MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK

Az előadások a következő témára: "MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK"— Előadás másolata:

1 MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK
A légzési lánc betegségei a mtDNS mutációi által okozott betegségek a nDNS mutációi által okozott betegségek A mitokondriális fehérje transzport betegségei A mitokondriumok mozgásának rendellenességei Öregedés és késői kezdetű neurodegeneratív betegségek Mitokondriumok és neurodegeneráció A nukleáris DNS mutációi által okozott neurodegeneratív betegségek Az mPTP nyílása

2

3 A légzési lánc betegségei A mtDNS mutációi által okozott betegségek
37 gén 2 rRNS 22 tRNS 12 struktúrgén

4

5 A mitokondriális genetika alapjai
Homoplazmy, heteroplazmy Minimum kritikus mutációs terhelés (ált %) – küszöb effektus Mitotikus szegregáció – a mtDNS változások okozta betegségek fenotípusa a korral változik. Anyai öröklődés – anyáról mindenkire, de csak a lányok örökítik

6 A Leigh szindróma okai MRI
Leigh szindróma: kora gyermekkori neurodegeneratív betegség Cisztás üregképződés, érproliferáció, idegsejtpusztulás, demieleinizáció az agytörzsben, a bazális ganglionokban, gerincvelő hátsó oszlopában

7 Mutációk „kisegítő” génekben
Fehérjék összeépülését segítő gének Prosztetikus csoportok beépítését végző fehérjék Primer CoQ10 deficiencia – legalább 9 fehérje a szintézisben Intergenomikus kommunikáció zavarai

8 A mitokondriális fehérje import betegségei
Több, mint 1300 fehérje, ebből a saját 13-on kívül minden mást importálni kell HSP-k kb 60 Mitokondriális targeting szignálok, TOM és TIM (translocase in the outer, inner membrane) SAM sorting and assembling machinery

9 A mitokondrium dinamika zavarai
A mitokondriumok: mozognak, fuzionálnak, osztódnak

10 Mitokondrium fuzio és hasadás (fission)
Fúzió Mitofuzinok (GTPase) külső membrán (Mfn1, Mfn2) OPA1 (GTPase) dynamin családból intermembrán tér Hasadás Drp1 (GTPase) diszkrét pontokon Fúzió nélkül: intrauterin elhalás Fission: részt vesz az apoptóziban

11 Mitokondrium dinamika és neurodegeneráció
Mfn2 mutáció - -Charcot-Marie-Tooth betegség 2A-motoneuron és érzőneuron megbetegedés Dominant optic atrophy (DOA) – OPA1 mutáció

12

13 Mitokondriumok és öregedés
Mitokondriumok és reaktív oxigénszármazékok (ROS)

14 Mitokondriumok és neurodegeneráció

15 Group I (modulator) (anti)
Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, 1/Bfl1,Boo/Diva and Nrf3 BH1–BH4 domains C-terminal hydrophobic to attach ER & mitochondria Group II (output) (pro) Bax, Bak and Bok/Mtd No BH4 domain membrane permeabilization: pore formation (Bax tetramer + cardiolipin) Group III (sensor) (pro) Bid, Bad, Bik, Bim, Blk, Bmf, Hrk, Bnip3, Nix, Noxa and Puma responds to a wide variety of pro-apoptotic stimuli removal oftrophic factors cytoskeletal alterations DNA damage TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.12 December 2001

16 Mitochondrial permeablity transition pore (mPTP)

17 The mitochondrial permeability transition
Reguláció. ANT ligandok: ADP, bongkrekate (-) Atractyloside (+) Metabolitok: Glucose and creatine inhibit (-) (action on hexokinase and creatine kinase) Coenzyme Q (-) Long-chain fatty acids, ceramide and ganglioside GD3 (+) Anti- and pro-apoptotic members of the Bcl-2 family. Multiple conductance state Low conductance state for selective permeation of H+ or Ca2+

18 Metabolikus következmények
A légzési lánc szétkapcsolása a proton grádiens összeomlása Az ATP szintézis megszűnése Matrix Ca2+ kiáramlás Redukált glutation kiáramlás NAD(P)H depléció Hypergeneration of O2 . - Release of intermembrane proteins Önsokszorozó folyamat (hat a környező mitokondriumokra)

19 Physiologiai functio Periodikus reverzibilis mPTP nyílás lehetővé teszi A Ca felszabadulását a mátrixból, így az részt vesz a Ca homeosztázisban, Ca hullámok képzésében Az ANT/VDAC pár (és a HK, CPK) részt vehetnek az ATP/ADP transzportban, szintézisben Irreverzibilis permeability transition triggers mitochondrial autophagy (a sejt saját citoplazmáját emészti), apoptosis or necrosis.

20 A mitokondriális Ca2+ felvétel citoszolikus hatásai #3
Permeability transition gyors Ca2+ leadás Mitokondriális Ca2+ aktiválta Ca2+ release (mCICR) ER eredetű Ca2+ tranziensek felerősítése hepatocitában Neuronban pathológiás szerep? Ca2+ túltöltés esetén

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30