ellenanyagban? Hogyan befolyásolja az ellenanyag specificitását és affinitását?

23 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ 0. nap Ag 14. nap Ag ELSŐDLEGES I.V. MÁSODLAGOS I.V. Plazmasejt klónok AFFINITY MATURATION

24 Clone 1 Clone 2 Clone 3 Clone 4 Clone 5 Clone 6 Clone 7 Clone 8 Clone 9 Clone 10 CDR1CDR2CDR3 6. nap CDR1CDR2CDR3CDR1CDR2CDR3CDR1CDR2CDR3 8. nap 12. nap 18. nap Hátrányos mutáció Előnyös mutáció Semleges mutáció Kisebb affinitás – Nincs klonális szelekció Nagyobb affinitás – Klonális szelekció Azonos affinitás – Nem hat a klonális delécióra A szomatikus hipermutáció affinitás éréshez vezet A hipermutációs folyamat aktivált T limfociták közreműködését igényli A mutáció ‘hot spots’ (CDR régiók) körül halmozódnak, amit a kettős láncú töréseket követő hiba javító DNS repair enzim állít helyre

25 CDR1 CDR2 CDR3 Könnyű lánc Nehéz lánc CDR1 CDR2 CDR3 VLCL KÖNNYŰ LÁNC Diszulfid hidak FR1 FR2 FR3 FR4

26 A CDR1 és a CDR2 régiókat a V-gének kódolják A könnyűlánc CDR3 régióját a V és J gének kódolják A nehézlánc CDR3 régióját a V, D és J gének kódolják Antigén determináns CDR1 CDR2 CDR3 CDR1 CDR2 CDR3 H L

27 Antigén kötő Fab Fragmentum Antigen VH VL CLCLCLCL CH

28 CDR3 CDR2 CDR1VH CDR1 CDR2 CDR3VL AZ ELLENANYAG KÖTŐ HELY

29 A vázszekvenciák stabilizálják a hipervariábilis hurkokat A váz kompakt, hidrofób maggal rendelkező hordó alakú  lemezes szerkezetet alakít ki A hipervariábilis hurkok rugalmasabbak mint a  lemezek és térszerkezeti egységet alkotnak A hipervariábilis hurkok szekvenciája a különböző specificitású ellenanyagok között nagyon sokféle A hipervariábilis hurkok aminosav szekvenciája meghatározza az ellenanyag kötőhely alakját, hidrofób jellegét és töltés viszonyait A hipervariábilis hurkok sokfélesége biztosítja a sokféle antigénnel reagálni képes ellenanyag készlet sokféleségét A hipervariábilis és váz szekvenciák szerepe

30 MÉRET ALAK HIDROFÓB HIDROFIL POSITÍV TÖLTÉSŰ NEGATÍV TÖLTÉSŰ A KÖTŐHELY SAJÁTSÁGAI AZ ANTIGÉN ÉS ELLENANYAG KAPCSOLÓDÁST NEM-KOVALENS KÖLCSÖNHATÁSOK BIZTOSÍTJÁK Egy kötőhely több antigént is köthet A kötés affinitása/aviditása széles tartományban változik

31 Kötés erősség ELLENANYAGOK Növekedési faktorok Adhéziós molekulák MHC – peptid - TCR Adhéziós molekulák


Letölteni ppt "A a Aktivált B-sejt érett naiv B-sejt Memória B-sejt B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ IZOTÍPUS VÁLTÁS Ag."

Hasonló előadás


Google Hirdetések