Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006."— Előadás másolata:

1

2 Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13 Az ingerületátvitel anyagai (neurotranszmitterek, neuromediátorok, neuromodulátorok) Aminosavak neutralis (monokarboxil) aminosavak gátló hatás: GABA, glicin (  -alanin, taurin) excitátoros (savas, dikarboxil) aminosavak glutamát, aszpartát Acetilkolin Monoaminok, biogén aminok noradrenalin (NA) és adrenalin dopamin (DA) szerotonin (5-HT) hisztamin Egyéb anyagok purinok (adenozin, AMP, ATP) diffuzibilis mediátorok citokinek Neuropeptidek

14 Hisztamin: H 1 rec. excit; antagonisták: szedatív (mellékhatások), antiemetikus H 2 rec: gátló H 3 rec: preszinapt. Egyéb anyagok: Purinok (adenozin, AMP, ATP ) prekurzorok neuromodulátorok A 1 és A 2 rec. antagonisták: xantinok (teofillin, koffein) Gázok (NO, CO) NO: NO szintáz (Ca 2+ ) guanilát cikláz aktivitás Szintézis: arginin  NO, Diffúzió  cGMP –szinaptikus plaszticitás (LTP) –agyi anyagcsere folyamatok Citokinek Szintézis: különböző eredetű sejtekben, pl. makrofágok, T-limfociták aktivitása során Növekedési faktorok:- idegrendszer gyulladásos folyamatai - traumák - dementiák - sejtregeneráció

15 Excitátoros aminosavak Glutamát, aszpartát (homocisztein): savas aminosavak, ionos forma KIR szerepe: gyors excitátoros szinaptikus ingerületátvitel Kísérletes modelleken lokálisan az agykérgen alkalmazva konvulzív hatásúak (50-es évek) Központi idegrendszeri eloszlás, pályák: Magas koncentráció: excitátoros pályák jelentős része (agykéreg, bazális ganglionok, szenzoros pályák) Felszálló pályák sejttestjei: gerincvelő, nyúltvelő, híd, subst. Nigra, basalis ganglionok, thalamus Hosszú intracorticalis neuronok Hippocampuson belüli kapcsolatok Kisagy főbb afferens pályái Szintézis, metabolizmus: 1. Glutaminból 2. Krebs ciklus intermediereként (KIR glutamát- tartalmának 25%-a tényleges neurotranszmitter) Tárolás, felszabadulás (Ca 2+ ), visszavétel Patológiás körülmények (ischaemia, hipoglikémia, epilepszia) - sejthalál

16 Glutamát receptorok I.Ligand függő kation csatorna: a kötődés hatására a csatorna megnyílik, depolarizáció, Na + (  ), K + (  ), (NMDA-nál: Ca 2+  ) az elnyújtott depolarizáció miatt kóros állapotban különösen jelentős 1.AMPA (  amino-3-OH-metil-4-izoxazil-propionsav) (régebben quisqualat, Q: Glu 1-4) posztszinapt., gyors deszenzitizáció agonista: AMPAantagonista: NBQX, GYKI Kainát (KA 1,2; Glu 5-7) Preszinaptikus? Lassabb deszenzitizáció (ozm.terh), agonista: kainsav 3.NMDA (N-metil-D-aszpartát) (NMDA1,2 A-D ); posztszinaptikus, Ca 2+ -ra átjárható; hippocampus, piramis sejtek>agykéreg>kéreg alatti területek Kotranszmittere a glicin (koaktiváció, külön ag/antag hatás!) Mg 2+ fiziológiás koncentrációban gátolja Zn 2+ és a pszichotomimetikum fenciklidin (PCP) gátolja Aktivációja számos görcs keletkezésében alapvető a.Hippocampalis neuronokon burst kisüléseket vált ki b.Antagonistái számos modellen görcsgátlók Néhány epilepszia típus kialakulásában feltehetően szerepet játszik Tanulás, memória: hosszútávú ingerületi állapot (LTP) fenntartása

17 Glutamát receptorok II. Metabotrop glutamát receptorok (mGlu 1-7 ; G-proteinhez kapcsolt) (mGlu 1,5 : IP 3 /DAG; mGlu 2-4,6 : cAMP  ) Pre- és posztszinaptikus Lassú válasz Gyógyszerek, terápia:

18

19

20

21 Neutrális (monokarboxil) aminosavak GABA KIR szerepe: általános gátló transzmitter legfontosabb terápiás hatások: indirekt GABA agonisták: anxiolitikum, szedatohipnotikum, antiepileptikum (lsd. benzodiazepinek) Idegrendszeri eloszlás, pályák: KIR: általában igen magas koncentráció (  g/g) összes szinapszis 30-60%-a? a. cerebelláris Purkinje-sejtek gátló transzmittere b. interneuronok, preszinaptikus gátló pályák szinte mindenütt: pl. agytörzs, striatum, amygdala, cerebrális cortex, gerincvelő c. a n. caudatustól a subst. nigra és a globus pallidus felé d. globus pallidustól a substantia nigra és a thalamus felé (Subst. P., enkef.) e. a n. basalistól a neocortex felé Szintézis: L-glutaminsav dekarboxiláz (GAD): glutaminsav  GABA a GABA KIR eloszlásának, a pályá feltérképezésének leggyakoribb módja; Lebomlás: GABA transzamináz (GABA-T); gátlása:  -vinil-GABA (Vigabatrin) Transzport: gátlói: guvacin, nipekotinsav,  -alanin

22 Receptorok, terápiás hatás, gyógyszerek: GABA A működése: ligand-függő Cl - csatorna, (Cl -  ), gyors IPSP főleg posztszinaptikus több alegység:  : GABA és benzodiazepin kötőhely  : GABA kötőhely + foszforilálható helyek Kompetitív agonista: muszcimol antagonista: bicucullin Számos különböző kémiai szerkezetű anyag (gyógyszer) modulálja: ezek alloszterikusan kötődve megváltoztatják a GABA által beállított Cl - permeabilitást:

23 GABA A Agonista hatásúak: benzodiazepinek: anxiolitikus, antiepileptikus, c. izom relaxáns, szedato-hipnotikus hatás kötőhelyek: 1. típus (amxiolitikus h.) 2. típus (szedatohipnotikus, antiepileptikus h.) (perif. nem GABA A ) antagonista: flumazenil inverz agonista: RO barbiturátok néhány anesztetikum (etomidat, alfaxalon) néhány anxiolitikus, antikonvulzív, szedato-hipnotikus szteroid Antagonista hatásúak: anxiogén és konvulzív hatású  -carbolinok kifejezett görcskeltők pl. bicucullin, picrotoxin néhány inszekticid

24 GABA B G-proteineken keresztül a Ca 2+ és K + csatornákra hat; cAMP , Ca 2+ , K + , lassú IPSP pre- és posztszin agonista: (-) baclofen antagonista: 2-hydroxysaclofen, CGP35348 GABA C

25 SZEROTONIN (5-HT): TÖRTÉNETE: 1932"Vasotonin" (Bayliss és Ogden) 1933"Enteramine" (Vialle és Erspamer) 1948"Serotonin" (Rapport, Green, Page) 2004: legalább 14 receptor 40 funkció >30 gyógyszerhatóanyag (10 hatástani csoport)

26 Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) Idegrendszerbeli eloszlás, pályák: Raphe magok (B1-9): híd-felső agytörzs –felszálló rendszer (rostralis r. B5-9) -s. nigra, basalis ganglionok, thalamus, hypothal, amygdala, hippocampus,agykéreg –leszálló pálya (caudalis r. B1-3) -gerincvelő Szintézis: t. hidroxiláz dekarboxiláz triptofán  5-OH-tritpofán  5-OH-triptamin (5-HT) sebességmeghatározó: triptofán felvétel (aktív tr., kompetíció pl. NNAS) Metabolizmus: MAO (KIR-ben főleg MAO-A), aldehid dehidrogenáz Főbb metabolit: 5-HIAA

27 Receptortípus: 7 család: 5-HT 1A,B,D,E,F : cAMP , K +  ; 5-HT 1A : raphe, hippoc. ; 5-HT 1A : raphe, hippoc. >agykéreg 5-HT 1B : s. nigra >striatum, agykéreg 5-HT 2A-C : IP 3 /DAG  ; 5-HT 2A : agykéreg, hippoc>thal., hypoth., striat 5-HT 2C : chor.plexus, s.nigra, striat., hippoc. 5-HT 3 : ligand-függő kationcsat. Na + , K +  5-HT 4 : cAMP  5-HT 5AB : cAMP  5-HT 6 : cAMP  5-HT 7 : cAMP 

28 KIR funkciók (5-HT): alvás-ébrenlét, lassú hullámú alvás napszaki ritmusok hangulat, érzelem szexuális aktivitás agresszivitás szorongás étvágy, táplálékfelvétel fájdalom testhőmérséklet vérnyomás hormonháztartás migrén epilepszia

29 Gyógyszerek, terápia: agonista :5-HT 1A parc. agonisták anxiolitikum (pl. buspiron) 5-HT 1D agonisták migrén ellenes szerek (sumatriptan) 5-HT 2A agonisták hallucinogének (pl. LSD) 5-HT 3,4 parc. agonisták/antagonisták gastrointestinális betegségekre (IBS különb. formái) antagonista: 5-HT 2 antagonisták: atípusos neuroleptikumok a D 2 mellett 5-HT 2 receptorokon is hatnak 5-HT 2A antagonisták: antihipertenzív (pl. ketanserin) 5-HT 2C antagonisták: migrén ellenes, antidepr. 5-HT 3 antagonisták: hányáscsillapítók (pl. ondansetron) reuptake gátlók : triciklusos antidepresszánsok, SSRI-k pl. fluoxetin (Prozac), NSRI-k pl. venlafaxin MAO-bénítók, -gátlók : (RIMA, moclobemid) 5-HT felszabadulás : anorektikum (dexfenfluramin) 5-HT felszabadulás+neurotox.: MDMA (ecstasy)

30

31 Szerotonin (5-HT) receptorok

32

33 Szerotonin receptorokat kódoló gének és a recetorok funkcionális variánsai

34 Classical inputs: Noradrenaline Adrenaline Dopamine GABA Glutamate Acetylcholine Peptides: Substance P Opioids CRF Galanin Tryptophan hydroxylase 5-HT transporter 5-HT 1A, D, 2A Nitric oxide synthase Galanin Substance P Sagittal section of rat brain showing 5-HT cell groups and their projections. Focus is on ascending systems from B7 (dorsal raphe), median raphe (B8) and ventral tegmentum (B9). Right box shows inputs to the 5-HT neurons. Green box shows molecules expressed in the 5-HT neurons. Left box shows the presynaptic 5-HT 1B autoreceptor and postsynaptic 5-HT receptors of various types. Postsynaptic neuron Cortex/Hippocampus 5-HT 1A/2A/2C Hokfelt et al 5-HT neuron Raphe-cortical 5-HT 1B

35 Magyarországon kapható szerotonerg gyógyszerek, 2004 (www.pharmindex.hu alapján)www.pharmindex.hu l SSRI-k –Fluoxetin (Apo-Fluoxetin, Deprexin, Fefluzin, Floxet, Fluoxetin-Chinoin, Huma- Fluoxetin, Portal, Prozac) –Citalopram (Seropram, Cipralex, Citapram, Sepram, Apertia, Serotor) –Paroxetin (Paroxat, Rexetin, Seroxat, Apodepi, Paretin, Parogen, Paroxetin Ratiopharm) –Sertalin (Stimuloton, Zoloft, Serlift) –Fluvoxamin (Fevarin) l Hányáscsillapítók –Ondansetron (Emetron, Zofran) –Granisetron (Kytril) –Tropisetron (Navoban) –Dolasetron (Anemet) l Triptánok –Sumatriptan (Imigran) –Naratriptan (Naramig) –Zolmitriptan (Zomig) –Rizatriptan (Maxalt) –Eletriptan (Relpax) l Atípusos antipszichotikumok –Clozapine (Leponex) –Olanzapine (Zyprexa) –Quetiapine (Seroquel) –Risperidone (Risperdal) –Ziprasidone (Zeldox) –Amisulpiride (Amitrex) –Sertindole (Serdolect) l Ergot származékok –Ergotaminium tartaricum + (Kefalgin) l Anxiolítikumok –Buspirone (Anxiron, Spitomin) l Egyéb migrénellenes szerek –Pizotifen (Sandomigran) l Elhízás elleni szerek –Sibutramine (Reductil) –Dexfenfluramine (Isolipan)

36 2002-ben klinikai alkalmazásra került: l frovatriptan 5-HT 1D agonista, migrénellenes szer l eletriptan 5-HT 1D agonista, migrénellenes szer l aripiprazol D 2, 5-HT 1A parc agonista, 5HT 2A antagonista, antipszichotikum l escitalopram oxalat SSRI, major depresszió, pánik l alosetron HCl: 5-HT 3 antagonista, IBS; újra bevezetve

37 TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS I. 2002US$BNMAJOR PRODUCTS: SALES ABOVE US$1 BILLION IN 2002 (US$M) Pfizer28.28atorvastatin (7972), amlodipine(3846), sertraline (2742), gabapentin (2269), sildenafil (1735), Zithromax (azithromycin) (1516), cetirizine (1115), fluconazole (1112) GlaxoSmithKline26.99paroxetine (3038), salmeterol (2447), amoxicillin- clavunalate K (1787), bupropion (1323), rosiglitazone (1214), sumatriptan (1197), fluticasone (1174), ondansetron (1062) Merck21.44simvastatin (5580), rofecoxib (2530), alendronate (2250), losartan and losartan plus hydrochlorothiazide (2190), montelukast (1505) Aventis18.29fexofenadine (2111), enoxaparin (1625), docetaxel (1311)

38 TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS II. 2002US$BNMAJOR PRODUCTS: SALES ABOVE US$1 BILLION IN 2002 (US$M) AstraZeneca17.84omeprazole (4623), esomeprazole (1978), quetiapine (1145) Johnson & Johnson 17.2erythropoietin (4269), risperidone (2146), infliximab (1297), fentanyl (1203), ofloxacin/levofloxacin (1032) Bristol-Myers Squibb 14.7pravastatin (2266), clopidogrel (1890) Pharmacia13.99celecoxib (3050) Novartis13.55valsartan (1665), ciclosporin (1037) Wyeth (AHP)12.38venlafaxine (2072), Premarin (conjugated estrogens) (1879), pantoprazole (1070)

39 New Molecular Entities ( ): 5-HT 1A –BSF , BSF HT 1A parciális agonista, neuroprotektív –S-37245, S HT 1A autorec. agonista, posztszinaptikus antagonista, szorongásoldó, antidepresszáns, procognitiv –CSP HT 1A parciális agonista, szorongásoldó

40 5-HT 2 –FR HT 2A, 5-HT 3 antagonista, spinalis fájdalomcsill. –Sarpogrelat 5-HT 2A antagonista, simaizomproliferáció és cardialis hypertrophia megelőzésére; diabetes cardiovascularis komplikációinak megelőzésére –S-35120, S HT 2A, TxA2 antagonista, cardiovascularis betegségek, thrombolysis –SpAMDA 5-HT 2A antagonista –VER-5384, VER-5593, VER HT 2C agonista, testsúlycsökkentő –IK-264, IL HT 2C agonista, testsúlycsökkentő –PNU-57378E 5-HT 2A/2C agonista, szorongásoldó? Tolerancia alakul ki a szedatív hatáshoz? –R , JNJ HT 2A/2C és H1 antagonista, szorongásoldó –5-HT 2A/2C antagonisták: demencia

41 New Molecular Entities ( ): 5-HT 3 –agonisták: IBS, colon motilitás és tranzit fokozására –antagonisták (alosetron HCl): IBS, hyperaktivitás kezelésére 5-HT 4 –5-HT 4 agonisták: demencia –5-HT 4 antagonisták: IBS, colon túlérzékenységének csökkentése –5-HT 4 parc. agonisták (tegaserod maleat): IBS, colon motilitás, tranzit fokozása 5-HT 6 –LY : 5-HT 6 antagonista, szorongásoldó, procognitiv –Ro : 5-HT 6 antagonista, antipszichotikum, procognitiv 5-HT 7 –SB A, SB A: 5-HT 7 antagonista napszaki ritmusok, depresszió, 5-HT uptake –F TA: SNRI, antidepresszáns –duloxetin HCl: SNRI, antidepresszáns

42

43

44 A központi idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása 1.Általános érzéstelenítők 2.Opioid analgeticumok és antagonistáik 3.Kábítószer abúzus, élvezeti szerek 4.Nyugtatók, altatók és szorongásoldó szerek (szedatívumok, hipnotikumok és anxiolítikumok)GABA>5-HT>NA 5.Antipszichotikus hatású vegyületek: neuroleptikumok (major)trankvillánsokszkizofréniaDA>5-HT 6.Antidepresszív és antimániás vegyületek affektív betegségek, kedélybetegségek5-HT>NA(>GABA>DA) 7.Pszichostimulánsok (lsd.fent)NA, DA>5-HT étvágycsökkentők (anorektikumok)5-HT, DA nootrop szerekkárosodott szellemi funkciók javítása 8.Antiepileptikumok és centrális támadáspontú izomrelaxánsokGABA 9.A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana Parkinson kórDA, (Ach) 10.Migrén ellenes szerek5-HT ACT rendszer (WHO) fluoxetin N 06 A B 03

45

46 A gyógyszerek alkalmazási előirata 1. Hatóanyagok és mennyiségük ehhez még - pl. WHO standardnak, vagy nemzeti egységnek megfelelő érték - puffer vagy só specifikációja Hatások, hatásmechanizmus hatások és ismert mechanizmusok tömör megfogalmazása (lsd. ATC kód) Farmakokinetika Felszívódás: módja, mechanizmusa, gyomor, bél: irritáció miatt is étkezés stb. Eloszlás: plazmakoncentráció; csúcs-, steady state biohasznosulás Metabolizáció, elimináció metabolizmus módja (pl. májban, oxidációs mech.) elimináció útja (pl. vesén keresztül)

47 A gyógyszerek alkalmazási előirata 2. Javallatok: betegségek, állapotok Ellenjavallatok: terhesség, szoptatás egyéb betegségek (hatással, mellékhatással, metabolizmussal kapcs.) Figyelmeztetések: fokozott elővigyázatosság bizonyos betegségekben kockázati tényezők hatások kialakulásának szokatlan módja laboratóriumi és egyéb kontroll Mellékhatások: felsorolása esetleg utalás a kezelésükre Kölcsönhatások: milyen gyógyszerrel nem adható együtt, miért milyen gyógyszerekkel befolyásolják egymás hatását Adagolás: adagolási sémák részletezve gyógyszer elvonásának sémája túladagolás tünetei és kezelése Gyógyszerészeti előírások: tárolás

48 Az antidepresszív vegyületek kémiája 1.Triciklikus antidepresszánsok (TCA) 2.Atípusos vegyületek 3.Szelektív szerotoninfelvételt gátlók (SSRI) 4.Szelektív noradrenalin felvételt gátlók (SNRI) 5.Kettős hatású antidepresszívumok (5-HT/NA felvétel gátlók) 6.Monoaminoxidáz-gátlók

49 TCA: Különböző szelektivitással gátolják a NA és a 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe Atípusos szerek: hasonló a TCA-hoz, uptake- gátló hatás TCAHatás Tercier aminok imipramin NA/ 5-HT clomipramin amitriptylin doxepin trimipramin Szekunder aminok desipramin NA nortriptylin protriptylin SSRI fluoxetin 5-HT fluvoxamin paroxetin sertralin MAO-gátlók phenelzin NA/ 5-HT/ DA (MAO-A, -B) tranylcypromin selegiline DA (MAO-B) moclobemid DA, 5-HT, NA (MAO-A reverzibilis) Atípusos antidepresszánsok bupropionDA, NA trazodon5-HT maprotilinNA mianserin NA, 5-HT (  2 - és 5-HT 2 - recptor antagonista) venlafaxinNA, 5-HT

50 Triciklikus antidepresszánsok (TCA) Első generációs v. klasszikus antidepresszánsok az antipszichotikumok csoportjába tartozó fenotiazinok szerkezeti módosítása 3 gyűrűs alapváz imipramin a legrégibb, közel 40éves, a legújabb a maprotilin is már 20éves fenotiazin alapváz

51 imipramin (Melipramin) desipramin (Pertofrán) clomipramin (Anafranil) trimipramin (Surmontil) amitriptylin (Teperin) nortriptylin (Pamelor) doxepin (Adapin) protriptylin (Vivactil) Triciklikus antidepresszánsok (TCA) Tercier aminok Szekunder aminok

52 A posztszinaptikus receptorblokáddal összefüggő (mellék)hatások Hisztaminerg H1Muszkarinerg Adrenerg  1 - szedatív hatás, aluszékonyság - elhízás - hipotenzió doxepin Sinequan trimipramin Sapilent amitriptylin Teperin, Elavil, Amitril maprotilin Ludiomil nortriptylin Aventyl, Pamelor imipramin Melipramin, Tofranil - homályos látás - szájszárazság - sinus tachicardia - székrekedés - vizeletretenció - memóriazavar amitriptylin Teperin, Elavil, Amitril protriptylin Vivactil trimipramin Sapilent doxepin Sinequan imipramin Melipramin, Tofranil - ortosztatikus hipotenzió - szédülés - reflexes tachycardia doxepin Sinequan trimipramin Sapilent amitriptylin Teperin, Elavil, Amitril trazodon Desyrel amoxapin Asendin nortriptylin Aventyl, Pamelor

53 Szelektív szerotoninfelvételt gátlók (SSRI) Szerkezetük eltérő a TCA vegyületekétől, több, mint 10 éve vannak forgalomban TCA mellékhatásaival nem rendelkeznek, a nagyfokú 5-HT szelektivitás miatt fellépő mellékhatások: émelygés, nausea, fejfájás, gyomor-bélpanaszok, inszomnia, feszültség, szexuális zavarok fluoxetin (Prozac) paroxetin (Seroxat) sertralin (Zoloft) fluvoxamin (Fevarin) Monociklikus citalopram (Seropram) Biciklikus származékok szerotonin

54 Antidepresszánsok Felvételgátló (RI) és receptor antagonista hatások SRINRIDRI5-HT 2C m-AChSigmaNOS fluoxetin+++++ sertralin+++++ paroxetin fluvoxamin++++ citalopram+++ A: SSRI

55 AZ 5-HT 1A RECEPTOROK ÉS A SZEROTONERG SZABÁLYOZÁS Szomatodendritikus autoreceptorok RAPHE MAGOK (dorsalis, medianus) Posztszinaptikus hippocampus septum amygdala neocortex hypothalamus substantia gelatinosa gerincvelő 5-HT 5-HT 1A 5-HT 1B-F 5-HT 2A-C 5-HT 3 5-HT 1A 5-HT 4,5 5-HT 6,7

56 Chronic SSRI treatment and 5-HT 1A receptors pre- postsynaptic 5-HT 1A receptor function   receptor number   G-protein coupling   G i protein concentration   G o protein concentration  tr  tr (Hensler et al. 1991; Lesch et al. 1992; Newman et al. 1992; Le Poul et al. 1995; Li et al. 1996, 1997; Lerer et al. 1999)

57 Chronic SSRI treatment and mechanisms affecting gene transcription cAMP concentration Gi :Gi : Gs :Gs :   (5-HT 1A )  -adr, 5-HT 4, 6, 7 ) Ca ++ entry/mobilization G q  and G 12  m-RNA ligand-gated Ca ++ ch. voltage-dep. Ca ++ ch.    (IP 3, 5-HT 2A ) (5-HT 3 ) (SSRI)

58 Raphe magvak Cortex Hippocampus Thalamus Hypothalamus Etc. Az SSRI-k hatásmechanizmusa

59 SSRI Az SSRI-k hatásmechanizmusa

60

61

62

63

64

65

66

67 Hogy érhetnénk el azt, hogy az antidepressszáns hatás előbb kialakuljon?

68 Antidep. Kezelés Időtartam, Pindolol dózis HatásgyorsaságHatékonyság Fluoxetin (n=111)6 hét, 7,5 mg/nap PIN>PLA Paroxetin (n=80) 6 hét, 7,5 mg/nap PIN  PLA PIN=PLA Paroxetin (n=63) 1-4 hét, 7,5 mg/nap PIN>PLA PIN  PLA Paroxetin (n=100) 4 hét 15 mg/nap PIN>PLAPIN=PLA Fluvoxamin (n=72) 6 hét 7,5 mg/nap PIN>PLAPIN=PLA Fluoxetin (n=86) 6 hét 7,5 mg/nap PIN=PLA Fluoxetin (n=31) 5 hét 7,5 mg/nap PIN>PLA Placebo kontrollált klinikai vizsgálatok: pindolol adjuváns kezelés major depresszióban Artigas és mtsai, Trends in Pharmacological Sciences 22, 2001.

69 Az SSRI-k és Pindolol hatása a szerotonerg rendszerre Reuptake gátlás (SSRI) 5-HT koncentráció enyhe emelkedése 5-HT 1A autoreceptor aktiválása Negatív feedback Mérsékelten emelkedett 5-HT koncentráció 5-HT 1A autoreceptor deszenzitizáció Negatív feedback megszűnik 5-HT koncentráció emelkedés Posztszinaptikus 5-HT receptor deszenzitizáció

70 Az SSRI-k és Pindolol hatása a szerotonerg rendszerre Reuptake gátlás (SSRI) 5-HT koncentráció enyhe emelkedése 5-HT1A autoreceptor aktiválása Negatív feedback Mérsékelten emelkedett 5-HT koncentráció 5-HT1A autoreceptor deszenzitizáció Negatív feedback megszűnik 5-HT koncentráció emelkedés Posztszinaptikus 5-HT receptor deszenzitizáció Pindolol

71 Raphe magvak Cortex Hippocampus Thalamus Hypothalamus Etc. SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása

72 SSRI SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása Pindolol

73 SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása

74

75 Szükség van-e más hatásmechanizmusú antidepresszánsra? Az 5-HT transzporter funkcionális polimorfizmusának (5-HTTLPR) s alléljával rendelkező személyek (ss és sl) rosszabbul reagálnak az antidepresszáns kezelésre. (Lesch és Gutknecht 2005)

76 Az 5-HT transzporter gén polimorfizmusának vizsgálata  5-HTTLPR : funkcionális polimorfizmus, az 5’-széli promoter régió inzerciós/deléciós polimorfizmusa  hatásmechanizmus: szabályozza a gén átíródását, ezáltal a transzporter denzitást és működését 5’ 3’ 44 bp deléció vagy inzerció Exon 1… PCR amplifikáció  S allél (484 bp) L allél (528 bp) s/s s/ll/l

77 Képalkotó vizsgálatok (PET): szerotonin-transzporter [11C]DASB és [11C]McN5652: nagy szelektivitású radioligandok Gyakori Ecstasy-használókban drogmentes állapotban is általános csökkenés (főleg az agykéregben és a hippocampusban) A csökkenés mértéke arányos az elfogyasztott tabletták mennyiségével A hatás hosszú távon is megmarad

78 Az ecstasy hatása a szerotonerg rostokra 3 időpontban

79 REM sleep, 3 weeks

80 SRINRIDRI5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 3 11 22 H1 SNRI venlafaxin++ + NaSSA mirtazapin+++++ SARI nefazodon bupropion(++) B: nem SSRI Antidepresszánsok Felvételgátló (RI) és receptor antagonista hatások

81 Atípusos antidepresszánsok második generációs gyógyszerek 1980 óta számos heterociklusos, egymástól jelentősen eltérő kémiai szerkezetű és hatásmodó vegyület jobb mellékhatásprofil enyhe antipszichotikus hatás, mellékhatásban is megjelenik: tardív dyskinesia, parkinsonismus, amenorrhea, galactorrhea trazodon (Desyrel) bupropion (Wellbutrin) nomifenzin maprotilin (Ludiomil) mianserin (Tolvon) buspiron (Anxiron) venlafaxin (Effectin)

82 5-HT 5-HT 1B-F 5-HT 2A-C 5-HT 3 5-HT 1A 5-HT 4,5 5-HT 6,7  1 -NA-R  2 -NA-R  -adrenerg receptorok hatása az 5-HT ingerületátvitelre

83 5-HT 1A 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 3 szorongásoldó antidepressszív szorongásoldó fiziológiás alvás szorongásoldó testsúly növekedés gyomor-bélrendszer mellékhatás gátlása hányinger gátlása 22 A mirtazapin hatásai

84 mRNA’s Gs AC cAMP ATP PKA CREB A NRI hatásai a génexpresszióra

85 5-HT és NA uptake-blokkolók együttes hatásai a génexpresszióra mRNA’s Gs AC cAMP ATP PKA TF Gs PLC PI DAG PKC

86 Az antidepresszánsok CYP450 enzimeket gátló hatása Hatáserősség 1A2 (demetiláció) 2C9/19 (demetiláció, hidroxiláció) 2D6 (hidroxiláció) 3A4 (demetiláció) Magas Fluvoxamin Fluoxetin Paroxetin Fluoxetin Fluvoxamin Nefazodon Fluoxetin Közepes- alacsony Harmadik generációs TCA Fluoxetin Paroxetin Sertralin Fluoxetin Második generációs TCA Sertralin TCA Paroxetin Alacsony- minimális Venlafaxin Bupropion Citalopram Reboxetin Mirtazapin Sertralin Nefazodon Venlafaxin Bupropion Citalopram Reboxetin Mirtazapin Nefazodon Paroxetin Venlafaxin Bupropion Citalopram Reboxetin Mirtazapin Sertralin Nefazodon Fluvoxamin Venlafaxin Bupropion Citalopram Reboxetin Mirtazapin

87 Következtetések (új molekulák a gyógyszerkutatásban) - Nem mindig a szelektivitás a cél - Egy molekula, többféle receptorkötés - Agonista, parciális agonista, antagonista hatások - Farmakokinetikai paraméterek


Letölteni ppt "Farmakológia a gyógyszerkutatásban 2006."

Hasonló előadás


Google Hirdetések