Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Gyógyszerkutatási stratégiák Tihanyi Károly Richter Gedeon RT Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Főosztály.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Gyógyszerkutatási stratégiák Tihanyi Károly Richter Gedeon RT Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Főosztály."— Előadás másolata:

1 Gyógyszerkutatási stratégiák Tihanyi Károly Richter Gedeon RT Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Főosztály

2 A gyógyszerkutatás- fejlesztés a legkomplexebb emberi tevékenység

3 A GYÓGYSZERIPARI K+F MAI HELYZETE

4 Több ráfordítás, kevesebb haszon a kutatásban

5 Egy átlagos gyógyszer fejlesztési ktsg-e ma kb 800 M USD 10 % preklinika, 90 % klinika + marketing „Fast Kill” stratégia

6 The Year’s New Drugs …, 33 new chemical entities and biological drugs, and two diagnostic agents reached their first markets in 2002, the lowest number of new products ever in the history… There has been …line extensions..47 applications were approved for new dosage forms or new formulations of drugs already on the market, nearly twice the number approved by the FDA in Drug News Perspect 2003, 16, 22

7 The Year’s New Drugs …30 new chemical entities and biological drugs and two diagnostic agents reached their first markets in 2003, another record low..following a growing tendency new formulations, new indications and/or new combinations of previously marketed products represented a significant percentage of the products… Drug News Perspect 2004, 17, 43

8 Változik-e a sikertelenség oka? new products in R+D, the highest ever ( Scrip May 16th 2003:25 ) PIII trials FDA approved new drugs

9 A kudarcok lehetséges okai??? Kevés új, validált célpont van Gyógyszerbiztonsági szempontok Cox2, STATINOK, MEGAVITAMINOK, FENFLURAMIN, stb.

10 “..., the incidence of serious and fatal adverse drug reactions has been found to be extremely high among hospitalized patients and causes over deaths per year in the USA, making it between the fourth and sixth leading cause of death in 1994." ADR = 6.7% = patients Fatal ADR = 0.32% = patients

11 Why Do Lead Candidates Fail? (Source: Steven Bodovitz, Select Biosciences)

12 The major cause of failure of NCE’s in Development (39%) is inappropriate DMPK (ADME) Br. J. Clin. Pharmac. 25, 387 (1988) „..poor ADME and toxicity results together accounted for the failure of approximately 60% of NCEs in clinical development.” Drug Discovery Today, 2, (1997)

13 STRATÉGIAI MEGKÖZELÍTÉSEK

14 Néhány lehetséges stratégia 1 HTS 2. High-tech 3.Mechanizmus alapú 4. Kis kockázatúak: fast follower, me too, DDS, kombó

15 Three-dimensional structure of human cytomegalovirus protease Huey-Sheng Shieh, Ravi G. Kurumbail, Anna M. Stevens, Roderick A. Stegeman, Eric J. Sturman, Jina Y. Pak, Arthur J. Wittwer, Mark O. Palmier, Roger C. Wiegand, Barry C. Holwerda, William C. Stallings Nature 383, (19 Sep 1996) Unique fold and active site in cytomegalovirus protease Xiayang Qiu, Jeffrey S. Culp, Anthony G. DiLella, Brian Hellmig, Susan S. Hoog, Cheryl A. Janson, Ward W. Smith, Sherin S. Abdel- Meguid Nature 383, (19 Sep 1996) Three-dimensional structure of human cytomegalovirus protease Huey-Sheng Shieh, Ravi G. Kurumbail, Anna M. Stevens, Roderick A. Stegeman, Eric J. Sturman, Jina Y. Pak, Arthur J. Wittwer, Mark O. Palmier, Roger C. Wiegand, Barry C. Holwerda, William C. Stallings Nature 383, (19 Sep 1996)

16 Általános fázisok az orig kutatásban Exploráció Preprojekt Projekt I Projekt II GXP FI FII FIII TK

17 Gyakori fogalmak a gyógyszerkutatásban Screen, HTS, hit, lead, optimisation, unmet medical need, unmet market need, drugability criteria, druglike compound, CADD, SAR, POC, TI, safety margin, FIM, NDA, ANDA, pharmakofor, NOAEL, NOEL, target validation, etc.

18 A CÉLPONT KIVÁLASZTÁSA

19 A kutatás eredményességét alapvetően az alábbiak meghatározzák Mit kutatunk –A siker lehetősége a témaválasztásnál eldől Hogyan kutatunk Felépített szervezeti keretek, működési elvek, rigiditás-flexibilitás restriktiv-megengedő, rendezett-áttekinthetetlen, gördülő- akadozó szkrínrendszer, motiváló-demotiváló, stb. A rosszul választott témát is lehet jól művelni !!!

20 Generikus Originális –Unmet medical need –Unmet market need Kockázati szintek ismeretlen target (fiziol.pathol. Szerep, „druggable”?) ismert target, u.a. mechanizmus – rentábilis?

21 Kutatási „niche” területek –Biotechnológia –Supplementációs terápia –Biol.információ terápia –Gén „knock in, down, triplex, oligo, stb, terápiák. –Minor indikációs területek

22 Lehetséges új targetek a farmakológiában Kinázok Proteázok Nukleáris receptorok (transzkripciós faktorok) Nukleinsavak Egyéb enzimek

23 Molekuláris célpontok (483 gyógyszer) GPCR 217 Enzimek 135 Hormonok és faktorok 53 Ismeretlen mechanizmus 34 Ion csatornák 24 Nukleáris receptorok 10 DNS 10

24 Gyógyszereink több mint 70%-a GPCR-eken keresztül hat (leszámítva az antibiotikumokat és a szupplementációs gyógyszereket)

25 Human Genom Organisation CELERA „… knowledge of the human genome sequence….will result in drugs being made more easily.” DDT Editorial, 9, 727 (2004) Legtöbb lehetséges új target: –GPCR –Kináz –Nukleáris receptor, transzkripciós faktor területen lesz fellelhető

26 Megcélozható GPCR-ek humán gén GPCR Kb 400 szenzoros receptor Kb 400 potenciális farma target –Kb 30 receptor már ismert gyógyszerek targetje –210 GPCR természetes ligandja azonosított –160 orphan receptor

27 Kinázok összessége a genomban = kinom 518 kinase a kinomban foszforilációs hely RTK és intermedier anyagcsere kaszkádok kinázai Gleevec, Iressa, Herceptin malignus, szűk indikációk

28 Nukleáris receptorok = transzkripciós faktorok A genom szerveződése, működése meglepő „…protein and DNA regulators manage gene expression in a combinatorial fashion.” Tragetelésük alapvető problémái a transzkripciós faktorok promiszkuitása a pleiotrop válasz

29 Target-based drug discovery: is something wrong? A gyógyszerkutatásban az utóbbi évtizedben a produktivitás folyamatos hanyatlása tapasztalható. A meglepő az, hogy a hanyatlás egybeesik a target-based kutatás bevezetésével… … a target validáció komplex feladat és nagy bizonytalanságot hordoz magában. „ For the past decade the pharma industry has experienced a steady decline in productivity and a striking observation is that the decline coincided with the introduction of target- based drug discovery. ….. ….target validation is complex and associated with high degree of uncertainity.” Drug Discovery Today vol 10, pp , (2005)

30 Target validálás-reverz farmakológia Ligand-orphan GPCR pairings identified using reverse pharmacology strategy ORL-1 nociceptin/Orphanin FQ Orexin-1 and 2 orexin-A and B GPR10 prolactin releasing peptide GPR14 urotensin II HG57 LTD4 GPRv53 (H4R) Histamine P2Y12 ADP

31 Microarray approaches in target validation Skizofréniás betegek entorhinális kérgéből izolált idegsejtekben az mRNS-ek a gének 14 %-ának fokozott expresszióját mutatták, míg 9%-uk leszabályozódott egy gént tartalmazó chipen, a megfelelő egészséges kontrollokkal szemben…. Egyik mRNS alcsoportban 292 ismert funkciójú GPRC illetve 192 szignál transzduktor expressziója változott meg.. A D1,D2, D4 és D5 receptorok viszont változatlan szinten expresszálódtak..over gene mRNAs in single neurons isolated from the entorhinal cortex of schizophrenics were evaluated…., 14 % of these mRNAs were upregulated and 9% were downregulated compared with age-matched controls… From a subgroup of mRNAs of known functions 292 receptors and 192 intracellular transducers were different in GPCR signaling. No changes were observed in D1,D2,D4 and D5 receptor expression.

32 ….” The surprisingly poor success rate of this approach suggests that these assumptions should be questioned.” DDT Editorial, 9, 727 (2004)

33 HATÁSMECHANIZMUS KUTATÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

34 Iontranszportot befolyásoló génexpresszió változások

35 Glikolízist befolyásoló gének expresszió változása

36 Apoptózist befolyásoló gének expresszió változása

37

38 Respirációt befolyásoló gének expresszió változása

39 Induktiv és deduktiv farmakológia „The industry needs to rediscover the discipline of deductive pharmacology” Drug Discovery Today vol 9, pp (2004)

40 Induktiv megközelités: az alap halmaz problémája Psychosis LT1 LT2 LT3…………LT1423……..LT2129

41 Target combinations for (92) designed multiple ligands AChe MAO AT ET D2 5HT3 D2 5HT1A 5HT3 5HT1A 5HT3 nAChR PKC GSK3 SERT 5HT1A SERT AChE SERT NET- DAT TxR LTD4 H2 gastrin COX GR

42 MODELLEZÉS

43 Alapvető egységek a kutatásban A molekula affinitása a targethez A molekula jelenléte a szervezetben az idő függvényében Nemkívánt hatásai Farmakológia Farmakokinetika Toxikológia

44 Megbízható markerek, modellek és jóslatok kellenek In silico modellek In vitro modellek In vivo modellek

45 In vitro approaches.. Reporting (troponin → myocardial dam, inhibin B → testicular dam.) Predicting (PPAR → fatty liver AhR → carcinogenicity) Modeling (intestinal absorption, to gain quantitative data)

46 Az in vitro megközelítések… Olcsóak Nagy kapacitásúak, Alkalmasak analízisre és oknyomozásra Jó esetben prediktivek Humán szöveten/enzimen/receptoron végezhetők

47 In vitro farmakológia Mai gyógyszerkincsünk több mint 70%-a receptorokon hat A receptorok jelfogók → a gyógyszerek pedig (hamis) jelek A jelnek jelzés értéke van és amplifikálódnia kell

48 Receptorológia kezdete Ehrlich, 1887 Corpora non agunt nisi fixata Ami nem kötődik, annak nincs hatása

49 Signal Amplification Adrenaline mol/l cAMP mol/l Glycogen phosphorylase mol/l Glucose 0.5 x mol/l

50 A receptorok jó targetek, mert.. Különösen az aminergek, mert a sejtek felszínén helyezkednek el (biodelivery) Kis, vízoldékony molekulákkal célbavehetőek Specificitást biztosítanak Kis mennyiségben szükségesek (jel amplifikáció) Sokan vannak (?)

51 FARMAKOLÓGIAI MODELLEK

52 C-AVA hatása diazepammal kiváltott tanulási deficitben vízlabirintusban

53 In vitro farmakokinetika Az igazán életképes dolgok „eladják magukat”, azaz generálják az igényt arra, hogy használják őket. Az in vitro farmakokinetika olyan mint a mobil telefon, amíg nem volt, nem tudhattuk, hogy mennyire hiányzana, ha nem lenne.

54 A farmakokinetikai történések modellezhetősége Felszívódás ABC transzporterek Hepatikus/intesztinális clearance Gyógyszerinterakciós potenciál Agyi penetráció Metabolikus útvonalak CYP indukció

55 A toxikológia modellezhetősége In vitro toxikológia Genotox Toxikogenomika Proteomika Metabonomika

56 Fortune prefers the prepared mind avagy csak a jó kapusnak van szerencséje!!!

57 Mi a mechanizmushoz kötött toxicitás (példával) Milyen ktsg vonzatai vannak a gyógyszerfejlesztésnek? Mi az in silico modellezés? A HUGO direkt haszna a gyógyszerkutatásban Milyen a kutatás trendje az utóbbi néhány évben az eredményességet illetően?


Letölteni ppt "Gyógyszerkutatási stratégiák Tihanyi Károly Richter Gedeon RT Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Főosztály."

Hasonló előadás


Google Hirdetések