Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet."— Előadás másolata:

1 Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B sejt receptor szerkezeteket Az autoimmunitás molekuláris alapja Közülük számosan autoantigéneket ismernek fel

3 A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” “Felismerem, de nem reagálok” Aktív “Igen” “Felismerem és reagálok” ImmuntoleranciaAutoimmunitás Természetes, protektív kóros

4 Immuntolerancia Antigénnel szembeni válaszképtelenség centrális perifériás

5 A saját peptid-saját MHC komplexeket nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak: negatív szelekció

6 Centrális tolerancia kilalkulása a thymusban: negatív szelekció (apoptosis) révén a saját peptid-saját MHC-t nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak De! A gyengén vagy mérsékelten autoreaktív T sejtek kijutnak a perifériára!

7 A szöveti antigének promiszkuus génexpressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor

8 Az AIRE gén mutációi monogénes autoimmun megbetegedést, az APECED szindrómát okozzák (Autoimmun polyendocrinopathia candidiasissal és ectodermalis dysplasiával)

9 Az idegen antigének nem prezentálódnak a thymusban (vér-thymus barrier), Így a nagy aviditással idegen antigéneket felismerő sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A perifériás protektív immunrepertoár gyengén vagy mérsékelten autoreaktív

10 tolerancia típusamechanizmus hely a antigénszegregációfizikai barrierpl. szem, here b anergiakostimuláció hiányamásodlagos nyirokszervek c szabályozó sejtekTreg, Breg sejtekmásodlagos nyirokszervek gyulladás helye d citokinegyensúlyTh2-differenciálódás másodlagos nyirokszervek gyulladásos citokin termelés csökkengyulladás helye A perifériás tolerancia mechanizmusai Immunobiology, 7ed. Garland Science 2008, módosítva

11 Antigénszegregáció immunprivilegizált helyek (szem, here, ovárium, agy) a beültetett szövet ellen csökkent immunválasz nincs konvencionális nyirokkeringésük, barrierek védik őket (pl. vér-agy gát, vér-here gát) az antigének immunoszupresszív citokinekkel keverve jutnak ki az ilyen szervekből (pl.TGF-  ) e szervek sejtjei FasL-ot expresszálnak, Fas expresszáló limfociták apoptózisát okozzák de fertőzés esetén szükséges hatékony immunválasz itt is……

12 Rejtett, kriptikus antigének kiszabadulása az immunprivilegizált helyekről

13 kostimuláció hiányában anergia Anergia Nature Reviews Immunology 1, (December 2001), módosítva proliferáció, differenciálódás, effektor funkciók

14 Reguláló T sejtek nat Treg TH3Tr1 TGF-  IL-10 TGF-  and IL-10 CTLA 4 foxp3

15 Nature Reviews Immunology 8, (July 2008) Szabályozó (reguláló)T-limfociták gátló citokineksejt lízis metabolikus gátlás dendritikus sejt gátlás gátolja a DC érést és aktivációt citokin depriváció Granzyme A és granzyme B apoptosiseffektor sejt (FOXP3 expresszió)

16 Foxp3 mutáció IPEX szindróma (immune dysreguláció, poliendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött)

17 Mauri C et al Trends Immunol 2007 Szabályozó B-limfociták szabályozó T-sejt differenciálódást indukál DC-aktivációt gátol CD8 T-sejt funkciók gátlása, tumorok elleni immunválasz gátlása tumor sejt makrofág T- és B- limfocita apoptózis apoptotikus sejt clearance antitestek

18 Nature Reviews Immunology 3, (March 2003) Gamma delta T-limfociták neutrophil influx gátlás antigén prezentáló sejt neutrophil granulocyta kemokinek sejt influx szabályozás sebgyógyulás epithelialis sejtek effektor T-sejt lízis effektor T-sejt gátlás Th1 gátlás APC lízis

19 RA, Crohn betegség, Sclerosis multiplex Citokinegyensúly

20 A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” “Felismerem, de nem reagálok” Aktív “Igen” “Felismerem és reagálok” ImmuntoleranciaAutoimmunitás Természetes, protektív kóros

21 Autoimmunitás TermészetesKóros good bad

22 Természetes autoimmunitás B1 B-sejtek (CD5+)  polireaktív, kis affinitású IgM természetes autoantitesteket termelnek, melyek keresztreagálnak konzervált struktúrákkal Antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC, SOD) membránfehérjék (  2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) sejtmag antigének (DNS, histones) vérplazma fehérjék (albumin, IgG) citokinek, hormonok (IL-1) Microbiális antigének Humán antigének

23 B1hagyományos B2 variábilis régió korlátozottnagyon változékony változékonysága(nincs affinitásérés)(affinitásérés) Th-stimulációnincsTh2-szükséges Ig-termelésspontán IgM (IgG)stimulációra IgM, IgG választ kiváltó antigénszénhidrátfőleg fehérje konzervált fehérjék (kis mértékben egyéb) keletkezésönmegújító képességcsontvelőből pótlódik B1- és B2- limfociták

24 Természetes antitestek apoptotikus sejtek fagocitózisát segítik Nature Reviews Immunology 10, (November 2010) apoptotikus sejtek eltávolítása a kóros autoimmunitástól véd apoptotikus sejt fagocita sejt

25 Mi a homunculus? Képzeletbeli emberke, melynek testrészei arányosak azok kéregbeli reprezentációjával.

26 Autoimmunitás TermészetesKóros good bad

27 II. Kóros autoimmunitás

28 Kóros autoimmunitás akkor jelentkezik, amikor az immuntolerancia mechanizmusok elégtelenné válnak.

29 Autoimmun megbetegedések 1. Legtöbbjük multifaktoriális (poligénes + környezeti trigger) 2. B -sejtek, T-sejtek vagy immunkomplexek közvetíthetik 3. A lakosság 5%-át érinti 4. Többnyire felnőttkorban kezdődik 5. Nőkben gyakoribb 6. A krónikus lefolyást exacerbációk és remissziók kísérik

30 Monogénes autoimmun betegségek thymus medulláris epitheliális sejtek AIRE gén mutáció monogénes autoimmun megbetegedés centrális tolerancia zavara, autoimmunitás APECED -szindróma (ritka) (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) mucocutan candidiasis, hepatitis, vitiligo, léphiány, 1-es típusú diabetes mellitus 18%, Addison-kór anti interferon antitestek 2005 // JEM vol. 202 no pancreas here endothel csont tüdő placenta bél egyéb máj CNS szív oocyta gyomor nyelv gerinc vese emlő pajzsmirigy lymphocyta leukocyta epidermal

31 Monogénes autoimmun betegségek szabályozó T-limfociták FOXP3-gén mutáció szabályozó T sejtek hiánya, vagy funkcionális zavara perifériás tolerancia IPEX -szindróma (ritka) (immune dysfunction, polyendocrnopathy, X-linked syndrome) gyulladásos bélbetegség 1-es típusú diabetes mellitus 50% < dermatitis An. Bras. Dermatol. vol.81 no.3 Rio de Janeiro June 2006 szabályozó T-limfociták

32 Az autoimmun megbetegedések küszöbelmélete Hajlamosító allélek száma A betegség valószínűsége

33 Autoimmun hajlam kialakításában résztvevő gének MHC Olyan gének, melyek a autoantigének hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásolják (AIRE, C1q, C3 ésC4) Apoptózis gének: pl. Fas gene olyan gének, melyek a jelátviteli pályák küszöb értékeit befolyásolják, pl. a gátló Fc receptorok vagy a CD22 B Citokinek expresszióját befolyásoló gének Kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének, p.l. CTLA-4

34

35

36 Az autoimmunitás kialakulásához vezető lehetséges molekuláris mechanizmusok Gyógyszerek és toxinok Fertőzések: Gyulladásos mediátorok szekréciója Fokozott kostimuláció Szöveti antigének felszabadulása Keresztreakciók, molekuláris mimikri Szuperantigén hatás

37 Mimikri

38 Keresztreaktivitás (molekuláris mimikri) Virális és bakteriális peptidek utánozhatják a saját peptideket és így autoimmunitáshoz vezethetnek

39 Keresztreaktivitás

40 Streptococcus antigének  hasonlóak endocardium antigénekhez  gyulladás, billentyű deformitás  rheumás láz

41 Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) MHC II molekulákhoz és a TCR- hez „kívülről” kötődnek és így számos nem-specifikus T sejt klón proliferációját idézhetik elő

42 vitiligo 1-es típusú diabetes mellitus sclerosis multiplex Basedow-kór myasthenia gravis systemas lupus erythematosus rheumatoid arthritis systemas sclerosis Sjögren-szindróma polymyositis Autoimmun betegségek szervspecifikus autoimmun betegségek systemas autoimmun betegségek

43 Nature Immunology 2, (2001) doi: /ni genetika környezet immunreguláció tolerancia sérülés autoimmun betegség

44 Rheumatoid arthritis episcleritis tüdőfibrosis amiloidosis erosio prevalencia 0,4-0,8% egypetéjű ikrek konkordancia 30-50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5%

45

46 -log10 trend test P HLA DRB1 PTP N22 IL2RAIL2RB TNF IP2 PADI 4 Nature 447, (7 June 2007) | doi: /nature05911 Rheumatoid arthritis genetikai háttér

47 Környezeti tényezők rheumatoid arthritisben fertőzések (parvovírus B19, rubeola) stressz ásványi olajok kávé napi 10 csésze fölött! alkohol védő hatás dohányzás

48 citrullinált proteinek elleni antitestek citrullinálódhat pl: fibrin, vimentin, enoláz, citokeratin stb. PAD-enzimek Antitestek rheumatoid arthritisben rheumatoid faktor, antitestek Fc-része ellen termelődő antitest más autoimmun kórképekben, fertőzésekben is gyakori Fab Fc

49 Nielen et al. Arthritis Rheum 2004;50:380–386 Autoantitestek megjelenése rheumatoid arthritisben a tünetek megjelenését megelőző évek betegek százaléka IGM-RF és anti-CCP anti CCP IgM RF

50 ACPA negatívACPA pozitív 60-80%20-40% Rheumatoid arthritis

51 ACPA negatív ACPA pozitív 60-80% 20-40% shared epitope pozitív Rheumatoid arthritis 43-63% rendelkezik citrullinált alfa enoláz ellenes antitestekkel (CEP-1) shared epitope - PTPN22 - dohányzás OR=37 Nat Genetics.2009;41:

52 Jacoud's arthropátia discoid lupus alopécia diffúz proliferatív glomerulonephritis stroke retina vasculitis myelitis transversa Szisztemás lupus erythematosus Prevalencia 0,05% egypetéjű ikrek konkordancia 30-50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5%

53 SLE genetika MCH-gének szerepe kisebb, mint RA-ban DR2; DR3 C1Q hiány >90% SLE (ritka) C2, C4 hiány 33-75% alacsony C4 szint 30-40% SLE

54 Antitestek, környezeti tényezők SLE-ben intracelluláris és extracelluláris antigének elleni antitestek széles spektruma anti DNS és anti kromatin antitestek évekkel a betegség kezdete előtt megjelenhetnek fertőzések, napsugárzás

55 gyulladásos ízületi betegség gerinc, SI ízület perifériás ízületek extraartikuláris tünetek Spondylitis ankylopoetica

56 A betegség progressziója

57 prevalencia 0,25-0,5% egypetéjű ikrek konkordancia 67% kétpetéjű ikrekben 12% a kaukázusi betegek 90% HLA-B27 pozitív HLA-B27 TG egér SPA-szerű betegség HLA-B60, TNF promoter polimorfizmus antitest nem jellemző, környezeti tényező fertőzések? Prevalencia, genetikai hajlam

58 PTPN22 R620W polimorfizmus autoimmun betegségekben igazolt összefüggésnincs összefüggés sclerodermasclerosis multiplex RA és JRAceliakia SLESjögren-szindróma I diabetes mellitusCrohn-betegség Grave's Basedow-kórpsoriasis arthritis psoriaticaSPA Wegener-granulomatosis Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 2:S5. PTPN22 T-limfocita aktiváció arginin/triptofán csere 620 pozícióban

59 Autoantitestek szerepe az autoimmunitásban: Grave’s Basedow-kór TSH pajzsmirigy hormon termelését stimulálja pajzsmirigy hormon TSH termelést gátol autoimmun B limfociták stimuláló, TSH receptor elleni antitestet termelnek pajzsmirigy hormon az autoantitest termelést nem befolyásolja Hormon hypophysis

60 Autoantitestek szerepe az autoimmunitásban: myasthenia gravis neuromuscularis junctio működése myasthenia gravis acetylcholine receptor izom izom contractio acetylcholine receptor internalizált és lebontott nincs izom contractio

61 myasthenia gravis Graves-kór thrombocytopenias purpura neonatalis lupus pemphigus vulgaris anti-acethylcholine receptor anti-TSH receptor vérlemezke elleni antitest hyperthyreosis izomműködési zavarok vérzékenység anti-Ro antitest anti-La antitest dermatitis, bradycardia anti-desmoglein-3 antitest bőrkiütés

62 Citokinek Tumor necrosis faktor synovialis sejt T-sejt makrofág gyulladásos citokinek termelését fokozza mátrix lebontó enzimek termelését fokozza, mely porc pusztuláshoz vezet TNF adhéziós molekulák expresszióját fokozza, leukociták ízületekbe vándorlását segíti

63 Citokinek TNF-blokkolás és génaktiváció Koczan D et al: :Arthritis Res Ther 2008, 10:R50

64 Citokinek T reg vs. Th17 rheumatoid arthritisben Nat Rev Immunol Jun;7(6): Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.

65 TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab IL-6: tocilizumab IL-1: anakinra IL-17; IL-33 Citokin blokkolás autoimmun betegségekben

66 Autoimmun betegségek

67

68


Letölteni ppt "Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet."

Hasonló előadás


Google Hirdetések