Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Originális gyógyszerkutatás: Oxitocin receptor antagonista fejlesztése.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Originális gyógyszerkutatás: Oxitocin receptor antagonista fejlesztése."— Előadás másolata:

1 Originális gyógyszerkutatás: Oxitocin receptor antagonista fejlesztése

2 2 A kémiai fejlesztés csak egy része a gyógyszerfejlesztésnek Kémia Analítika Gyógyszerformula fejlesztés Metabolizmus és farmakokinatika Gyógyszerbiztonság, toxikológia Gyógyszerhatóság Fázisok Preklinika Előkészíti az emberben történő vizsgálatot Kémia, analítika, PSD, MPK, DSE Klinikai fázisok Toxikológia, hatás, mellékhatások Pd, industriallízation, clinika

3 3 A kémiai fejlesztés csak egy része a gyógyszerfejlesztésnek

4 4 Kémiai fejlesztés fázisai Preklinikai fejlesztés Study batch-ek (20-50, g) Resynthesis batch (200 g / 200 g): T+8 Certified batch (3.0 kg / 3.8 kg): T st GMP batch (10 kg / 6.8 kg): T+ 18 Fázis I-IIb 2 nd GMP batch (25 kg / 20 kg) 3 rd GMP batch (35 kg) 4 rd GMP batch (~80 kg) Transzfer a kémiai folyamatfejlesztésre 5 rd GMP batch (> 80 kg) …..

5 5 Kémiai fejlesztés főbb lépései –méretnövelhető eljárás fejlesztés Reakcióút keresés és kiválasztás (idő) Felfedező kutatás eljárásának vizsgálata 2-3 út párhuzamos vizsgálata Optimalizálás a kiválasztott reakcióúton (sebesség, minőség, ár) Alapanyag hozzáférhetőség Megvalósíthatóság a pilotban Robosztus, vagy legjobb termelés Tisztítás: Kristályosítás, desztilláció Reakcióbiztonság Méretnövelés laborban Kémiai műveletfejlesztés Reakció Feldolgozás Batchek gyártása a Pilotban Eljárás átadás az üzemnek További fejlesztés nélkül méretnövelés Méretnövelési faktor: NDA út kiválasztás Végleges eljárás, végleges szennyezésprofil és fizikokémiai minőség. Konvergens szintézis One-pot technológia Környezet és egészségvédelem

6 6 Sebesség, minőség, ár sebesség ár minőség Preklinika Fázis I. Fázis II. Fázis III.

7 7 Sebesség, minőség, ár

8 8 Gyártott batchek  yield (T11) Resynthesis batch (200 g / 200 g): Oct % Certified batch (3.0 kg / 3.8 kg): May % 1 st GMP batch (10 kg / 6.8 kg): Dec % Technical batch (149 g) Feb % 2 nd GMP batch (25 kg / 20 kg) July % 3 rd GMP batch (35 kg): Feb th GMP batch (85 kg) June 2007

9 9 ! Lineáris szintézis 1 aszimmetria centrum 15 kémiai lépés 12 izolált intermedier Felfedező kutatás eljárása

10 10 Gyűrűzárás sikertelen volt Szubsztituált indolinon előállítása I.: Tetrahedron Lett. 41(2000) (1986) Reakcióút keresés, alternatív út keresés

11 11 OH elimináció és szelektív metilezés sikertelen Indolinon szintézis és sztereoszelektív metilezés Reakcióút keresés, alternatív út keresés

12 12 ! Lineáris szintézis 1 aszimmetria centrum 15 kémiai lépés 12 izolált intermedier Választott út, reakció optimalizálás

13 13 CER és GMP1 szintézis

14 14 A fejlesztés eredménye: Biztonságos reakció Bázis és oldószer csere – NaOH/NMP Költségcsökkentés Olcsóbb arilező ágens reagens– 2,4-diCl-nitrobenzol Optimalizálás: Arilezés és metilezés Felfedező kutatás eljárásának hátrányai: NaH/DMF – Veszélyes reakció 2-F-4-Cl-nitrobenzol – drága reagens

15 15 Optimalizálás: Enantiomer elválasztás Reszolválási eljárás: Fogassy E., BME Reszolválási kísérletekhez előállított származékok:

16 16 Optimalizálás: diasztereomer sóképzéssel Anyalúgban marad Kiválik Királis bázisok: D -prolin(Reszintézis batch) term.: 53% e.e. 99% (+)-efedrin(Certified és 1. GMP batch) term.: 90% e.e. 96.4%

17 17 Felhasznált oldószermennyiségek és a költségek összehasonlítása (200 g végtermékre) 74 k€ 97 k€ 6,2 k€ 1500 l 600 l 17 l

18 18 Σ termelés = 98%, de HPLC assay <90% Nincs tisztítási eljárás Instabil reagens (bomlás, polimerizáció) nem izolálható, oldatban rövid élettartam Optimalizálás: N-benzil-indolinon származék előállítása Felfedező kutatás eljárása: Eljárás fejlesztés: Új körülmények a benzilezési reakcióban Benzil-bromid előállítása in situ 0°C-on Fázistranszfer reakció – szilárd NaOH, THF, 15°C, 1 óra T25R észter izolálása nélkül

19 19 Optimalizálás: Stabilitási vizsgálat ? Kérdések: Mi a brómozás terméke? Mennyire stabilis a termék a reakcióban? Felfedező kutatás: Nagyon rövid ideig stabil -20°C-on tárolták és azonnal használták Hogyan analizáljuk? VRK, NMR, HPLC, CG? ReactIR

20 20 Optimalizálás: Mi a termék? ?

21 21 Mért érték: 1230 cm -1 (THF) Gaussian Semiempirical method: RB3LYP/631d cm -1 Optimalizálás: Mi a termék?

22 22 Tetrahedron 1982, 38, (16), 2513 IR: CH 2 -O-P: 970 cm -1 IR : CH 2 -Br: 1230 cm -1 Measured in THF with ReactIR Optimalizálás: Mi a termék? Bázissal csak a foszfát keletkezik!

23 cm -1 Nincs változás! Optimalizálás: Mi a termék?

24 24 Jelentős változás 1230 cm-1-nél! Tesztreakció IR-el követve: Optimalizálás: Mi a termék?

25 25 THF + hozzáadott víz: Optimalizálás: Bromid stabilitása? A bomlás 90perc után kezdődőtt. (reakcióidő T25-ig 60 perc) Víz hozzáadás nélkül a T64 >12 óráig stabil volt szobahőmérsékleten. Nem kellett inert atmoszféra Stabilitás kulcsa az oldószerválasztás és a bázis

26 26 Optimalizálás eredménye: CER and GMP1 Synthesis

27 27 Méretnövelés, Pilotban gyártás: CER and GMP1 Synthesis Process code: 1603P01 Resynthesis batch (200 g / 200 g): Oct % Certified batch (3.0 kg / 3.8 kg): May % 1 st GMP batch (10 kg / 6.8 kg): Dec % GMP1 gyenge termelés oka: Utolsó lépés SOCl 2 -vel További elemzést igényelt a technológia NDA út keresés

28 28 genotoxikusPinner HCl fejl. Efedrin drog listán Alternatív út:- új intermedierek - reszolváló ágens: királis sav? - kevesebb genotoxikus vegyület? Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

29 29 Új intermedier Reszolválás királis savval Izomerarány (HPLC) T °CC2-RC4-R 283, H + vagy OH - / H 2 O 160°C / 6 nap Nem méretnövelhető Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

30 30 Nincs reakció vagy nincs egységes termék Csak észterhidrolízis Csak dezacetilezés és észterhidrolízis Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

31 31 NDA út: Rezolválás és tozilát képzés Reszolválás: Faigl F., BME

32 32 Savas hidrolízis: Lúgos hidrolízis: Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

33 33 Megoldás: Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

34 34 NDA út:Benzilezés és hidrolízis Alkoholból átkristályosítva tisztítható Korábbi eljárás analógia

35 35 Faktorok: 1, Reakcióhőmérséklet: 40-68°C 2, Mólarány (Bromid): eq. 3, Adagolási idő: min Central Composite Design (3 factors ) Aceton-THF elegy, 56°C,  THF Továbbfejlesztett eljárás, NDA út: benzilezés

36 36 Kísérlet tervezés reakció optimum megállapítására Benzilezés

37 37 Optimum: T=68°C, 1.2 eq. bromid, nincs adagolási idő befolyás Robosztusság: Kritikus faktor: T (bp.) Nem robosztus eq. Bromid esetén (használj többet) Control reactions T64T ,21,1 287,31,9 3 88,91,5 Purity of T63 (starting material): 92 % Továbbfejlesztett eljárás, NDA út

38 38 Méretnövelt eljárás Részleges észterhidrolízis, konkurál a benzilezéssel Benzilezés és hidrolízis Alkoholból átkristályosítva tisztítható

39 39 Pinner A módosított és az első méretnövelt eljárás összevetése Méretnövelt módosított út GMP2 Méretnövelt út CER, GMP1 reszolválás   genotoxikus  Rövidebb, olcsóbb, hasonló termelés, ee jobb.

40 1671P01 18 chemical steps 11 isolated intermediates GMP2+3 Synthesis

41 41

42 42 Shape of crystals from various solvents by various crystallization methods: 75%EtOH Water-dioxane:1-1 1-BuOHl MEK Water-dioxane:1-1 Impact of the crystallization conditions on the crystal shape


Letölteni ppt "Originális gyógyszerkutatás: Oxitocin receptor antagonista fejlesztése."

Hasonló előadás


Google Hirdetések