Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009."— Előadás másolata:

1 Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009

2 AULUS CELSUS Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa

3 Évezredeken át opium 1803: Sertürner: morfin előállitása aspirin előállítása

4 Prostaglandin szintézis gátlása (Vane, 1971)

5 Sejtmembrán (foszfolipidek) Arachidonsav Hiperoxidok Endoperoxidok (PGG 2 PGH 2 LeukotrienekThromboxan PGE 2 PGF 2  PGI 2 KORTIKOSZTEROIDOK foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz ASPIRIN LTB 4 LTC 4 Kemotaxis Bronchus konstrikció Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Fájdalom Vazokonstrikció Gasztroprotekció lipoxigenáz PGD 2

6 PGE 2 PGF 2  PGI 2 Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció PGD 2 Thromboxan Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció LTB 4 LTC 4 Kemotaxis Bronchus konstrikció Gyulladásgátlás

7 Sejtmembrán (foszfolipidek) Arachidonsav Hiperoxidok Endoperoxidok (PGG 2 PGH 2 LeukotrienekThromboxan PGE 2 PGF 2  PGI 2 KORTIKOSZTEROIDOK foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz ASPIRIN LTB 4 LTC 4 Kemotaxis Bronchus konstrikció Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Fájdalom Vazokonstrikció Gasztroprotekció lipoxigenáz PGD 2

8 Nociceptorok aktiválása PGE 2 kis adag-kémiai EP 3 nagy adag- hő EP 2 PGI 2 -kémal - IP GERINCVELŐ Hyperalgesia Preoptic area (POA)-EP 3 Hypoalgesia Ventromedial hypo- thalamus (VMH)-EP 1 PERIFÉRIA Hyperalgesia PGE 2 kis adag - EP 3 nagy adag - EP 2 PGD 2 -DP Allodynia PGE 2 -EP 1 PGF 2  - FP Gyulladásos nedv: bradykinin serotonin PG-k Alacsony pH GYULLADÁS Pimer afferens Thalamus Prosztaglandinok szerepe a fájdalom transzmissziójában

9 GERINCVELŐ Perifériás gyulladásos stimulusra COX-2 INDUKCIÓ

10 PKC Ca 2 + NOS COX-2 NO PG Glutamat SP, CGRP Glutamat Interneuron C rost Hátsó szarvi neuron Receptor kulcs: NMDA Non-NMDA NK 1 EP  -,  - és  -opioid rost

11 Szövetkárosodás (bradykinin, PGE 2, PGI 2 ) Szenzoros ideg aktiválása Glutamát, SP felszabadulás az afferensekből AMPA, NMDA receptor aktiválás Kálcium beáramlás NO, PG (COX-2) felszabadulás

12 1. SZALICILÁTOK: aspirin, Na-szalicilát, szalicilsav 2. ARILPROPIONSAV SZÁRMAZÉKOK: ibupfen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurboprofen 3. ECETSAV SZÁRMAZÉKOK INDOLECETSAV: indometacin, sulindac, etodolac HETEROARYLECETSAV: diclofenac, tolmetin ketorolac 4. FENAMÁTOK mefenaminsav, nifluminsav 6. ENOLSAVAK OXICÁMOK: piroxicam, tenoxicam, meloxicam PIRAZOLON: fenilbutazon, azapropazon, sulfinpyrazon

13 Egy csoporton belül eltérő tulajdonságú vegyületek pl. aszpirin, Na-szalicilát Különböző csoportban hasonló tulajdonságú vegyületek pl. diclofenac, ibuprofen

14 FIZIKO-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK 1.1 KÖZÖS TULAJDONSÁG: GYENGE SAVAK Következmény: a. jó felszívódás b. jó penetrálás a gyulladásos szövetekbe c. gyomornyálkahártya károsodás mucosális sejtekben való akkumuláció permeábilitás változás direkt mitochondriális károsodás Kivétel: nabumeton (Relifex) de: aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav proquazon (Biarison) 1.2. KÜLÖNBÖZŐ LIPOID-OLDÉKONYSÁG: különböző központi idegrendszeri mellékhatás (pl. ibuprofen, naproxen, ketoprofen)

15 FARMAKOKINETIKA 3.1. METABOLIZMUS inaktiválódás de: pl. aszpirin, nabumeton, sulindac aktiválódik PRO-DRUG! reciklizáció ketoprofen, fenoprofen, naproxen, carprofen veszély: veseelégtelnség!!! 3.2. ENTEROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ: pl. indometacin, sulindac, piroxicam 3.3 FELEZÉSI IDŐ Rövid: pl.: acetilszalicilsav, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac Hosszú:pl: naproxen, azapropazon, nabumeton, piroxicam, fenilbutazon, ketofenilbutazon, tenoxicam 3.4. SZINOVIÁLIS KINETIKA, AKKUMULÁCIÓ tolmetin, diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen,

16  Gyenge - erős enzim gátlás (klinikai hatékonyság - enzim gátlás?) aszpirin - Na-szalicilát?  Reverzibilis-irreverzibilis enzim gátlás  COX, LOX gátlás (diclofenac, indometacin)  COX-1, COX-2 szelektivitás

17 NEM-PROSZTAGLANDIN FÜGGŐ HATÁSOK : Leukocyta funkció gátlása pl. indometacin, piroxicam, ibuprofen Egyéb hatások lizoszomális enzim felszabadulás gátlás indometacin, piroxicam superoxid képződés gátlása piroxicam, indometacin gyökfogó hatás fenilbutazon, sulindac

18 Sejtmembrán (foszfolipidek) Arachidonsav Hiperoxidok Endoperoxidok (PGG 2 PGH 2 LeukotrienekThromboxan PGE 2 PGF 2  PGI 2 KORTIKOSZTEROIDOK foszfolipáz A 2 ciklooxigenáz ASPIRIN LTB 4 LTC 4 Kemotaxis Bronchus konstrikció Vérlemezke aggregáció Vazokonstrikció Gyulladás Láz Fájdalom Méhkontrakció Vazokonstrikció (Vazodilatáció) Vérlemezke aggregáció gátlás Vazodilatáció Fájdalom Vazokonstrikció Gasztroprotekció lipoxigenáz PGD 2

19 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

20 Exogén pyrogen Phagocyta Interleukin-1 Hőközpont PG cAMP LÁZ  hőtermelés  hőleadás ASPIRIN

21 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

22 1.GASZTROINTESZTINÁLIS Lokális Szisztémás COX-1COX-2 !! gátlása Kisebb RR: ibuprofen, diclofenac Nagyobb RR: azapropazon, piroxicam, ketorolac

23 Fiziko-kémiai pufferolt készítmények, bélben oldodó preparátumok, nem savas molekulák Farmakodinámiai Szekréciógátlók: omeprazol! NSGYG-PG komplex, Szelektív COX-2 gátlás, NO-t felszabadító NSGYG

24 CHCOO(CH 2 ) 4 -ONO 2 CH 3 F Flurbiprofen nitroxibutilészter CH 3 CHCOO(CH 2 ) 4 -ONO 2 C O Ketoprofen nitroxibutilészter

25 2. VESE - veseelégtelenség ritkább: nem-acetilált szalicilsav származékok sulindac - nátrium, folyadék retenció - interstitiális nephritis: 60%-ban fenoprofen 3. TERHESSÉG-SZÜLÉS 4. MÁJ-LÉZIÓK sulindac, pirazolon, indol, propionsav származékok, diclofenac

26 5. HEMATOLÓGIAI MELLÉKHATÁSOK phenylbutazon (RR:43.4), indometacin (RR:49.9) 6. ASZEPTIKUS MENINGITISZ ibuprofen, sulindac, tolmetin 7. BÖR-REAKCIÓK mefenaminsav (10-15%), sulindac (5-10%) 8. PORCKÁROSODÁS lizoszomális enzim liberáció csökkent izületi perfúzió csökkent proteoglikán szintézis (indometacin, naproxen)

27 NSGYG-K OKZTA PSZICHIÁTRIAI KÓRKÉPEK Gyakoriság: az összes mellékhatások közül 5-10% a gyakorisága Fokozott rizikó: - előzetesen fennálló psychiátriai megbetegedés - szülés utáni periódus Leggyakrabban: indometacin, sulindac celecixib Igen gyors a kifejlődése: 24 órán belül

28 1991 : COX KÉT TIPUSA: COX-1, COX-2 (Xie és mtsai, 1991; Kujubu et al, 1991) 1992 : ELSŐ „LEAD” COX-2 GÁTLÓ VEGYÜLET 1999: ELSŐ SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ A PIACON

29 Konstitutív gyomorban vérlemezkékben vesében Indukálható citokinek endotoxinok mitogének COX-1 COX-2 INDOMETACIN ASPIRIN MELOXICAM NIMESULID CELECOXIB ROFECOXIB indometacin aspirin

30 Szelektív COX-2 gátlók hatásos gyulladásgátlók gyomorkárosítás nélkül “The pure and simple truth is rarely pure and never simple ” ( Oscar Wilde )

31 COX-2 constitutiv funkciót tölt be COX-1 indukálható

32 - Erekben PGI 2- t elsősorban COX-2 szintetizálja!!! - Vesében vesekeringés, renin felszabadulás - Méh nyálkahártyában, ovulációban, pete implantációban, placentáris angiogenesisben szüléskor - Gyomorban mukozális lézióknál COX-2 indukálódik!

33 AGYBAN Szinaptikus jelátvitel Nociceptív afferentációra adott complex válasz kordinációban ( cortex, hypothalamus, amaygdala, agytörzs)

34 COX-1 SZEREPE A GYULLADÁSBAN (Wallace, 1998) COX-2 knock out egereken gyulladás indukálható, melyet indometacin gátolt, de COX-2 szelektiv gátló nem

35 NSGYG FELOSZTÁSA COX-1, COX-2 GÁTLÓ HATÁSUK ALAPJÁN. Relatív szelektív COX-1 gátlók (IC 50 :COX-2/COX-1) (intakt sejtek) a szpirin166 indometacin 60 sulindac100 piroxicam250 tolmetin Kevéssé szelektív COX-1 gátlók ibuprofen15 paracetamol 7,5 3. COX-1, COX-2 gátlók flurbiprofen1,3 nabumeton1,4 diclofenac0,7 4. Szelektív COX-2 gátlók etodolac 0,1 meloxicam0,09 nimesulid0,06 celecoxib0,00034 rofecoxib, szalicilát

36 ELSŐ GENERÁCIÓ Etodolac, Meloxicam, Nimesulid „Biztonságosabb NSGYG” COX-2 gátló hatásuk késöbb igazolódott

37 Kémiai szerkezet jellemzői :  Általában hiányzik a carboxil csoport  Szulfon(-SO 2 -) vagy szulfonamid (-SO 2 NH 2 ) csoport Kötődik a fő csatorna hidrofil zsebében az arginin- 513-hoz

38 COXIBOK Celecoxib Etoricoxib Rofecoxib Ciliocoxib Valdecoxib Lumiracoxib Parecoxib (egyetlen savas coxib ) (valdecoxib pro-drugja )

39 Vegyület COX-1/COX-2 arány Celcoxib30 Valdecoxib60 Rofecoxib277 Etoricoxib344 Lumiracoxib400

40 Colorectális cc, polip: ? Mellrák ? Gyomorrák: ? COX-2 UP-REGULÁCIÓ ANGIOGENESIS Alzheimer-kór: ? beta-amiloid plack, mikroglia aktiváció  szabad gyök, citokin, felszabadulás  COX-2 indukáció DE: COX-1 is involválva, jobbbak a nem szelektiv COX gátlók

41 COX-2 és tumorgenesis Az apoptózis csökkenése a tumoros szövetekben korrelál a COX-2 expressziójával COX-2 stimulálja a tumoros szövet proliferációját COX-2 stimulálja a növekedési faktotok képződését (bFGF, VEGF, PDGF) A fokozott PGE2 képződés immunszupresszív hatású (lymphocyta proliferáció, NK-sejt aktivitás gátlódik).

42 COX-2 és tumorgenesis (folyt) Familiáris adematosus polipozisban fokozott COX-2 expresszió Premalignis elváltozásokban (leukoplakia, krónikus hepatitis, cervix dysplasia szb.) fokoztt COX-2 képződés COX-2 gátlók preventiv, terápiás al- kalmazása malignus elváltotásokban

43 1. KARDIOVASZKULÁRIS

44 CLASS-vizsgálat Celecoxib-diclofenac-ibuprofen Nincs különbség a 3 csoport között VIGOR-vizsgálat: Rofecoxib-naproxen MI rizikó nött APPROVe-vizsgálat: Rofecoxib-placebo Nőtt a súlyos thromboembóliás szövödmény

45 Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció, vazokontsrikció antitrombotikus trombozis COX-2COX-1

46 Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció vazokontsrikció antitrombotikus trombozis COX-2 COX-1 COX-1 block COX-2 block

47 Prostacyclin Vazodilatácio, antitrombotikus Thromboxán vazokonstrikció, trombózis COX-2 block COX-2 COX-1

48 Prostacyclin vazodilatáció, antitrombotikus Thromboxan vazokonstrikció, trombózis COX-1 block COX-1 COX-2

49 2. RENÁLIS általában nincs különbség a szelektív és nem szelektív COX gátlók mellékhatásában de: idős (beszűkült vesefunkció esetén): akut vese- elégtelenség 3. GYOMOR gyógyulási folyamatok lassulnak 4. PSZICHIÁTRIAI Celecoxib, rofecoxib: zavartság hallucináció, depresszió

50 TERHESSÉG Koraszülés megelőzés??? CELECOXIB: ne adjuk terhesnek, mert COX-2 is felelős a ductus arteriousus nyitottságáért!! (Takahashi, 2000) NIMESULID 27 nappal nyújtotta a terhességet de: oligohydramnion veseproblémák (COX-2 vesében vasodilatator)

51 Leukotrienek hatásai: chemotaxis, neutrofilek adhéziója, szuperoxid anion produkció, IL-5, IL-6, IL-8 produkció, bronchus konstrikció gyomornyálkahártya károsodás 5-LOX - carcinomák progressziója

52 COX + 5-LOX gátlás Gyulladásgátló hatás NÖ Gyomornyálkahártya károsodás CSÖKKEN LTB 4 : leukocita adhézió az endothelhez chemotaxis LTC 4 :  vasculáris permeabilitás

53

54 PARA-AMINOPHENOL (ANILIN) SZÁRMAZÉKOK ACETANILID, PHENACETIN, PARACETAMOL (ACETAMINOPHEN) HATÁS : analgetikus antipiretikus NINCS ANTI-PHLOGISTICUS HATÁS! MELLÉKHATÁS: acetaminophen acut májnekrózis (dózis függő, g) vese tubularis nerosis hypoglycemiás coma phenacetin vese tubularis nerosis methaemoglobinemia, hemolytic anemia euphoria GYOMORNYÁLKAHÁRTYA IRRITÁCIÓ HYPERSENSITIV REAKCIÓK RITKÁN!

55 PARACETAMOL-OKOZTA MÁJ NECRÓZIS MECHANISMUSA - nagy dózisk esetében konjugáció kimerül, - oxidázok hatására: N-acetyl-p-benzoquinon, - ez a glutationnal kapcsolódva inaktiválódik, - ha a glutation kimerül májsejt SH csoporthoz kötődik Therápiája: SH vegyület: N-acetylcysteine

56 PARA-AMINOPHENOL SZÁRMAZÉK 1.ACETAMINOPHEN (PARACETAMOL) Dózis: mg 2. PHENACETIN Csak kombinációkban

57

58 KÉRDÉS FELVETÉS COX-2 GÁTLÓK FOKOZZÁK A THROMBOEMBOLIÁS RIZIKÓT ASZPIRIN EZT MEGELÖZHETI KOMBINÁLHATÓK(?)

59 ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN: (ATL) Aspirin COX-1 acetiláció irreverzibilis gátlás COX-2 acetiláció: 15-R-HETE 5-lipoxigenaz 15(R)-epi-lipoxin A4 (aspirin-triggered lipoxin: ATL)

60 ARACHIDONSAV 5-, 12-, 15-LOX COX-2 ASA Irreversible acetilació 15R-HETE Epi-Lipoxin (ATL) 5-LOX Lipoxin (LXA 4, LXB 4 ) GYULLADÁS GÁTLÁS

61 ASPIRIN-TRIGGERED LIPOXIN Csökkent leukocyta adhezió az endothelhez Fokozott gastroduodenalis vérátáramlás GASTROPROTECTIV HATÁSA

62 ASZPIRIN és SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ EGYÜTTADÁSA Az aszpirin-acetilált cyclo-oxigenáz-2 jelentős gasztroprotektív hatást indukál a lipoxin képződésen keresztül. A szelektiv COX-2 gátló aszpirinnel történő együttadása meggátolja az „aspirin triggered lipoxin” képződését GYOMORNYÁLKAHÁRTYA KÁROSODÁS

63 RHEUMATOID ARTHRITIS NSAID GLÜKOKORTIKOIDOK BETEGSÉG LEFOLYÁSÁT MÓDOSITÓ VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok) BETEGSÉG LEFOLYÁSÁT MÓDOSITÓ VEGYÜLETEK (Lassan ható antireumatikumok) !!!! NSAID, GLÜKOKORTIKOIDOK

64 COX-1 (piros: Hem, sárga: flurbiprofen

65 NSGYG kötődése a membránhoz


Letölteni ppt "Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009."

Hasonló előadás


Google Hirdetések