Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az adrenerg transzmisszió gyógyszertana I. Dr. Köles László

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az adrenerg transzmisszió gyógyszertana I. Dr. Köles László"— Előadás másolata:

1 Az adrenerg transzmisszió gyógyszertana I. Dr. Köles László

2 A vegetatív idegrendszer anatómiája Szimpatikus ir. Paraszimpatikus ir. Preganglio- náris rostok Pregangl. rostok Posztganglio- náris rostok

3 A vegetatív ir. transzmitterei

4 A noradrenalin fiziológiai szerepe 1. Transzmitter a szimpatikus idegvégződéseken 2. Transzmitter a központi idegrendszerben Az adrenalin fiziológiai szerepe 1.Hormon, melyet a mellékvese termel 2.Transzmitter a központi idegrendszerben area reticularis superficialis ventrolateralis nucleus tractus solitarii

5 A dopaminerg transzmisszió lokalizációja Periféria: egyes szimpatikus posztganglionáris idegek vese és a mesenterium erei Központi idegrendszer Mesolimbikus-mesokortikális Nigrostriatális Tuberoinfundibuláris Medulláris-periventriculáris Chemoreceptor trigger zóna

6 Az adrenerg végkészülék

7 Adrenoceptorok G protein kapcsolt receptorok (G q, G i, G s ) α 1 - IP 3 /DAG/Ca 2+ rendszerhez kapcsolt jellemző lokalizáció: simaizmok, szerep: kontrakció α 2 - negatívan kapcsolt az adenilcikláz/cAMP rendszerhez jellemző lokalizáció és szerep: preszinaptikus gátlás (posztszinaptikusan: érösszehúzás) β 1 - pozitívan kapcsolt az adenilcikláz/cAMP rendszerhez jellemző lokalizáció: szív, szerep: pozitív hatások β 2 - pozitívan kapcsolt az adenilcikláz/cAMP rendszerhez jellemző lokalizáció: simaizmok, szerep: relaxáció β 3 - pozitívan kapcsolt az adenilcikláz/cAMP rendszerhez jellemző lokalizáció: zsírsejtek, szerep: lipolízis

8 Dopamin receptorok G protein kapcsolt receptorok D 1 és D 5 pozitívan kapcsoltak az adenilcikláz/cAMP rendszerhez D 2, D 3 és D 4 negatívan kapcsoltak az adenilcikláz/cAMP rendszerhez Dopamin receptorok elsősorban az agyban lokalizáltak, azonban a D 1 receptorok a vese és a mesenterium erein is megtalálhatók, és serkentésük vasodilatációt eredményez

9 Az adrenerg transzmisszió befolyásolási lehetőségei 1. Preszinaptikus serkentés 2. Preszinaptikus gátlás 3. Posztszinaptikus serkentés 4. Posztszinaptkus gátlás

10 Preszinaptikus serkentés Precursor anyag: levodopa Precursor anyag: levodopa 4-aminopyridin (K + csatorna blokkoló) 4-aminopyridin (K + csatorna blokkoló) Ca 2+ koncentráció emelése Ca 2+ koncentráció emelése Latrotoxin – robbanásszerű transzmitter felszabadítás Latrotoxin – robbanásszerű transzmitter felszabadítás Serkentő preszinaptikus β 2 autoreceptorok aktiválása Serkentő preszinaptikus β 2 autoreceptorok aktiválása Gátló preszinaptikus α 2 autoreceptorok blokádja (yohimbin, mianserin) Gátló preszinaptikus α 2 autoreceptorok blokádja (yohimbin, mianserin) Serkentő preszinaptikus heteroreceptorok aktiválása (AT 1 angiotensin receptorok) Serkentő preszinaptikus heteroreceptorok aktiválása (AT 1 angiotensin receptorok) Indirekt módon ható szimpatomimetikumok (tiramin, amfetamin) - kémiai úton felszabadítják a transzmittert Indirekt módon ható szimpatomimetikumok (tiramin, amfetamin) - kémiai úton felszabadítják a transzmittert Visszavétel (reuptake) gátlók (kokain, triciklikus antidepresszánsok: amitryptylin, desipramin) Visszavétel (reuptake) gátlók (kokain, triciklikus antidepresszánsok: amitryptylin, desipramin) MAO bénítók (tranylcypromin, selegilin, moclobemid) MAO bénítók (tranylcypromin, selegilin, moclobemid)

11 Preszinaptikus gátlás α-metiltirozin (methyrosin) - blokkolja a tirozin hidroxilázt α-metiltirozin (methyrosin) - blokkolja a tirozin hidroxilázt Reserpin (gátolja a transzmitter raktározását) Reserpin (gátolja a transzmitter raktározását) Tetrodotoxin, saxitoxin, helyi érzéstelenítők (blokkolják a feszültségfüggő Na + csatornákat) Tetrodotoxin, saxitoxin, helyi érzéstelenítők (blokkolják a feszültségfüggő Na + csatornákat) ω-Conotoxin (blokkolja a kalcium csatornákat) ω-Conotoxin (blokkolja a kalcium csatornákat) Gátló preszinatikus α 2 autoreceptorok aktiválása (clonidin, methyldopa) Gátló preszinatikus α 2 autoreceptorok aktiválása (clonidin, methyldopa) Gátló preszinaptikus heteroreceptorok aktiválása (M 2 acetilkolin, D 2 dopamin, adenosin, H 3 hisztamin, neuropeptid Y, EP 3 prosztaglandin, μ, κ, δ opioid receptorok) Gátló preszinaptikus heteroreceptorok aktiválása (M 2 acetilkolin, D 2 dopamin, adenosin, H 3 hisztamin, neuropeptid Y, EP 3 prosztaglandin, μ, κ, δ opioid receptorok) Adrenerg neuron bénítók (guanethidin, bretylium) – gátolják a transzmitter felszabadulását Adrenerg neuron bénítók (guanethidin, bretylium) – gátolják a transzmitter felszabadulását 6-OH-dopamin (kémiai denervációt okoz) 6-OH-dopamin (kémiai denervációt okoz)

12 Posztszinaptikus serkentés Direkt módon ható szimpatikus izgatók (α és/vagy β receptor agonisták) Posztszinaptikus gátlás α és/vagy β receptor antagonisták

13 Szimpatomimetikus hatások Szem: pupillatágulat (α 1 ), csarnokvíz termelése (β) Szív: pozitív inotrop, chronotrop, dromotrop, bathmotrop hatások (β 1 ) Erek: vasokonstrikció (α 1 ), vasodilatáció (β 2 ) Tüdő: bronchodilatáció (β 2 ) Gasztrointesztinális r.: csökkent motilitás (α 2, β 2 ), sphincterek összehúzása (α 1 ) Genitourinális r.: csökkent motilitás (β 2 ), sphincterek összehúzása (α 1 ), uterus elernyesztése (β 2 ), ejaculatio (α 1 ) Bőr: pilomotor simaizomzat kontrakciója (α), apocrin mirigyek - szekréció fokozódása (α) Máj: glükoneogenezis, glükogenolízis (α 1 és β 2 ) Zsírsejtek: lipolízis (β 3 ) Vese: renin felszabadulás (β 1 )

14 Szimpatomimetikumok Katecholaminok β 1 receptor agonisták (Perifériás D receptor agonisták) β 2 receptor agonisták α receptor agonisták Indirekt módon ható szimpatomimetikumok (Visszavétel gátlók és MAO bénítók)

15 Szubsztitúciók az aromás gyűrűn -OH szubsztitúciók (különösen a 3. és a 4. pozícióban) fokozzák a szer hatékonyságát, de csökkentik a lipophilitást, ezáltal romlik a felszívódás, és a penetráció az agyba. a katecholaminok (3,4-OH származékok) a leghatékonyabb szimpatomimetikumok (jó farmakodinámia), de rossz a farmakokinetikájuk: orálisan nem adhatók, rövid a hatástartamuk és nem jutnak át a vér-agy gáton. a COMT szubsztrátjai, ami tovább csökkenti a biológiai hasznosulásukat Szimpatomimetikumok hatás-szerkezeti összefüggései A szimpatomimetikumok többsége feniletilamin származék (néhány  agonista imidazolin származék)

16 Szubsztitúciók az aromás gyűrűn -OH szubsztitúciók (különösen a 3. és a 4. pozícióban) fokozzák a szer hatékonyságát, de csökkentik a lipophilitást, ezáltal romlik a felszívódás, és a penetráció az agyba. a 3-OH, 4-OH vagy a 3,5-OH származékok a katecholaminoknál gyengébb szimpatomimetikumok, de jobb (bár nem optimális) farmakokinetikájuk: nem szubsztrátjai a COMT-nak, de poláros vegyületek – ált. adhatók orálisan, de alacsony a biológiai hasznosulásuk az -OH csoporttal nem szubsztituált származékok nagyon gyenge receptor agonisták, vagy csak indirekt (noradrenalin-felszabadító) szimpatomimetikus hatásuk van, (rossz famakodinámia), de igen jó a farmakokinetikájuk: jól szívódnak fel és bejutnak az agyba (központi idegrendszeri hatások!) Szimpatomimetikumok hatás-szerkezeti összefüggései

17 Szubsztitúciók az amino csoporton metil szubsztitúció fokozza az affinitást a β 2 receptorokhoz (pl. adrenalin/noradrenalin) nagyobb szubsztitúciók találhatók a szelektív β 2 receptor agonistákon. Szubsztitúciók a β szénatomon -OH szubsztitúció a szénatomon szerepet játszhat a receptorkötésben (és a raktározásban?). Szubsztitúciók az α szénatomon csökkentik a MAO által történő lebontást (jobb biológiai hasznosulás és tartósabb hatás) elősegíthetik az indirekt hatásmód (noradrenalin-felszabadítás) kialakulását.

18 Katecholaminok A katecholaminok a legerősebb szimpatomimetikumok, de rövid a hatástartamuk, orálisan hatástalanok, és nem jutnak át a vér-agy gáton. Adrenalin Noradrenalin Isoproterenol (Isoprenalin) Dopamin

19 Adrenalin Az adrenalin minden adrenoceptort aktivál. Mind vasodilatációt (β 2 ), mind vasokonstrikciót (α 1 ) kivált, a receptor eloszlás határozza meg az egyes szerveken domináló érhatást. Az artériás középnyomást nem változtatja meg jelentős mértékben. Pozitív inotrop és chronotrop hatása van a szíven. Bronchodilatációt okoz. Indikációi: anaphylaxiás shock ( mg sc.) sürgősségi ellátásban teljes szívleállás esetén (status asthmaticus) regionális véráramlás csökkentésére lokálisan helyi érzéstelenítőkkel kombinálva (1: ) arcon, nasopharyngeális területen és a szájüregben végzett sebészi beavatkozások során, diffúz vérzések esetén

20 Noradrenalin A noradrenalin aktiválja az α és a β 1 receptorokat, de nincs jelentős hatása a β 2 receptorokon. Vasokonstrikciót okoz, és emeli a vérnyomást. Kompenzatórikus vagus stimuláció legyőzheti a noradrenalin direkt pozitív chronotrop hatását a szíven, ezért in vivo bradycardiát okozhat. Indikációi: neurogén shock (korai fázisa) regionális véráramlás csökkentésére lokálisan (diffúz vérzések; helyi érzéstelenítőkkel történő kombináció)

21 Isoprenalin Az isopenalin erős és szelektív β receptor agonista (aktiválja mind a β 1, mind a β 2 receptorokat). Pozitív inotrop és chronotrop hatása van a szíven. Vasodilatációt okoz, csökkenti a diasztolés vérnyomást, és az artériás középnyomást. Bronchodilatációt okoz.

22 Dopamin Alacsony dózisban ( μg/kg/perc) szelektíven aktiválja a D 1 dopamin receptorokat (vasodilatáció - a vese vérátáramlása fokozódik). Közepes dózisban (2.5-5 μg/kg/perc) emellett aktiválja a β 1 adrenerg receptorokat (pozitív inotrop hatás a szíven). Nagy dózisban (több, mint 5 μg/kg/perc) elveszti szelektivitását, úgy hat, mint az adrenalin. Indikációja: cardiogén shock (alacsony-közepes dózistartomány) Alkalmazásával kapcsolatos problémák tachycardia, gazdaságtalan szívműködés, oxigénigény fokozása tolerancia kialakulása rossz farmakokinetika.

23 Szelektív β 1 receptor agonisták Dopamin közepes dózistartományban (2.5-5 μg/kg/min) Ibopamin a metildopamin orálisan hatékony észter-származéka az észterkötés a plazmában bomlik, és metildopaminként, dopamin- szerű hatásokat fejt ki Prenalterol Indikációik: - cardiogen shock - szívelégtelenségben tartós terápiaként nem jönnek szóba (tolerancia, gazdaságtalan szívműködés) Mellékhatás: tachycardia

24 Dobutamin kevésbé tachycardizál, mint a dopamin a dobutamin két sztereoizomer racém keveréke, a (+) izomer a hatékony  1 agonista, a (-) izomer gyenge egyéb hatásokkal (pl. α-izgató) is rendelkezik Indikációik: - cardiogén shock - szívelégtelenségben tartós terápiaként nem jön szóba (tolerancia, gazdaságtalan szívműködés) Szelektív β 1 receptor agonisták

25 Perifériés D receptor agonisták Dopamin alacsony dózisban mesenteriális és veseerek dilatációja shock esetén hasznos, vesevédő hatása lehet (a hatás terápiás jelentősége vitatott) Fenoldopam erőteljes perifériás vasodilatáció a mesenterium ereiben i.v. adva súlyos hipertónia kezelésére használható

26 Szelektív β 2 receptor agonisták Fő hatásaik és indikációik bronchodilatáció (asthma bronchiale kezelése) terhes uterus relaxálása Antiasztmatikus kezelés β 2 agonistákkal ha lehetséges: inhalációs terápia (a szelektivitás nem abszolút - kardiális mellékhatások veszélye) metaproterenol (orciprenalin), terbutalin, salbutamol, fenoterol tartós hatásúak: salmeterol, formoterol β 2 agonisták tokolítikumként történő használata ritodrin és terbutalin megelőzik a koraszülést, késleltethetik a szülés beindulását

27 lokális alkalmazás orrcseppként (csökkentik a nyálkahártya duzzanatot, szekréciót: náthában, szénanáthában) ebben az esetben a szelektivitás (  1 vagy  2 ) nem lényeges szempont mindkét posztszinaptikus  receptortípus aktiválása lokális vasokonstrikciót eredényez naphasolin, xylometazolin, oxymetazolin (  2A szelektív), phenylephrin (  1 szelektív) mellékhatások: rebound hiperémia, a nyálkahártya isémiás károsodása (tartós használat esetén), a garatba jutva és lenyelve szisztémás mellékhatásokat okozhatnak szemcseppként gyulladásos hiperémia csökkentése (phenylephrin) glaucoma kezelése (apraclonidin, brimonidin) α receptor agonisták

28 szisztémás alkalmazás ebben az esetben a szelektivitás (  1 vagy  2 ) rendkívül fontos szempont szelektív  1 agonisták vasokonstrikciót okoznak, emelik a vérnyomást pl. phenyleprin, midodrine, methoxamin szelektív  2 agonisták csökkentik a szimpatikus tónust, csökkentik a vérnyomást ( a negativ feed back fokozása a periférián és/vagy centrális  2 receptorok aktiválása, amelyek szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában) pl. clonidin, guanfacin antihipertenzív szerként használatosak nagy szisztémás adagjuk átmeneti jelentős posztszinaptikus  2 receptor aktiváláshoz vezethet az erekben, amely ennek következtében átmeneti vérnyomás- emelkedést okozhat, mielőtt a vérnyomás csökkenni kezd (lsd. lokális hatások)

29 Indirekt módon ható szimpatomimetikumok Kémiai úton noradrenalint szabadítanak fel a szimpatikus végkészülékből. Tolerancia (tachyphylaxia) alakul ki a hatásukhoz. Tiramin, efedrin és amfetamin hatnak ilyen módon.

30 Terápiás jelentősége nincs. Bizonyos élelmiszerek nagy mennyiségben tartalmazzák (sajt, csirkemáj, pácolt hal, füstölt ételek, vörösbor). Ha az élelmiszerekből a béltraktusba kerül, az ott található MAO-A lebontja, ezért nem jut be a szisztémás keringésbe. Sajt-reakció Irreverzibilis MAO-A bénítóval kezelt betegeknek szigorú diétát kell tartani: nem fogyaszthatnak tiramin tartalmú élelmiszert. Ha a diétát nem tartják be, a tiramin a szisztémás keringésükbe jut, noradrenalint szabadít fel, ami a szimpatikus tónus fokozódásához vezet. Mindez hipertóniás krízis formájában manifesztálódhat. Tiramin

31 Ephedrin orálisan jól felszívódó alkaloid, tartós hatással átjut a vér-agy gáton, enyhe stimuláló hatása van a központi idegrendszerre szimpatomimetikus hatásmechanizmusa összetett, elsősorban noradrenalint szabadít fel, emellett gyenge direkt receptor agonista hatása is van vasokonstriktorként vagy bronchodilatátorként használható, ha gyenge, de tartós hatás elérése a cél (elavult szer) egyik enantiomere, a pseudoephedrin nyálkahártyaduzzanat csökkentő kombinált készítmények alkotórésze lehet

32 Amfetamin noradrenalint szabadít fel az adrenerg végkészülékből a periférián indirekt módon ható szimpatikus izgató hatása van orálisan felszívódó, tartós hatású vegyület könnyen bejut a központi idegrendszerbe, stimuláns hatása van a hangulatra és az éberségre (pszichostimuláns). az általa létrehozott eufória dependencia kialakulásához vezet (abúzusszer: pl. speed) csökkenti az étvágyat szerkezeti rokonai: methylphenidat, pemolin, phenmetrazin metamfetamin, MDMA (ecstasy)

33 Visszavétel gátlók Kokain helyi érzéstelenítő gátolja a noradrenalin és a dopamin visszavételét mind a periférián, mind a központi idegrendszerben, szimpato- mimetikus hatásokat, és eufóriát okoz, dependencia alakul ki hozzá Triciklikus antidepresszánsok és hasonló hatású vegyületek pl. desipramin, amitriptylin depresszió kezelésére használatosak gátolják a noradrenalin (és a szerotonin) visszavételét a központi idegrendszerben és a periférián  és M antagonista hatásuk komplikálja a vegetatív hatásaikat; túladagolva jelentős a kardiovaszkuláris rizikójuk Reuptake gátlók és (MAO inhibitorok) MAO bénítók Irreverzibilis, nem szelektív MAO bénítók pl. tranylcypromin, pargylin elavult antidepresszív szerek, súlyos mellékhatások veszélye (pl. sajt-reakció) a legtöbb országban kivonták őket a forgalomból Reverzibilis MAO-A bénítók pl. moclobemid depresszió kezelésére használatos, sajt- reakció veszélye nélkül Irreverzibilis MAO-B bénítók selegilin Parkinson kór kezelésére használatos, szelektív dózisban a sajt-reakció veszélye nélkül


Letölteni ppt "Az adrenerg transzmisszió gyógyszertana I. Dr. Köles László"

Hasonló előadás


Google Hirdetések