A napfény hatásai a bőrön Melanoma- Bőrrák

Az előadások a következő témára: "A napfény hatásai a bőrön Melanoma- Bőrrák"— Előadás másolata:

1 A napfény hatásai a bőrön Melanoma- Bőrrák
Dr. Emri Gabriella DE OEC Bőrklinika

2

3

4

5 hullámhossz energia UVB-lámpa UVA-lámpa

6

7

8 DNS FEHÉRJE

9 közvetlenül a DNS-ben elnyelődő UV-fotonok: CPD, (6-4)PP
kromofór (fotoexcitáció) UVB: DNA, NADH, kinonok, flavinok, porfirinek, 7-dehidro-koleszterol, urokánsav UVA: porfirinek, flavinok, urokánsav széles spektrum: melanin fotokémiai reakciók 1. típus: elektron transzfer, DNS bázis radikálok, szuperoxid radikál, H2O2, hidroxil radikál (Fenton), lipid peroxidáció, peroxinitrit 2. típus: energia transzfer, 1O2

10

11

12 UV-FÉNY PONTMUTÁCIÓK & KROMOSZÓMAKÁROSODÁS KEZDETI DNS-LÉZIÓK
DNS-REPARÁCIÓ PONTMUTÁCIÓK & KROMOSZÓMAKÁROSODÁS KEZDETI DNS-LÉZIÓK SEJTCIKLUS KÉSLELTETÉS G1/S: p53-p21CIP1, CDC25A-CDK2 G2/M: p , CDC25C-CDK1, p21CIP1 SEJTHALÁL p53-dependens: Bax, Noxa, PUMA, Fas, mitokondrium permeabilizáció, histone H1.2 felszabadulás p53-independens: E2F-1, c-Abl, kaszpáz-2, Nur-77 Samuel T (2002) Cell cycle 1: Norbury CJ (2004) Oncogene 23:

13 direkt DNS abszorpció (UVB) C-T, CC-TT tranzíció
UV- SIGNATURE direkt DNS abszorpció (UVB) C-T, CC-TT tranzíció oxidatív DNS-károsodás (UVA) G-T transzverzió pszoralen + UV TA-GC, TA-CG, TA-AT p53: SCC, BCC, AK patched: BCC (~41 % UV-signature) CDKN2A (9p21): SCC, BCC, MM p16INK4a: G1/S checkpoint p14ARF: MDM2-dependens p53 degradáció gátlása ras:ritkább, transzverzió 1p36: MM Pfeifer GP (2005) Mutat Res 571:

14

15 Ichihashi M (2003) Toxicology 189: 21-39.
Boukamp P (2005) JDDG 3:

16 A DNS-károsodással összekapcsolható sejtbiológiai hatások:
sejtciklus-késleltetés és sejtproliferáció gátlás DNS-reparáció és apoptózis inflammáció (erythema) melanogenesis immunszuppresszió sejtöregedés karcinogenezis Nishigori C (2006) Photochem Photobiol Sci 5:

17

18

19

20 Fényterápia

21 A terápiás alkalmazás előzménye
vitiligo kezelése Ammi maius extractummal és napfénnyel már az ókorban 1801. az UV-sugárzás felfedezése 1900. Finsen, az UV-sugárzás biológiai hatásainak vizsgálata elkezdődik 1902. tbc kezelése elkezdődik UV-sugárzással 1923. Alderson: a psoriasis UV-fénnyel kezelhető 1925. Goeckermann, kátrány és UV psoriasisban effektív lehet 1948. El Mofty, PUVA vitiligoban alkalmazható 1970-es évek: teljes test PUVA-kezelés psoriasisban 1981. Parrish és Jaenicke: a fényterápia akciós spektruma psoriasisban nem esik egybe az eritémakeltéssel 1984. Fisher: 313 nm UVB suberythematogen dózisa tünetmentesíti a psoriasist 1984. Philips TL nm narrow band UVB-lámpa

22 CELLULÁRIS CÉLPONTOK Célsejtek: keratinocyták, melanocyták, Langerhans sejtek, másodlagosan: makrofágok, neutrophil sejtek, hízósejtek Immunmodulációs hatások - szolubilis mediátorok termelődésén keresztül (IL-4, IL-10; IL-1, IL-6, IL-8, PGE2, IL-18, TNF) - sejtfelszíni receptorok kifejeződésén keresztül (ICAM-1, B7, IL-1R, TNFR, EGFR) -apoptózis indukció (lymphocyták) Sejtproliferáció gátlás

23 Klinikai alkalmazás psoriasis, palmoplantaris pustulosis
atopiás dermatitis CTCL (Mycosis fungoides Ia, Ib, Sezary-sy.) lichen ruber planus pityriasis lichenoides pityriasis rubra pilaris urticaria pigmentosa cutaneous GvHD granuloma annulare alopecia areata vitiligo fotodermatosisok

24

25

26 UVB 311 nm fényterápia jellemzők: UV-lámpa kezdő dózis (~70% MED)
kezelés gyakoriság (3-5x/hét, ~20 a tünetmentességig) dózisnövekedés (~20%) kumulatív dózis indukció – fenntartó terápia helyi kezeléssel kombinációban kortikoszteroid, calcipotriol, retinoidok, emolliens Goeckerman: kátrány és UVB Ingram: Dithranol és UVB

27 Bőrtípusok

28 PUVA pszoralenek és UVA (320-400 nm) 2-3x hetente
hányinger, viszketés, égő érzés hosszútávon nő a bőrdaganat és a szürkehályog rizikója (fényvédő szemüveg szükséges) 12 éves kor alatt, terhességben, szívbetegségben, magas vérnyomás, májbetegség esetén, korábbi arzén expozíció, ionizáló sugárzás kezelés esetében, fényérzékenység esetén (fényallergia, porphyria, LE, XP, albinismus), bőrdaganat előfordulása esetén, pszoralen allergia esetén kontraindikált fenotiazinok, bakteriosztatikus szappanok, szulfonamidok, tetraciklinek, tiazidok, parfümök használata nem javasolt (fényérzékenyítők)

29 4’,5’-monoaddukt 3,4-monoaddukt DNS-DNS-keresztkötés

30 Terápiás mód konvencionális PUVA
(per os 8-MOP ( perccel kezelés előtt) + UVA) lokális PUVA (8-MOP vagy TMP fürdő vagy krém (15 perccel előbb + UVA) kombinációk Re-PUVA (retinoidok + PUVA) UVB + PUVA extrakorporeális photopheresis

31 MELLÉKHATÁSOK Akut: - erythema, pruritus, fájdalom, bullák - hányinger
- fejfájás, szédülés, profúz verejtékezés - herpes labialis, photokeratitis, polymorph fényexanthema Krónikus: - photoageing (fokozott bőröregedés) - cataracta, lencsehomályok - keratosisok, lentigok - photocarcinogenesis (bőrtumorok) (pontmutációk, kromoszóma mutációk, immunszuppresszió)

32 Balneofototerápia Holt-tenger: 1200 lábbal a tengerszint alatt
>300 napos nap/év hosszú napozási idő lehetőség napégés nélkül nagy só (33%)- és ásványi anyagkoncentráció a vízben, bromine a levegőben 2x30 perc fürdőzés naponta, fokozatosan növelt napozás max. 3-6 óráig, 2-4 hetes ott tartózkodás Ízületi panaszok esetén iszap, kénes fürdő is Balneofototerápia ennek mintájára

33 Egyéb lehetőségek UVA1-fototerápia atópiás dermatitis
fotodeszenzibilizáció XeCl laser (308 nm) psoriasis

34 Szolárium UVA-sugárzás
egységnyi idő alatt nagyobb UV-sugárzás a természeteshez képest nem ellenőrzött teljesítmény, lámpa elöregedés jelentősen hozzájárul a photoageing-hez szerepe nem kizárható a fotokarcinogenezisben fényterápiaként: csak ha nincs más lehetőség I és II bőrtípus esetén nem ajánlott gyógyszerek, gyógynövények szenzibilizálhatnak nehezebb követni a csövek cseréjét, a dózis sokat módosulhat esetről esetre

35

36

37

38

39

40 Ellenjavallatok Abszolút
XP, SLE, fény-indukált epilepszia, többszörös bőrdaganat Relatív fényérzékeny betegség, immunszuppresszió, dysplasticus naevus szindróma, bőrdaganat az előzményben, korábbi arzén vagy ionizáló sugárzás kezelés, gyermekkor, megbízhatatlanság

41 Fotoaggravált kórképek

42

43 Fotoaggravált kórképek
autoimmun betegségek: lupus erythematosus, dermatomyositis, pemphigus, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis Morbus Darier, Morbus Hailey-Hailey disseminált superficialis actinicus porokeratosis lichen planus actinicus verruca plana, virusos exanthemák herpes simplex, erythema exsudativum multiforme rosacea, seborrhoeás ekzema, perioralis dermatitis fotoszenzitív psoriasis fotoszenzitív atopiás dermatitis lymphocytosis cutis Jessner-Kanof CTCL pellagra mucinosisok

44 Autoimmun kórképek I. Lupus erythematosus
Kuhn, A., Lehmann, P., Ruzicka, T. (2003) PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed 19:51.

45

46

47

48 Fotoszenzitivitás és lupus erythematosus
az UV-fény által indukált apoptózis nagyobb arányú, illetve az apoptotikus sejtek eltávolítása csökkent az UV-fény által károsított DNS ellen autoantitestek termelődnek Lupus autoantigének (Ro, riboszómák, calreticulin, foszfolipid komplexek) transzlokálódnak a sejtfelszínre, illetve strukturálisan módosulnak az UV-fény hatására az UV-fény hatására TNF-alfa, PG, IL-10, IL-1, IL-12, FasL, ICAM-1 expresszió gyógyszer-UV-fény indukálta szöveti károsodás génpolimorfizmusok lehetséges szerepe (citokinek, citokin-receptorok, Ro/SS-A, adhéziós molekulák, DNS-reparáció, apoptózis kaszkád)

49 Fotoszenzitivitás és lupus erythematosus
ENA 67 vs 14%, dsDNA 64% vs 9%, DIF 58% vs 27 % a fotoszenzitív vs nem fotoszenzitív SLE esetén fotoszenzibilizáló gyógyszerek is lehetnek az anamnesisben (diuretikumok, neuroleptikumok, tetracyclinek) más fotoszenzitív dermatózisok együttes fennállása is lehetséges (PFE, SU, EPP, PCT) fotoprovokáció: széles akciós spektrum, normál MED, késleltetett fotoprovokáció 100 J/cm2 UVA vagy 1.5 MED UVB 3 egymást követő napon leolvasás: 24 h, 48 h, 72 h, 3 hét bőrtünet h (24 h-3 hét) múltán jelentkezik, 1-3 hétig fennáll még, néhány esetben több hónapig esetenként hypopigmentáció formájában provokálódik (SCLE)

50 Dermatomyositis nagyszámú apoptotikus keratinocyta
differenciáldiagnózis: CAD

51 Autoimmun kórképek II. Pemphigus csoport Bullosus pemphigoid
pemphigus foliaceus növekszik az autoantitestek kötődése az epidermishez fokozódik a Neu sejt beáramlás az epidermisbe az UV-indukált citokinek (IL-1, TNFalfa, IL-8, GMCSF) gyulladást, az autoantigének fokozott felszínre kerülését eredményezik, hozzájárulnak a Neu akkumulációhoz intracelluláris szignalizációs útvonalak módosításával a kötődő autoantitestek acantholyticus hatása manifesztálódik endémiás pemphigus foliaceus (fogo selvagem) pemphigus erythematosus/seborrhoicus pemphigus vulgaris IgG és C3 kötődés intraepidermálisan intercellulárisan Bullosus pemphigoid nagyon ritkán csak az exponált területen

52

53

54 Egyéb fotoaggravált kórképek
Morbus Darier

55 Krónikus benignus familiaris pemphigus (Hailey-Hailey)

56 Disseminált superficialis actinicus porokeratosis

57 Lichen planus actinicus
trópusi, szubtrópusi területeken csaknem 30%-a a lichen ruber planus eseteinek (lichen planus (sub)tropicus), Európában nagyon ritka (nyári actinicus lichenoid erupció) prolongált napfény expozíció kékesbarna, kerek vagy ovális anuláris papulák a homlok, kézhát bőrén, esetleg egyéb napnak kitett bőrterületeken, melyek nem hámlanak és nem viszketnek, télen spontán visszafejlődnek lichen planus/lupus erythematosus/overlap szindróma

58 Fotoszenzitív erythema exsudativum multiforme
Herpes simplex Fokozott lokalizált kapilláris permeabilitás? Melanocitákban raktározódó vírus aktivációja? Fotoszenzitív erythema exsudativum multiforme herpes simplex aktiváció által fotoszenzitív gyógyszer által indukált fotoszenzitív (carbanilidek, phenylbutazone, aflaqualone) idiopathiás rekurráló fotoszenzitív (nem exponált területek és a nyálkahártya is érintett) ismeretlen fotoproduktum által indukált? keringő immunkomplex bőrbe juttatása által indukált? differenciáldiagnózis: polymorph fényexanthema terápia: kortikoszteroid, hydroxychloroquine, fényterápia

59

60

61 Rosacea UV-fény, mint kofaktor: gyulladáskeltő, vazodilatátor
későbbi stádiumban: társuló solaris elastosis

62 Perioralis dermatitis

63 Fotoszenzitív psoriasis
a psoriasisos esetek 5.5%-a fotoszenzitív jellemzően I-II bőrtípus, idősebb kor, hosszabb ideje fennálló psoriasis, kézfejek érintettségével, a családban fotoszenzitivitás Köbner jelenség (PFE tüneteiből (UVA) vagy eleve psoriasisos plakk (UVB)) fotoszenzitív dermatosis psoriasisban: 0.69% 32-43% PFE, nagyon ritkán CAD gyógyszerindukált fotoszenzitivitás (tiazid, tiazid derivátumok) PUVA-indukált fototoxikus reakció fotokontakt reakció psoriasis és LE: 1.1% (szövettan, DIF)

64

65 Fotoszenzitív atopiás dermatitis
ritkán fotoszenzitív ekzemás bőrtünetek a napnak kitett bőrterületeken is kialakulnak a nyári hónapokban ANA pozitivitást érdemes ellenőrizni

66

67 Lymphocytosis cutis Jessner-Kanof
arcon, homlokon megjelenő hyperaemiás papulák, plakkok pseudolymphoma (nem aktivált T-sejtek) differenciáldiagnózis: lupus erythematosus, polymorph fényexanthema Cutan T-sejtes lymphoma ritkán fotoszenzitív (MED alacsonyabb) a lézióhoz közeli bőrterület érzékenyebb, remisszió esetén a fényérzékenység megszűnhet társulhat is fotoszenzitív dermatózissal

68

69 Pellagra niacin/triptofán deficiencia (NAD, NADP deficiencia)
táplálkozási zavarok, malabszorpciós szindrómák, krónikus alkoholizmus, pszichózis, krónikus pancreatitis, cholecystitis, colitis ulcerosa, Hartnup betegség, carcinoid tumor, gyógyszerek (pl. INH, hidantoin, diazepam, azathioprin, 6-MP) dermatitis (pellagroid), diarrhoea, dementia fototesztekkel nem igazolható fotoszenzitivitás csökkent szérum niacin és vizelet N-metil-niacinamid-, piridonszint, kizárandó emelkedett vizelet 5-HIAA-szint, aminoaciduria differenciáldiagnózis: porphyria cutanea tarda, porphyria variegata, fotoallergiás dermatitis, krónikus aktinikus dermatitis, fototoxikus dermatitis

70

71 Kezelés fényvédelem, fényvédők alkalmazása
az alapbetegség kezelése (potenciálisan fotoszenzibilizáló gyógyszerek alkalmazásának kerülése) fotodeszenzibilizáció fotoszenzitív psoriasis (PUVA) SLE, DM

72 NON-MELANOMA BŐRTUMOROK
Aetiológia UV-fény kémiai karcinogének (policiklikus aromás szénhidrogének, kátrány, arzén, aldehidek) vírusok (HPV-5, -8, -16, -18, HTLV) DNS-repair defektus, onkogének és tumorszuppresszor gének immunszuppresszió krónikus gyulladásos bőrbetegségek

73 Hámeredetű tumorok I. Jóindulatú daganatok keratosis seborrhoica
III. Precancerosisok keratoacanthoma keratosis solaris arzén-keratosis kátrány eredetű keratosis cornu cutaneum leukoplakia In situ carcinomák Morbus Bowen Bowenoid papulosis Erythroplasia Queyrat II. Cysták epidermalis cysta trichilemmalis cysta steatocystoma multiplex milium IV. Rosszindulatú daganatok Morbus Paget basalsejt-carcinoma (basalioma) laphámsejtes carcinoma (spinalioma) Merkel-sejtes carcinoma

74 Keratosis seborrhoica
nagyon gyakori, főként időskorban megjelenő, mindkét nemet azonos arányban érintő tu. bármely testrészen, leggyakrabban törzsön, változó számú és méretű sárgásbarna-fekete, papillomatosus, fissurált, érdes vagy sima, fénylő felszínű növedékek leggyakrabban tünetmentes, de irritáció következtében viszkethet, felszíne nedvezővé válhat, bevérezhet Leser-Trélat jel (fakultatív paraneoplasia)

75 Flesh-colored to brown or black elevated "stuck on" lesions that are symmetrical and have a sharply defined border; surface often verrucous or warty Lesions occur most commonly on the head, neck, trunk and extremities; palms and soles are spared Acquired, asymptomatic lesions occuring in adulthood

76 Keratosis seborrhoica
differenciáldiagnosis: lentigo simplex, lentigo maligna, melanoma, naevus verrucosus, solaris keratosis, pigmentált basalioma terápia: curettage, elektrokauter, cryoterápia, laser

77 Epidermalis cysta félgömbszerűen elődomborodó, feszes, de rugalmas, fájdalmatlan, lassan növekvő, többnyire multiplex csomók fiatal felnőttkorúak, középkorúak érintettek gyakori lokalizáció: arc, nyak, váll, mellkas szövettan: a dermisben elhelyezkedő, folliculus infundibulumából kiinduló hámsejtekkel bélelt, keratin masszával és bomlástermékeivel telt cysta, mely a felszíni összeköttetés révén P. acnes-szel fertőzött lehet. terápia: sebészi exstirpatio, gyulladt cysta esetén párakötés, antibiotikum, sz. e. incisio, drainage

78 Atheroma (trichilemmalis cysta)
szőrtüszőt borító külső gyökérhüvelyből származó sejtek képezik a cysta falát lokalizáció: hajas fejbőr, scrotum, mellkas 5-30 mm-es feszes, rugalmas, atrophiás hámmal fedett csomók, a nagyobbak lobularis szerkezetűek lehetnek kezelés: sebészi exstirpatio, recidiva lehetősége!

79 Steatocystoma multiplex (sebocystomatosis)
AD öröklődésű, ritka kórkép, vastagbél polyposissal társulhat multiplex cysták a dermisben, melyek falát elszarusodó laphám, faggyúmirigy lobulusok alkotják lokalizáció: presternalis regio, végtagok proximalis része gyulladás esetén suppurálhat, ekkor heggel gyógyul kezelés: incisio, antibiotikum, a kimetszés csak kozmetikai megfontolásból jön szóba Milium 1-2 mm-es, sárgásfehér színű, subepidermalis, keratinnal teli cysták periorbitalisan, orcákon, temporalis regioban terápia: vékony fedőhám inj.tűvel eltávolítható, a cysta tartalma ezután kinyomható. porphyria cutanea tarda részjelensége lehet a kézfejeken

80 Keratoacanthoma gyorsan növekvő, 1-2 cm-es, félgömbszerűen előemelkedő hússzínű, tömött tapintatú tumor, közepén szarumasszával kitöltött kráter. napfényexpozíció, kátrány, trauma a feltételezett kiváltó tényezők lokalizáció: arc, kézhát, csukló, alkar középkorú férfi populáció 15-20%-ban malignus transzformáció spinaliomává  fakultatív praecancerosis, de spontán is visszafejlődhet terápia: in toto kimetszés

81 Keratosis solaris malignus elfajulás spinaliomává évek, évtizedek alatt Fitzpatrick I-II. bőrtípus, aktinikus károsodás  lokalizáció: homlok, temporalis regio, tar fejtető, orcák, fülkagyló, orr, kézhát erythematosus, teleangiectasiákkal átszőtt macula vagy papula  sárgás-barna keratoticus, hámló plakk kezelés: cryoterápia, curettage, in toto kimetszés, 5-FU, kémiai peeling (TCA), lokális retinoid (Isotrex®), PDT, imiquimod (Aldara), diclofenac

82

83 Kémiai behatás okozta keratosisok
Arzén-keratosis chronicus szervetlen arzén intoxicatio tenyereken, talpakon multiplex szürkéssárga, 6-8 mm-es keratoticus papulák. malignus transzformáció: indurált, gyulladt, exulcerált plakk szövettan: hyperplasia, dysplasia, enyhe vagy mérsékelt atypia. terápia: keratolyticum, retinoid, observatio belszervi cc. irányában Kátrány okozta keratosis solaris keratosist, verruca planat vagy keratoacanthomát utánzó papulák a fedetlen területeken a kátrány önmagában is carcinogén, ezen felül fotoszenzibilizál expozíció megszüntével a laesiok általában regrediálnak terápia: sebészi kimetszés Röntgen keratosis

84 Cornu cutaneum obligát praecancerosis
tömött, nívóból 1-2 cm-re szarvszerűen előemelkedő, soliter hyperkeratosis az arcon, fülön, hajas fejbőrön, állománya keratin massza szövettani képe a solaris keratosiséhoz hasonló terápia: tumoralappal együtt in toto kimetszés

85 Leukoplakia szájnyálkahártya körülírt elszarusodása, tejfehér vagy szürkés, nívóból enyhén előemelkedő plakk 5-6%-ban alakul ki talaján spinocellularis cc. dohányzás, mechanikai irritáció -letört fog, rossz protézis, tömény szeszes ital rendszeres fogyasztása predisponál DD: lichen ruber planus, LE szájnyh. tünete kezelés: in toto excisio, CO2-laser, cryoterápia

86 Morbus Bowen in situ carcinoma, progressiv
erythemás, éles, szabálytalan szélű, hámló vagy pörkkel fedett 2-12 cm-es plakk a bőr- vagy nyálkahártya-felszínen ulceratio megjelenésekor invasivvá válik  Bowen carcinoma szövettani kép: az epidermis teljes vastagságában proliferáló atypusos laphámsejtek nagy hyperchromaticus maggal, oszló alakok, többmagvú sejtek DD: papulosquamosus dermatosisok, solaris keratosis, ekcéma, mycosis terápia: sebészi eltávolítás, PDT, 5-FU, szóbajön cryoterápia, irradiáció, imiquimod

87 Bowenoid papulosis multifocalis 1-2 mm-es lichenoid papulák a genitáliákon spontán regressios hajlam HPV 16, 42, ritkábban 18 szöveti szerkezete a Bowen kórhoz hasonló

88 Erythroplasia Queyrati
glans penis, preputium, vulva nyh. érintett 10-20 mm-es, kerek vagy szabálytalan alakú, éles szélű, vörös, csillogó, finoman szemcsézett plakk szövettan: Mo Bowenhez hasonló, prognosisa rosszabb a korai metastatizáló hajlam miatt DD: psoriasis vulg., balanoposthitis circumscripta, bowenoid papulosis, fix gyógyszerexanthema, Stevens-Johnson sy., balanitis plasmocellularis terápia: sebészi kimetszés, cryoterápia, irradiáció

89 Fakultatív praecancerosisnak tekinthető krónikus gyulladásos vagy degeneratív kórképek
ulcus cruris égési heg lupus vulgaris DLE radiodermatitis kraurosis vulvae lichen sclerosus et atrophicus epidermolysis bullosa dystrophica

90 Morbus Paget emlőmirigy kivezető csatornájának epidermisbe törő adenocarcinomája mamilla, areola mammae vagy a környező területekre lokalizálódó féloldali, lassú progressiót mutató tumor éles, szabálytalan szélű, egyenetlenül hámló, változó méretű plakk; viszkető, égő érzés kísérheti szövettan: -felszíni hyper- vagy parakeratosis - kiszélesedett epidermis, benne a jellegzetes Paget sejtek (nagy hyperchromaticus, kerek mag, PAS+ citoplazma, CEA pozitivitás) - chr. gyulladásos infiltrátum a papillaris dermisben - későbbi stádiumban atrophiás vagy erodált hám

91 Areola and nippleles comonly on genital area
At high magnification, the large Paget's cells of Paget's disease of breast have abundant clear cytoplasm and appear in the epidermis either singly or in clusters. The nuclei of the Paget's cells are atypical and, though not seen here, often have prominent nucleoli PAS stain demonstrates mucin within the Paget's cells of Paget's disease of the breast. This is evidence for their origin from an underlying ductal carcinoma. By immunoperoxidase staining, they will also be keratin positive and epithelial membrane antigen positive.

92 Morbus Paget DD: ekcéma, Bowen kór, superficialis basalioma, superficialisan terjedő melanoma terápia: sebészi eltávolítás Extramammalis Paget kór vulva, anogenitalis regio, scrotum, axilla primér carcinoma: cervix, rectum, urethra, emlő; nyirokcsomó vagy távoli metastasis megjelenhet DD: ekcéma, intertrigo, pruritus vulvae, Bowen kór, superficialis basalioma terápia: megfelelő mélységig terjedő sebészi kimetszés

93 Basalsejt-carcinoma (basalioma)
leggyakoribb NMSC a fehérbőrű populációban (75%), incidenciája tovább nő (megváltozott napozási szokások, elvékonyodó ózon réteg) rizikófaktorok: bőrtípus, időskor, krónikus, intermittáló napfény- expozíció; napégés bármely életkorban, többnyire nem előzi meg praecancerosis klinikai altípusok: solid (nodularis), superficialis, pigmentált, sclerodermiform, cisztikus, polipoid

94 Basalioma solidum: Néhány mm-es tömött, sima felszínű, gyöngyházfényű, teleangiectasiákkal átszőtt göbcse, később centralis exulceratio (ulcus rodens). Az esetek 60-70%-a tartozik ebbe a klinikai csoportba. Basalioma superficiale Az esetek többségében multicentrikus laesio, napfénynek ki nem tett helyeken, leggyakrabban törzsön, vállon, karéjos szélű, centralisan enyhén besüppedt, heges, alig infiltrált plakkok, diszkrét gyöngyházfényű szegéllyel.

95 Basalioma pigmentosum
egyenetlen piszkosszürke, szürkésfekete vagy sötétbarna színű plakk

96 Basalioma planum cicatrisans
többnyire az arcon elhelyezkedő 1-2 cm-es, tömött tapintatú, elmosott határú, infiltrált, széleken enyhén előemelkedő plakk

97 B. solidum B. superficiale B. keratosum B. infiltrativum B. basosquamosum

98 Basalsejtnaevus-szindróma (Gorlin-Goltz)
9. kromoszómán AD öröklődő, ecto- és mesodermát is érintő rendszerbetegség (5. phakomatosis) naevoid fázis (gyermek- és pubertáskor): változó méretű, sima felszínű, kerek, előemelkedő, bőrszínű papulák nagyszámban oncogen fázis (20. életév után): multiplex basalioma megjelenése csont- és idegrendszeri anomáliákkal társul (spina bifida, hypertelorismus, syndactylia, dentalis cysták, corpus callosum agenesia, mentalis retardatio)

99 Carcinoma spinocellulare (spinalioma)
második leggyakoribb NMSC (30/ ) in situ carcinoma vagy praecancerosis talaján kialakuló, invasiv, gyors növekedést mutató tumor, mely rövid időn belül metastatizálhat, leggyakrabban regionalis nyirokcsomóba világos, napfénykárosodott bőrű, 8. évtizedben járó férfiak predisponáló faktorok: genetikai tényezők, aktinikus károsodás, idült gyulladás vagy degeneratív folyamat, kémiai karcinogének, immunszupprimált állapotok, HPV végtagokon, fejen, nyakon kezdetben panaszt nem okozó verrucosus felszínű, széles alapú, hyperkeratoticus szürkés vagy sárgásbarna papula, mely rövid idő alatt kifekélyesedő, felhányt szélű, vérző, nyomásérzékeny, fájdalmas porckemény tapintatú tumorrá válik.

100

101 Tar József

102 Non-melanoma bőrtumorok kezelési lehetőségei
Sebészi módszerek: excisio Mohs’ micrographic surgery shave biopsia Nem sebészi eljárások: irradiáció lokális citosztatikum: 5-FU lokális COX-2 gátlók: pl. Diclofenac gél 3% cytokinek: IFNα 2a és 2b imiquimod retinoid: tazarotene cryoterápia photodynamiás terápia laser

103 Mohs’ micrographic surgery
előzetes próbabiopsia ↓ local anaesthesiában 1-4mm-es szegéllyel történő excisio topográfiai viszonyok pontos rögzítése gyorsfagyasztás (4-7µm-es metszetek) festés toluidin kékkel hisztológiai kiértékelés: radikalitás? pontos lokalizáció beazonosítása után sz. e. újabb kimetszés

104 PDT Treatment with drugs that become active when exposed to light. These drugs kill cancer cells PDT works because the photosensitizing agent collects more readily in cancer cells than in normal cells. When the agent is then exposed to light, it reacts with oxygen to create chemicals that can kill the cell. Because the approved light sources can only penetrate a limited depth through tissue, PDT is mainly used to treat areas on or just under the skin, or in the lining of internal organs. porphyrin component that is accumulated in the tumour and converted into the natural,light-sensitive protoporphyrin IX (PpIX). When, after three hours, the area is illuminated with normal red light, a photo-chemical reaction is triggered, and the tumour cells are destroyed. The healthy skin around the tumour is not significantly affected.

105 Merkel-sejt carcinoma
ritka, nőket nagyobb gyakorisággal érintő tumor, mely a mechanoreceptorként működő Merkel sejtből indul ki bármely testrészen megjelenhet, elődomborodó, kékesvörös csomó formájában rossz prognosis, mert rövid idővel a kimetszés után recidivál, metastatizál terápia: sebészi kimetszés

106 Naevus sebaceus elsősorban a hajas fejbőrön, de arcon, nyakon is előforduló laposan előemelkedő, fényes felszínű, enyhén papillomatosus barnásvörös tumor szövettan: érett, nagy faggyúmirigyek alkotják jelentősége: basalioma alakulhat ki a talaján, observatio javasolt.

107 Angiosarcoma Kaposi Idiopathiás Endémiás HIV-asszociált
lokalizált, generalizált, bőr és nyh. maculosus, papulosus, tumorosus Rtg, elektron, interferon, Vincristin

108 Cutan lymphoma

109 Dermatofibrosarcoma protuberans

110 Classification of naevi I.
Melanocytic naevus Epidermal cafe-au-lait melanosis naeviformis naevus spilus (!) lentigo simplex Dermal mongolian spot blue naevus Epidermal and dermal congenital melanocytic Naevocellular naevus

111 Naevus spilus

112 Blue naevus

113 Classification of naevi II.
Naevocytic naevus Congenital small < 1,5 cm medium 1,5-20 cm giant > 20 cm Acquired Histological classification Junctional Compound Intradermal

114 Congenital naevus

115 Acquired naevus

116 Special types of naevi I.
Spitz juvenile benign melanoma young people,on face and extremities, brownreddish papule epithelioid, spindle cell, giant cell, with atypia melanoma diff. dg., not spec. derm. picture Reed naevus black, junctional type naevus spindle cell, with intensive activity, lot of melanin „Starburst like” derm. picture Halo naevus Atypical naevus

117 Spitz naevus

118 Reed naevus

119 Halo naevus (Sutton)

120 Atypical naevus brownreddish oval papule
irregular shape, border, colour (ABCD rule) histological atypia, irregular nests, melanocytic activity, fibrosis derm. picture: irregular network, dots, homogeneous areas melanoma precursor observation, op.

121 Atypical naevus

122 Atypical naevus syndroma

123 The association between benign naevi and malignant melanoma
Precursor of melanoma congenital atypical chr. irritated naevus Risk factors for melanoma multiple naevus atypical naevus sy. familiar, sporadic Management of naevi!

124

125

126

127

128

129 asszimmetria (Asymmetry) szabálytalan szél (Border irregularity) többféle szín (Colour variation) átmérő >6mm (Diameter >6mm) változás (Enlarging, changing)

130

131

132

133

134

135

136 Epidemiology 4 % of all skin cancers
incidence rate (worlwide) 27.9: men, 25: women in 2000, sum new cases, deaths (mostly men) women are affected more frequently? median age 53 ys intermittent intense (blistering sunburn) sun exposure/ nearer the equator (!Queensland, Australia, Israel) trunk in males, legs and back in females

137 Incidence of malignant melanoma in the east part of Hungary

138

139

140

141

142 Pathophysiology In precursor melanocytic nevi de novo (>50 %)
multiple risk factors: fair complexion excessive childhood sun exposure, sunburns increased number of moles, multiple atypical moles personal/family history of melanoma changing mole increased age geographic location XP, FAMM >500x risk CDKN2A (p16), CDK4, RB1, CDKN2A (p19), PTEN/MMAC1, ras no risk factor: OAC, estrogen replacement, pregnancy

143 UVB and melanoma ~1% decrease of the ozone layer=~2% more sunlight exposure ~5% increase of the UV-exposure=~25% more skin cancers

144 Precursors for malignant melanoma
Premalignant conditions -with low risk Atypical naevus Congenital naevus Chr. irritated naevus Lentigo solare Acquired naevus after 30 ys Premalignant condition -in situ Lentigo maligna

145 History Asymmetry Border notching Color variegation Diameter > 6mm
Evolution Color Architecture Symmetry Homogenity Two growth phases: radial and vertical

146 I. growing phase of malignant melanoma
Early phase, horizontal or radier growing; the epidermis and junctional area are involved, curative therapy is the operation important: early recognition, treatment

147 I. or II. growing phase of malignant melanoma
mostly late stage, vertical growing, the tu. cells infiltrate the dermis, subcutis the risk of metastasis correlates with the tu. thickness

148 Clinical-histopathologic subtypes
Superficial spreading melanoma (70 %) trunk, womens legs, head, neck, long-standing stable nevus changes brown-black-blue-pink flat-slightly elevated irregular-asymmetric border nodular melanoma (10-15 %) legs, trunk rapid growth dark brown-to black papule-dome shaped nodule lentigo maligna melanoma (4-15 %) head, neck, arms fair-skinned older slow growth 5-8 % lentigo maligna as precursor acral lentiginous melanoma (2-8 % ) palms, soles, beneath the nail plate (Hutchinson sign)

149 Superficial spreading melanoma

150 Superficial spreading melanoma

151 Superficial spreading melanoma

152 Nodular melanoma

153 Nodular melanoma

154 Lentigo maligna melanoma

155 Acral lentiginous melanoma

156 Acral lentiginous melanoma

157 Rare variants (<2 %) Desmoplastic/neurotropic
mucosal (lentiginous, respiratory, gastrointestinal, genitourinary, 3 %, advanced age) malignant blue nevus melanoma arising in a giant congenital nevus melanoma of soft parts (clear cell sarcoma) amelanotic melanoma (5 % of NM) pink-flesh

158 Differentials melanocytic nevi, atypical mole, blue nevus, halo nevus, lentigo, Ota and Ito nevi, Spitz nevus, traumatized nevus cherry hemangioma dermatofibroma keloid and hypertrophic scar keratoacanthoma metastatic carcinoma seborrheic keratosis squamous cell carcinoma vitiligo chronic paronychia, subungual hematoma, melanonychia striata

159 Differential diagnosis of melanoma
Pigmented tumours epidermal : seborrhoeic keratosis pigmented basalcell ca. pigment cell: naevi connective tissue: histiocytoma Nonpigm. tumours Keratosis solare, planocell. ca. Merkel cell ca. Soft tissue sarcoma Angioma, pyogen granuloma

160 Differential diagnosis

161 Differential diagnosis

162

163

164

165

166

167

168 Lab studies Histology: Breslow tumor depth, ulceration, Clark anatomic level of invasion, mitoses, regression, lymphatic/vessel invasion, vascular involvement, host response (tu. infiltrating Ly) IHC: S-100 (sensitive), homatropine methylbromide 45 (specific), Melan A, PCNA, Ki67, bcl-2) X-ray, UH, CT, MRI, PET, bone scans, LDH, albumin

169 Clark invasion level and survival

170 AJCC 2002 Revised Melanoma Staging
T1<1mm 10-year survival rate % a w/o ulceration and Clark II/III b w ulceration or Clark IV/V T2a/b mm % T3a/b mm % T4a/b >4.01mm % N1a/1b 1micro/macromet. node N2a/2b 2-3 micro/macromet. node N2c in-transit and/or satellite w/o met. node N3 >4 nodes, extracapsular, 2c+met. node M1a skin, subcutaneous, nodal, norm LDH M1b lung, norm LDH M1c other, elevated LDH

171 AJCC 2002 Revised Melanoma Staging
0 TisN0M year survival rate 100 % IA T1aN0M % IB T1b/2aN0M % IIA T2b/3aN0M % IIB T3b/4aN0M % IIC T4bN0M % IIIA T1-4aN1-2aM % IIIB T1-4bN1-2aM0 or T1-4aN1-2bM0 or T1-4N2cM % IIIC T1-4bN1-2bM0 or T1-4N3M % IV T1-4N1-3M1a/1b/1c %

172 Surgical treatment 1-2 mm margins, deep excisional biopsy + reexcision? Margins for primary: Tis 5mm <1mm 1 cm 1-4mm 2 cm (>4mm at least 2 cm) Elective LND: 21 % increase in 5-year survival, if occult met. in the nodes and immediate LND (not better OS) mm,<60 ys? !complications, recurrence palpable, metastatic lgl. (w/o distant met.) Sentinel LND: mm primary, Tc99colloid -lymphoscintigraphy and vital blue dye prognostic factor for disease recurrence and survival Soft tissue and/or in-transit recurrence treatment Palliative surgery (cutaneous, visceral, CNS met.)

173 Adjuvant/palliativ treatment
0 TisN0M IA T1aN0M IB T1b/2aN0M IIA T2b/3aN0M /adj. irr. egyedi elb. IIB T3b/4aN0M /IFN-alfa/irr. egy. elb. IIC T4bN0M /IFN-alfa/irr. egy. elb. IIIA T1-4aN1-2aM0 -/IFN-alfa/irr. egy. elb. IIIB T1-4bN1-2aM0 or T1-4aN1-2bM0 or T1-4N2cM kemot.±IFN-alfa ± irr. IIIC T1-4bN1-2bM0 or T1-4N3M0 kemot.±IFN-alfa ± irr. IV T1-4N1-3M1a/1b/1c kemot.±IFN-alfa ± irr.

174 chemotherapy nonspecific passive immunotherapy BCG cytokines: IFN alfa-2b, IL-2, GMCSF, TNF-alfa radiation therapy imiquimod 5% qd 3ms melanoma vaccines HLA, tu-associated Ag whole cell preparations, cell lysates, gangliosides, peptide/proteins, dendritic cell, DNA vaccines autologous, genetically engineered polyvalent, univalent GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-gamma

175 Interferon-alfa High dose (Kirkwood): high toxicity!
20 MU/m2 iv. 5x/week 4 ws, then 10 MU/m2 sc. 3x/week 48 ws ECOG 1684: 11 % increase in RFS, 9 % in OS ECOG 1690: 9 % in RFS (postrelapse salvage IFN therapy in OS) ECOG 1694: 33 % in RFS and in OS compared to GM2 ganglioside vaccine Intermedier dose (EORTC): 10 MU/m2 sc. 5x/week 4 ws, then 10 MU/m2 3x/week 11 ms 10 MU/m2 sc. 5x/week 4 ws, then 5 MU/m2 3x/week 24 ms EORTC Data Center: increase in RFS for 2 ys-treatment Low dose (Cascinelli): 3 MU/m2 sc. 3x/week 2-3 ys WHO 16: in stage II. increase in RFS Cave: carditis, cardiomyopathy, epilepsy, autoimmune dis., thyreoiditis, depression, hepatopathy, myelosuppression

176 Metastasis in melanoma
Early within 2 yrs Intermedier 2-8 yrs Late after 8 yrs Lymph node 80% Lung Liver Brain Bone Skin-local, satellite, in-transit, distant

177 Metastasis in melanoma

178 Follow-up physical examination (scar, lymph region, full-body skin)
abdominal and soft tissue US chest X-ray: baseline chest CT: stage III (first met.), stage IV brain CT or MRI: stage IV asymptomatic, earlier stage symptomatic abdominal CT: stage III (liver MRI) pelvic CT: symptomatic, primary tumor localisation PET, PET/CT: stage III bone scintigraphy: stage IV blood chemistries (LDH, S100B)

179 Palliative therapy I. Surgery Radiotherapy Monochemotherapy
Dacarbazine (12-20 % response rate) visceral and cerebral metastases are not sensitive Temozolomide (~21 %) prodrug, in cerebral met., per os Fotemustine (~24 %) in cerebral met.

180 Palliative therapy II. Polychemotherapy (30-45 %)
BOLD (bleomycin, vincristin, CCNU, dacarbazine)- liver, bone, cerebr. met. Dartmouth (cisplatin, BCNU, dacarbazine, tamoxifen) CVD (cisplatin, vincristin, dacarbazine) Cisplatin+dacarbazine +immunotherapy rIFN-alfa-2b (3-18 MU/m2 sc. 3x/hét) (12-18 %) rIL-2 (9-18 MU/m2 sc. vagy iv.) (15-25 %) rIFN-alfa-2b+rIL-2 (30 %) CR<10 %, response duration av. 4-6 months

181 Prevention, early recognition
sun protection avoid the sun (11am - 4 pm!), cloths, sunscreens self examination, physician and expert examination follow up

182

183 Kevésbé érzékeny Érzékeny Nagyon érzékeny UV érzékenység Gyorsan erõsen barnul igen ritkán ég le Jól barnul, csak intenzív napsugárzásban ég le Könnyen leég, nagyon nehezen barnul Mindig gyorsan leég, és nem barnul A bõr reakciója a napra Alig fájdalmas Ritkábban fájdalmas Fájdalmas Nagyon fájdalmas Leégés Nincsenek Ritkán Erõsen Szeplõk Barna Kék, szürke vagy zöld Világoskék vagy zöld Szem Sötétbarna vagy fekete Világos vagy közép szõke Vörös, szõke Haj Világosbarna Világos, világosbarna Világos Feltűnõen világos Bõr IV. bõrtípus III. bõrtípus II. bõrtípus I. bõrtípus Jellegzetességek A napozás első napjaiban 8-10-es, később 4-6-os faktorú napozókrém vagy naptej A napozás első napjaiban 12-es, később 8-10-es naptej, vagy krém A napozás első napjaiban 15-ös, később es faktorú napozószer 15-ös vagy még magasabb faktorú napozószer Fényvédőszer a kánikulában 4-6-os faktorú naptej, vagy napozókrém 6-8-as faktorú napozókrém, vagy naptej 8-10-es faktorú napozókrém 12-es faktorú napozókrém Fényvédőszer tavaszi napfürdőzéshez Igen ritkán ég le, könnyen barnul Jól barnul, csak intenzív napsugárzásban ég le Könnyen leég, nagyon nehezen barnul Gyorsan leég, nem barnul A bőr reakciója a napra Sötétbarna vagy fekete haj, sötét szem, erősen barnás arcbőr Sötétszőke vagy barna haj, barna szem, enyhén barnás bőr Világos- vagy középszőke haj, kék, szürke vagy zöld szem Vöröses vagy szőke haj, világos bőr, világoskék vagy zöld szem, gyakran szeplős bőr Jellegzetességek dél-európai közép-európai észak-európai kelta Típus

184

185

186

187

188 A táblázat a SOTE Biofizikai Intézetének ajánlásai alapján készült.
Különlegesen érzékeny bõrûek és csecsemõk kivételével Gyenge Kb. 35 perc, érzékenyebb bõrűeknek és kisgyerekeknek ennél is kevesebb; 11 óra elõtt, ill. 15 óra után ennek kétszerese is megengedhetõ. Széles karimájú kalap, napszemüveg mindenkinek indokolt. Mérsékelt Kb. 25 perc, érzékenyebb bõrûeknek és kisgyerekeknek ennél is kevesebb; 11 óra elõtt, ill. 15 óra után ennek kétszerese is megengedhetõ. Széles karimájú kalap, napszemüveg, érzékenyebbeknek napernyõ, fedetlen testrészekre fényvédõ krém alkalmazása indokolt. Közepes Kb. 15 perc, érzékenyebb bõrueknek és kisgyerekeknek ennél is kevesebb; 11 óra elõtt, ill. 15 óra után ennek kétszerese is megengedhetõ. Széles karimájú kalap, napszemüveg, napernyõ, a fedetlen testrészekre fényvédõ krém alkalmazása indokolt. Kerüljük a déli napsütésben az árnyékmentes helyen való tartózkodást. Erõs Javasoljuk, hogy ilyenkor feltétlenül árnyékos vagy fedett helyen tartózkodjon. Nagyon erõs Javasolt napozási idõ, napsütésben 11 és 15 óra között Huzamosabb ideig szabadban tartózkodók védekezése UV-sugárzási szint A táblázat a SOTE Biofizikai Intézetének ajánlásai alapján készült.

189 FALS IGAZ A bőr barnasága egészséget jelent. A barnulás a bőr védekezése az UV sugarak okozta károsító hatás ellen. A barnaság véd a naptól. A barnaság a fehér bőrnek kb. 4-es fényvédő faktort kölcsönöz mindössze. Felhős napon nem lehet leégni. A felhők az UV-sugarak kb. 80%-át átengedik. A vízben nem égünk le. A víz kevés védelmet jelent, ugyanakkor a visszaverődő sugarak növelik az UV-sugárzás mértékét. UV sugárzás télen nem veszélyes. Az UV-sugárzás általában alacsony télen, de a sugarak hóról való visszaverődése miatt több UV ér bennünket, főleg magasabb helyeken Veszélyes a hűvös tavaszi idő is, amikor már sok az UV-sugár. A fényvédővel hosszabb ideig lehet napozni. A fényvédő nem arra való, hogy többet lehessen vele napozni, hanem növeli a védelmet az elkerülhetetlen károsító hatás ellen. Fontos a megfelelő fényvédő használat. Ha szüneteket tartunk, nem égünk le. Az UV-sugárzás hatása összeadódik a nap folyamán. Ha nem érezzük forrónak a napot, nem fogunk leégni. A melegérzést az infravörös sugarak adják, az UV-t nem lehet érezni.

190

191