Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás."— Előadás másolata:

1 TUMOR IMMUNOLÓGIA

2 TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás –Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ –Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ –Pre-malignus –Malignus –Metasztázis képesség SZÁMOS KORLÁTOZÓ ÉS GÁTLÓ ELLENŐRZÉSI PONT –Növekedési előny –Szelekció REGULÁCIÓS KÖRÖK –Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok –Mikrokörnyezeti hatások TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

3 ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Szöveti sejt Tumor sejt Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet

4 HIF1 ANGIOGENEZIS p53 Rb GLI APC RTK SMAD PI3K Apoptózis p14 ARF WNT E-cadherin ERK RAS:GTP TCF4 BAD BAX Phosphoinositide 3-kinase Glioma-associated oncogene RTK - receptor tyrosine kinase A TUMOR SEJTEKBEN FELBORULT KÖZÖS MOLEKULÁRIS ÚTVONALAK Adenomatous polyposis coil Hypoxia-inducible transcription factor Vogelstein B és Kinzler WK 2004 Nat Med TGFβ

5 Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció Metasztatizáló colon carcinoma A tumor képződés „multi-hit” modelje Knudson A.G Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA TOLERANCIAIMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS

6 A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. normal lapos Diszplasztikus lapos normal metaplasztikus lapos GÉGECSŐ EPITÉLIUM CERVIKÁLIS EPITÉLIUM A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

7 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” –Kevés nem-saját antigen –Kevéssé immunogén –B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása –Tumor antigének léteznek –Elsősorban T limfociták ismerik fel –Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

8 A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK –Részt vesznek a transzformációban –Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok –Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz –A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei –Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének TSTA KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK –Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja –A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK –Immunogén, közös virális fehérjék –DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma –RNS vírusok – Retrovírusok HTLV ONKOFETALIS ANTIGÉNEK –A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás –Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus –Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma MEGVÁLTOZOTT GLIKOLIPIDEK –Gangliozid, vércsoporthoz kapcsolódó szénhidrátok, mucin SZÖVET SPECIFIKUS DIFFERENCIÁCIÓS ANTIGÉNEK –CD10/CALLA Common Acute Lymphoid Leukemia Antigen –Melanoma antigének

9 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 VÉDELEM ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLYMENEKÜLÉS Genetic instability Immune selection Treg cells TUMOR CD8 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK

10 TUMOR ANTIGÉNEK –Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen –Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció –Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció –Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny –Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ –Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció –Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS –MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél –Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS –Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK –TGFβ – G1 blokk, gátolja a tumor növekedést az érzékeny sejtekben  a tumorok elvesztik a TGFβ receptort –TGFβ gátolja az immun sejtek aktivációját –PGE2 – immun szuppresszív TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK –Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

11 AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULÁK EXPRESSZIÓJA TUMOR SEJTEK FELSZÍNÉN Az MHC I expresszió változása akkor következik be, amikor az in situ karcinómák (cervix, colon, breast és larynx) invazívvá válnak és metasztázisokat képeznek. Szövet mintaSejtvonal HLA I determináns Primer tumorMetasztázis Monomorf 66/414 16% 287/495 58% 4/13 31% Lokusz specifikus 1/10 10% 10/14 71% 10/22 45% Allél specifikus 9/36 25% 12/39 31% 3/24 13% MELANOMA LÉZIÓK ÉS SEJTVONALAK

12 A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IL-4 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

13 A citotoxikus T-limfociták felismerik és körülveszik a tumorsejteket Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket A T SEJTES IMMUNVÁLASZ KÖVETKEZMÉNYEI

14 APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Ag A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS SIGNAL 1Tumor antigenIGEN SIGNAL 2Tumor cellNEM Activated APCIGEN/NEM SIGNAL 3Natural immunityIGEN/NEM InflammationNEM

15 Tumor típusKromoszóma transzlokáció (t)A transzlokációban résztvevő gének B sejt eredetű Burkitt limfómat(8:14), t(2:8), t(8:22) c-myc on Chr 8 c-myc, Igh, IgL (  / ) fokozott Myc aktivitás Akut limfoblasztos pre-B sejt leukémia (pre-B- ALL) t(12:21) (a gyerekkori esetek 25%-a) AML1 - Chr21 TEL1 - Chr12 ET0 - Chr8 Transzkripciós faktorok fúziós fehérjéi A sejt differenciáció blokkolása Pre-B-ALL és Krónikus mieloid leukémia T(9:22)Philadelphia kromoszóma BCR-ABL fúziós fehérje Tirozin kináz aktivitás Nem kontrollált aktiváció Follikuláris limfóma (leggyakoribb) t(14:18)bcl-2, Igh apoptózis gátlása fokozott túlélés Diffúz B sejt limfóma, nagysejtes típus t(3:14) bcl-6 on Chr3 bcl-6, Igh Köpeny sejt limfómat(11:14) bcl-1 - Chr11, ciklin D1 kódolása cyclin D1, Igh sejt ciklus progresszió T sejt eredetű Pro-T sejt akut limfoblasztos leukémia t(1:14) (5% of cases) 1p32 deletion (20% of cases) TAL1, tcr  TAL1, SCL Transzkripciós faktor T sejtes limfoma, anaplasztikus nagy sejtes típus t(2:5)ALK tirozin kináz NPM (ismeretlen funkció) KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓK LIMFOID ÉS MIELOID TUMOROKBAN

16 Oncogenesis MechanismActionExample Growth promotion Overexpression of growth factor receptors (such as epidermal growth factor, or EGF) making cells more sensitive to growth stimuli c-erb-B2 Increased growth factor signal transduction by an oncogene that lacks the GTPase activity that limits GTP induction of cytoplasmic kinases that drive cell growth ras Overexpression of a gene product by stimulation from an oncogene (such as ras)c-sis Lack of normal gene regulation through translocation of a gene where it is controlled by surrounding genes to a place where it is no longer inhibited c-abl Binding of oncogene product to the nucleus with DNA transcriptional activation to promote entry into the cell cycle c-myc Loss of tumor suppressor gene function Lack of regulation of cell adhesion with loss of growth control through cell interactionAPC Loss of down-regulation of growth promoting signal transductionNF-1 Loss of regulation of cell cycle activation through sequestation of transcriptional factorsRb Loss of regulation of cell cycle activation through lack of inhibition of cell proliferation that allows DNA repair p53 Limitation of Apoptosis Overexpression of gene, activated by translocation, prevents apoptosisbcl-2

17 OnkogénAsszociált neoplazia c-erb-B2Mell és petefészek karcinoma rasSokféle karcinoma és leukémia c-sisGliomák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfocitás leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinoma APCVastagbél adenocarkinomák NF-1Neurofibromák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztómák, oszteoszarkómák, kis sejtes tüdő karcinómák p53Sok karcinóma bcl-2Krónikus limfocitás leukémia, limfómák A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK

18 Szöveti sejt Malignus szöveti sejt ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA Mitogének Növekedési faktor receptorok Másodlagos messengerek Tarnszkripciós aktivátorok Sejtciklus gének ANTI-ONKOGÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Növekedés gátlók Transzkripciós represszorok Sejtciklus gátlók Programmozott sejt halál gének DNS helyreállító enzimek A TUMOR KIALAKULÁSÁNAK ÖSSZETETT FOLYAMATA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése

19 KARCINOGENEK – Tumoros megbetegedések növekvő száma Kémiai – 1775 Anglia, kéményseprők korom expoziciója – fokozott tumor előfordulás Alfatoxin, alcohol, aluminium, aminobiphenyl és arzén vegyületek, azbeszt, benzol, benzidine, beryllium, kadmium, nikkel vegyületek, di-ethylstilbestrol, napthylamine,szilika kristály, korom, dohányfüst, vinyl klorid RadioaktivitásPlutonium-239 – csont, máj, tüdő Radium-224, -226, -228 – csont Radon-222 – tüdő Thorium-232 – leukemia, tüdő Iodine-131 – emlő, pajzsmirigy, leukémia PatogénekEBV – Burkitt és Hodgkin lymphoma Helicobacter pilori – gyomor, HepB/C – máj, HPV – cervix, penis HTLV-1 – Felnőtt T-sejt leukemia DNS tumor vírusok – adenovirus, SV40, egér polyoma KSHV/HHV8 – Kaposi sarcoma Májmétely – Opisthorchis viverri – máj GyulladásKrónikus gyulladást kísérő citokin „vihar” ROI, RNI IL-15 T/NK leukemia, M-CSF emlő carcinoma, MIF p53 működés TNF – NFκB – bőr, colorectalis carcinoma, emlő Cox-2 gátlók

20 A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” –Kevés nem-saját antigen –Kevéssé immunogén –B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása –Tumor antigének léteznek –Elsősorban T limfociták ismerik fel –Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

21 AZ IMMUNRENDSZER SZEREPE A TUMORSEJTEK ERADIKÁCIÓJÁBAN Az „immunsurveillance” igazolása  Az immundeficiens egyedekben kifejlődő tumorok immunogénebbek, mint az immunkompetens egyedekben képződőek (immunszelekció)  Az adaptív celluláris immunválasz (RAG2-/-), és effektor molekuláinak (IFNγ, perforin) genetikai semlegesítése (k.o.) fokozza a spontán és a kémiai ágensekkel indukált tumorok kialakulását  A tumor ellenes immunválasz legfontosabb effektor sejtjei a tumor antigéneket specifikusan felismerő CD8+ citotoxikus/citolitikus T-limfociták, amelyek nagy számú tumorsejt elpusztítására képesek  Az in vitro felszaporított vírus/tumor-specifikus CD8+ citolitikus T-limfociták passzív bevitelével egyes vírus (EBV, CMV) indukált tumorok gyógyíthatók (adaptív transzfer) Az effektor T- limfociták felismerik és elpusztítják a malignus szöveti sejteket

22 makrofág DC NK/NKT/γδ CD4/CD8 VÉDELEM IFNγ, Perforin TRAIL ELIMINÁCIÓ Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS Genetikai instabilitás Immun szelekció Treg sejtek TUMOR CD8+ CD4+ makrofág DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR VARIÁNSOK Dunn et al Immunity 21,

23 AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor fehérje Tumor fehérjéből származó peptid Anti-idiotípus Ea Vírus-tumor genom Plazmid DNS Módosított tumor sejt Irradiált tumor sejt Hősokk fehérje Módosított DS Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor sejt lizátum Feltöltött DS

24 B SEJT TUMOROK A B sejt érés egyes szakaszainak felelnek meg – minden szakasz képviselt A fiziológiás fejlődési állapotoknak felelnek meg Az átrendezett immunoglobulin gének a monoklonalitást igazolják BETEGSÉGSEJTMARKERHELYE Krónikus limfocitás leukémiaB-1CD5Vér Akut limfoblastos leukémiaLimfoid előalak Csontvelő Vér Pre-B sejt leukémiaPre-B Follikuláris centrocitás limfoma Burkitt limfoma Érett B sejtIdiotípus Periféria Waldenström makroglobulinémia IgM szekretáló B sejt Idiotípus Mieloma multiplexPlazma sejt Eltérő izotípus IdiotípusCsontvelő

25 KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓ BURKITT LIMFÓMÁBAN A limfóma sejtek nem ellenőrzött proliferációja a c-myc onkogén aktivációja miatt EBV indukált tumor 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

26 T SEJT TUMOROK A T sejt fejlődés adott szakaszainak felelnek meg – korai és késői BETEGSÉGSEJTMARKEREKHELYE Akut Limfoblasztos leukémia B-ALL/C-ALL Limfoid progenitorCD10 CD19 CD20 Tímusz TimomaTímusz sztróma sejt vagy epitél sejt Citokeratinok Akute limfoblasztos leukémia T-ALL TimocitaCD1 Felnőttkori T sejt leukémia Mycosis fungoides Cezary szindróma Krónikus limfocitás leukémia CLL T sejtCD3/TCR CD4 vagy CD8 Perifériás keringés Hodgkin kórAntigén prezentáló sejt CD30 Az átmeneti differenciációs állapotú sejtek ha nem szelektálódnak, gyorsan elpusztulnak, nincs idő a mutációk felhalmozódására


Letölteni ppt "TUMOR IMMUNOLÓGIA. TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás."

Hasonló előadás


Google Hirdetések