Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet D AGANATOS B ETEGSÉGEK G YÓGYSZEREI I.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet D AGANATOS B ETEGSÉGEK G YÓGYSZEREI I."— Előadás másolata:

1 Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet D AGANATOS B ETEGSÉGEK G YÓGYSZEREI I.

2 Iniciáció: kijavítatlan mutáció – fokozott osztódási hajlam Karcinogének: kémiai, fizikai, biológiai D AGANATKÉPZŐDÉS Promóció: klonális proliferáció – premalignus elváltozás Epigenetikus faktorok, kokarcinogének További mutációk – többszörös genetikai hiba Transzformáció: malignus átalakulás „Kulcs” mutáció Progresszió: klinikai daganat kialakulása. További mutációk – heterogenitás, genetikai instabilitás

3 Malignus mutációs helyek: Proto-onkogének – onkogén aktiváció (domináns) Tumorszuppresszor gének – csökkent funkció (recesszív) DNS repair – károsodás M ALIGNUS D AGANATOK

4 Malignus tulajdonságok: Kontrollálatlan osztódás: hiba a sejtciklus szabályozásában hiba az apoptotikus programban Dedifferenciálódás funkcióvesztés nagy mutációs ráta Invazív tulajdonság kontakt gátlás hiánya mátrix metalloproteázok és angiogén faktorok termelése Metastasis képzés szöveti szabályozás elvesztése

5 Exponenciális fázis: Sejtduplázódás Solid tumorok esetén csak a korai szakaszban T UMOR N ÖVEKEDÉS további 10 osztódás: 2 40 ~ sejt ~ 1 dm 3 – halál 30 osztódás: 2 30 ~ 10 9 sejt ~ 1 cm 3 – diagnózis

6 Exponenciális fázis: Sejtduplázódás Solid tumorok esetén csak a korai szakaszban T UMOR N ÖVEKEDÉS Lelassult növekedés fázisa: A solid tumor kinövi a vérkeringését – hipoxiás nekrózis „A” frakció – növekedési frakció „B” frakció – átmenetileg nyugvó sejtek „C” frakció – véglegesen nyugvó sejtek

7 A terápia egy adott dózisa a sejtek egy konstans hányadát pusztítja el A dózisintenzitást a mellékhatások korlátozzák Ismételt adagolás a regeneráció fázisában „ L OG K ILL” H IPOTÉZIS Kuratív kezelés Palliatív kezelés Adjuváns kezelés

8 D AGANAT T ERÁPIA Lokális terápia: Sebészi kezelés Besugárzás Szisztémás terápia: Kemoterápia Hormonterápia Biológiai terápia – citotoxikus szerek citosztatikus szerek } Szisztémás terápia alkalmazása: Önálló (indukciós, konszolidációs, fenntartó) Adjuváns kezelés Neoadjuváns kezelés

9 D AGANAT T ERÁPIA Alapelvek: Korai agresszív kezelés Helyi kezelés a daganat fő tömegének eltávolítására Szisztémás kezelés a mikroáttétek elpusztítására Kombinációs kemoterápia: Többféle támadáspont – additív vagy szinergista hatás Különböző dózis korlátozó toxicitás Lassabb rezisztencia kialakulás Adagolási protokollok: Intermittáló nagy dózisok Normál szövet (pl. csontvelő) regenerációja – rescue Ismételt adagolás a tumor regenerációja alatt nagyobb növekedési frakció – érzékenyebb a kezelésre tumorsejt-szám csökkenés

10 Az intenzíven osztódó sejtek károsítása: Fázis specifikus szerek S-fázis specifikus – antimetabolitok G 2 -fázis specifikus – bleomycin M-fázis specifikus – vinca alkaloidok Ciklus specifikus szerek – alkiláló szerek Nem-ciklus specifikus szerek – besugárzás, purinok C ITOTOXIKUS S ZEREK S ZELEKTIVITÁSA Egyéb tényezők: Gyorsabb aktiváció Lassabb inaktiváció Kevésbé hatékony DNS repair

11 Az intenzíven osztódó sejtek károsítása: Csontvelő-károsodás – ált. dózis limitáló Nyálkahártya károsodás – mucositis, stomatitis, diarrhoea Bőr károsodása – hajhullás, dermatitis, fekélyek Ivarsejtképzés károsodása – sterilitás Fejlődő szövetek károsítása – teratogenitás C ITOTOXIKUS S ZEREK M ELLÉKHATÁSAI Egyéb toxikus hatások: CRTZ izgatása – hányinger, hányás Helyi irritáns, toxikus hatás – vénagyulladás Egyéb specifikus mellékhatások

12 Mechanizmus: Csökkent felvétel Csökkent aktiváció – antimetabolitok Fokozott inaktiváció – antimetabolitok, alkiláló szerek Fokozott efflux (MDR) – növényi anyagok, antraciklinek Target megváltozása Fokozott repair – DNS károsító szerek Kerülőutak aktivációja – antimetabolitok Apoptózis elmaradás C ITOTOXIKUS S ZEREK - R EZISZTENCIA

13 C ITOTOXIKUS S ZEREK

14 Hatásmechanizmus: Nukleotid bázis / nukleozid vagy folát analógok Nukleozid / nukleotid / nukleinsav szintézis gátlás Apoptózis indukció S-fázis specifikus hatás A NTIMETABOLITOK Rezisztencia: Csökkent felvétel a daganatsejtbe Csökkent aktiváció Fokozott inaktiváció Target változása Kerülőutak aktivációja Apoptózis elmaradás

15 Hatásmechanizmus: nukleotidként Ribonukleotid-reduktáz, DNS/RNS-polimeráz gátlás S-fázis specifikus hatás, de Nem-ciklus specifikus hatás lymphoid sejtekre P URIN A NTIMETABOLITOK F LUDARABIN Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: CLL, lymphomák 6-M ERCAPTOPURIN, A ZATHIOPRIN Hatásmechanizmus: nukleotidként De novo purin szintézis gátlása Purinok egymásba alakulásának gátlása Beépülés a DNS/RNS-be – non-sense nukleinsavak

16 F OLSAV A NTAGONISTÁK Pirimidin (timidin) Purin dUDP dTDP Formil- THF DHF GAR FGAR Formil- THF DHF TSTS GARF T DHFR M ETHOTREXA T R ALTITREXED P EMETREXED

17 Hatásmechanizmus: Aktív transzport, poliglutamiláció DHFR gátlás Timidilát hiányos apoptózis S-fázis specifikus hatás F OLSAV A NTAGONISTÁK M ETHOTREXAT Rezisztencia: Csökkent felvétel a sejtbe – nagy dózisú terápia Toxicitás: Csontvelő-károsodás – leukovorin rescue Hányinger-hányás, hasmenés, hajhullás Vesekárosodás, tüdőfibrózis, májkárosodás Klinikai alkalmazás: Vérképzőszervi daganatok, solid tumorok, osteosarcoma Immunszuppresszió, gyulladáscsökkentő – RA, psoriasis

18 Hatásmechanizmus: Aktív transzport, poliglutamiláció TS gátlás Timidilát hiányos apoptózis S-fázis specifikus hatás F OLSAV A NTAGONISTÁK R ALTITREXED Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, hasmenés Klinikai alkalmazás: Előrehaladott colorectalis c.

19 Hatásmechanizmus: Aktív transzport, poliglutamiláció DHFR-, TS- és GARFT gátlás F OLSAV A NTAGONISTÁK P EMETREXED Toxicitás: Csontvelő-károsodás – folsav és B 12 vitamin pótlás Hányinger-hányás, hasmenés, mucositis / stomatitis Bőrkiütés Klinikai alkalmazás: Tüdő daganatok

20 Hatásmechanizmus: Aktiváció nukleotiddá Irreverzibilis TS gátlás – leukovorin augmentáció Timidilát hiányos apoptózis Beépül az RNS-be (és DNS-be) G 1 - és S-fázis specifikus hatás P IRIMIDIN A NALÓGOK F LUOROURACIL (5-FU), C APECITABIN, T EGAFUR dUDP dTDP Formil- THF DHF TSTS

21 P IRIMIDIN A NALÓGOK F LUOROURACIL (5-FU), C APECITABIN, T EGAFUR Toxicitás: Mucositis / stomatitis, hasmenés Kéz-láb szindróma Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: Colorectalis c., és egyéb GIT tumorok (gyomor, pancreas) Emlő daganat, fej-nyak tumorok Bőrdaganatok – lokális alkalmazás

22 Hatásmechanizmus: Aktiváció nukleotiddá Inaktiváció – dezamináz, tumor kevésbé DNS-polimeráz gátlás Beépül a DNS-be és láncterminációt okoz S-fázis specifikus hatás P IRIMIDIN A NALÓGOK C YTARABIN Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, mucositis Neurotoxicitás – nagy dózis vagy intratekális alkalmazás Klinikai alkalmazás: AML Egyéb vérképzőszervi daganatok, regenerálódó tumorok Meningealis leukaemia

23 Hatásmechanizmus: Aktiváció nukleotidokká DNS-polimeráz gátlás, lánctermináció Ribonukleotid-reduktáz gátlás P IRIMIDIN A NALÓGOK G EMCYTABIN Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: NSCLC, pancreas c., hólyag c., ovarium c. Emlő daganat

24 Hatásmechanizmus: Ribonukleotid-reduktáz gátlás G 1 - és S-fázis specifikus hatás Sugárterápia potenciálása E GYÉB A NTIMETABOLITOK H YDROXYCARBAMID Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: CML Melanoma m. Fej-nyak tumorok – besugárzással

25 Hatásmechanizmus: Alkiláló szerek – direkt kötődés a DNS bázisokhoz Keresztkötés – lánctörés Hibás bázispárosodás – mutagén hatás Bázis lehasadása – lánctörések Apoptózis indukció Ciklus-specifikus hatás DNS K ÁROSÍTÓ D AGANATELLENES S ZEREK Rezisztencia: Fokozott inaktiváció – glutation Fokozott repair Apoptózis elmaradás

26 Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Keresztkötés – lánctörés Aktiváció enzimatikusan A LKILÁLÓ S ZEREK – M USTÁRNITROGÉNEK C YCLOPHOSPHAMID, I FOSFAMID

27 Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, alopecia Haemorrhagiás cystitis – akrolein – kivédhető mesnával Neurotoxicitás – klór-acetaldehid A LKILÁLÓ S ZEREK – M USTÁRNITROGÉNEK C YCLOPHOSPHAMID, I FOSFAMID Klinikai alkalmazás: Lymphomák, leukaemiák Solid tumorok (emlő, ovarium, here, SCLC) Immunszuppresszió

28 Hatásmechanizmus: Monofunkciós alkiláló szer Ösztrogén hatás Mikrotubulus funkció gátlása A LKILÁLÓ S ZEREK – M USTÁRNITROGÉNEK E STRAMUSTIN Toxicitás: Gynecomastia, impotencia, ödéma Klinikai alkalmazás: Prostata c.

29 Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Jó agyi penetráció A LKILÁLÓ S ZEREK – N ITROZOUREÁK C ARMUSTIN, F OTEMUSTIN Toxicitás: Csontvelő-károsodás Erős emetogén potenciál Klinikai alkalmazás: Agyi daganatok Hatásmechanizmus: Glukózhoz kapcsolt monofunkciós alkiláló szer Insulinomák, kezelésére S TREPTOZOTOCIN

30 A LKILÁLÓ S ZEREK – D IAZOMETÁNOK Hatásmechanizmus: Metabolikus (CYP) / hidrolitikus aktiváció Monofunkciós metiláló reagens Mutagén hatás – másodlagos daganatok D ACARBAZIN, T EMOZOLOMID Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: Lymphomák, melanoma Agyi daganatok

31 A LKILÁLÓ S ZEREK – M ITOMYCIN Hatásmechanizmus: Enzimatikus aktiváció – redukció Polifunkciós alkiláló antibiotikum – keresztkötések Szabadgyök-képzés, lánctörések M ITOMYCIN Toxicitás: Csontvelő-károsodás – tartós és kumulatív Mucositis, hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: Gyomor c.

32 B LEOMYCIN Hatásmechanizmus: DNS interkaláló antibiotikum Vas ionok komplexálása Szabadgyök-képzés, lánctörések G 2 -fázis specifikus hatás B LEOMYCIN Toxicitás: Tüdőkárosodás (pneumonitis, fibrosis) – kumulatív Allergiás reakciók – bőrkiütés Klinikai alkalmazás: Heredaganat

33 P LATINA S ZÁRMAZÉKOK Hatásmechanizmus: Hidrolízis – cisz aqua komplex DNS keresztkötések – DNS szintézis gátlás C ISPLATIN, C ARBOPLATIN, O XALIPLATIN

34 P LATINA S ZÁRMAZÉKOK C ISPLATIN, C ARBOPLATIN, O XALIPLATIN Toxicitás: fehérjék „platinálása” Nagyon erős emetogén – akut és megkésett hányás – cisplatin Vesekárosodás, halláskárosodás – cisplatin Neurotoxicitás – cisplatin, oxaliplatin Csontvelő-károsodás – carboplatin Klinikai alkalmazás: Solid tumorok: pl. ovarium c., hererák, cervix c., hólyagrák, tüdő daganatok, fej-nyak t., mellrák Colorectalis c. – oxaliplatin

35


Letölteni ppt "Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet D AGANATOS B ETEGSÉGEK G YÓGYSZEREI I."

Hasonló előadás


Google Hirdetések