DAGANATOS BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREI II.

Az előadások a következő témára: "DAGANATOS BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREI II."— Előadás másolata:

1 DAGANATOS BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREI II.
Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet

2 DNS KÁROSÍTÓ DAGANATELLENES SZEREK
Hatásmechanizmus: Alkiláló szerek – direkt kötődés a DNS bázisokhoz Keresztkötés – lánctörés Bázis lehasadása – lánctörések Hibás bázispárosodás – mutagén hatás Apoptózis indukció Ciklus-specifikus hatás Rezisztencia: Fokozott inaktiváció – glutation Fokozott repair Apoptózis elmaradás A guanin N7 a legkönnyebben alkilálható pont.

3 ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK
CYCLOPHOSPHAMID, IFOSFAMID Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Keresztkötés – lánctörés Aktiváció enzimatikusan A daganat sejtekben ált. kisebb az aldehid-dehidrogenáz aktivitás – disulfiram jobban növeli a toxicitást, mint a hatást.

4 ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK
Hidroxi-CPA Aldo-PA Cyclophosphamid H2O CYP AD exonukleáz A daganat sejtekben ált. kisebb az aldehid-dehidrogenáz aktivitás – disulfiram jobban növeli a toxicitást, mint a hatást. Karboxi-PA INAKTÍV PA-mustár AKTÍV Akrolein TOXIKUS +

5 ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK
CYCLOPHOSPHAMID, IFOSFAMID Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás, alopecia Haemorrhagiás cystitis – akrolein – kivédhető mesnával Neurotoxicitás – klór-acetaldehid Klinikai alkalmazás: Lymphomák, leukaemiák Solid tumorok (emlő, ovarium, here, SCLC) Immunszuppresszió P.o. és iv. adagolás. Cystitis ellen mesna. Klór-acetaldehid csak ifosfamidból lesz. Mutagén hatása minimális.

6 ALKILÁLÓ SZEREK – MUSTÁRNITROGÉNEK
ESTRAMUSTIN Hatásmechanizmus: Monofunkciós alkiláló szer Mikrotubulus funkció gátlása Ösztrogén hatás Toxicitás: Ösztrogén hatások: gynecomastia, impotencia, ödéma Klinikai alkalmazás: P.o. és iv. adagolás Prostata c.

7 ALKILÁLÓ SZEREK – NITROZOUREÁK
CARMUSTIN, FOTEMUSTIN Hatásmechanizmus: Bifunkciós alkiláló szerek Jó agyi penetráció Toxicitás: Csontvelő-károsodás Erős emetogén potenciál Klinikai alkalmazás: Agyi daganatok Talán a nem osztódó sejtekre is hat. A csontvelő károsodás igen tartós és kumulatív jellegű. STREPTOZOTOCIN Hatásmechanizmus: Glukózhoz kapcsolt monofunkciós alkiláló szer Insulinomák kezelésére

8 ALKILÁLÓ SZEREK – DIAZOMETÁNOK
DACARBAZIN, TEMOZOLOMID Hatásmechanizmus: Metabolikus (CYP) / hidrolitikus aktiváció Monofunkciós metiláló reagens Mutagén hatás – másodlagos daganatok Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: A procarbazin és a temozolomid p.o. adható, bejut az agyba. A dacarbazin i.v. adandó, kevésbé penetrál a CNS-be. Erősen MS és emetogén. A PRO. és DAC. Aktivációja CYP függő, a TEM-dé spontán hidrolízis. A PRO gyenge MAO-gátló (sajtreakció), és disulfiram-szerű hatást is okozhat. Lymphomák, melanoma Agyi daganatok

9 ALKILÁLÓ SZEREK – MITOMYCIN
Hatásmechanizmus: Enzimatikus aktiváció – redukció Polifunkciós alkiláló antibiotikum – keresztkötések Szabadgyök-képzés, lánctörések Toxicitás: Csontvelő-károsodás Mucositis, hányinger-hányás Klinikai alkalmazás: A hipoxiás tumorsejtek a solid daganatok belsejében (tumor-őssejtek) érzékenyebbek a fokozott aktiváció (redukció) miatt. A MS tartós és kumulatív Gyomor c.

10 BLEOMYCIN BLEOMYCIN Hatásmechanizmus: Toxicitás: Klinikai alkalmazás:
DNS interkaláló antibiotikum Vas ionok komplexálása Szabadgyök-képzés, lánctörések G2-fázis specifikus hatás Toxicitás: Tüdőkárosodás (pneumonitis, fibrosis) – kumulatív Irreverzibilis tüdőkárosodást okozhat. Emetogén potenciálja alacsony és NEM MS. Klinikai alkalmazás: Heredaganat

11 PLATINA SZÁRMAZÉKOK CISPLATIN, CARBOPLATIN, OXALIPLATIN
Hatásmechanizmus: Hidrolízis – cisz aqua komplex DNS keresztkötések – DNS szintézis gátlás Az aqua komplex a cisplatinból intracellulárisan képződik az alacsony Cl- koncentráció miatt. A DNS kötéshez és a citotoxikus hatáshoz fontos a reaktív csoportok cisz helyzete. A keresztkötés intrastrand jellegű két szomszédos guanin bázis között.

12 PLATINA SZÁRMAZÉKOK CISPLATIN, CARBOPLATIN, OXALIPLATIN
Toxicitás: fehérjék „platinálása” Nagyon erős emetogén – akut és megkésett hányás – cisplatin Vesekárosodás, halláskárosodás – cisplatin Neurotoxicitás – oxaliplatin, cisplatin Csontvelő-károsodás – carboplatin Klinikai alkalmazás: Solid tumorok: pl. ovarium c., hererák, cervix c., hólyagrák, tüdő daganatok, fej-nyak t., mellrák Colorectalis c. – oxaliplatin A mellékhatások alapja a fehérjék károsítása (legalábbis a cisplatin esetében). A cisplatin nem MS, de erős emetogén és vesekárosodást (hidráció csökkenti) és halláskárosodást okoz. Perifériás neuropátia is előfordul, ami kéz-káb jellegű és kumulatív, de reverzibilis. A carboplatin kevésbé vesekárosító, de MS. Az oxaliplatin DLT-a a szenzoros neuropathia (kéz, láb, arc). A korai reverzibilis, hidegre rosszabbodik, a késői kumulatív és csak részben reverzibilis.

13 TOPOIZOMERÁZOK

14 TOPOIZOMERÁZ GÁTLÓK – CAMPOTECINEK
IRINOTECAN, TOPOTECAN Hatásmechanizmus: Topo I gátlás – egyes lánctörések Transzkripció és replikáció gátlás Az egész sejtciklus alatt hatnak Toxicitás: Csontvelő-károsodás Hasmenés Klinikai alkalmazás: Mindkét vegyületből aktív metabolit keletkezik, ami mintegy 100x hatékonyabb topo gátló. A hasmenés korai formája ACh észteráz gátlás miatt jön létre, a súlyosabb hasmenés 2-10 nap múlva jelentkezik és akut dehidrációhoz vezethet. Colorectalis c. Ovarium- és kissejtes tüdőrák

15 TOPOIZOMERÁZ GÁTLÓK – ANTRACIKLINEK
DOXORUBICIN, DAUNORUBICIN, EPIRUBICUN, IDARUBICIN, MITOXANTRON Hatásmechanizmus: DNS interkaláció Topo II gátlás – kettős lánctörések S-fázisban a leghatékonyabb, de minden osztódó sejtre hat Rezisztencia: MDR transzporter expresszió A doxorubicin széles spektrumú szer, a daunorubicin csak AML-ben használatos, az epirubicin és az idarubicin az előbbiek hatékonyabb származékai. A mitoxantron antracén származék, hasonló a doxorubicinhez, de kevésbé kardiotoxikus. A kardiotoxicitás oka, hogy a szív szegény antioxidáns enzimekben. 2 formája van: korai és reverzibilis arrhythmogén hatás és kumulatív írreverzibilis szívelégtelenség

16 TOPOIZOMERÁZ GÁTLÓK – ANTRACIKLINEK
DOXORUBICIN, DAUNORUBICIN, EPIRUBICUN, IDARUBICIN, MITOXANTRON Toxicitás: Csontvelő-károsodás Kardiotoxicitás – vaskelátorok és szabadgyököket generálnak – dexrazoxannal mérsékelhető Klinikai alkalmazás: AML Lymphomák és leukaemiák, emlő-, ovarium-, tüdő- és más solid daganatok, sarcomák A doxorubicin széles spektrumú szer, a daunorubicin csak AML-ben használatos, az epirubicin és az idarubicin az előbbiek hatékonyabb származékai. A mitoxantron antracén származék, hasonló a doxorubicinhez, de kevésbé kardiotoxikus. A kardiotoxicitás oka, hogy a szív szegény antioxidáns enzimekben. 2 formája van: korai és reverzibilis arrhythmogén hatás és kumulatív írreverzibilis szívelégtelenség

17 TOPOIZOMERÁZ GÁTLÓK – PODOPHYLLINEK
ETOPOSID Hatásmechanizmus: Topo II gátlás – kettős lánctörések Apoptózis indukció S / G2-fázis specifikus hatás Rezisztencia: MDR transzporter expresszió Toxicitás: Csontvelő-károsodás Klinikai alkalmazás: Here- és tüdő daganatok, lymphomák

18 MITOTIKUS ORSÓKRA HATÓ SZEREK
– VINCA ALKALOIDOK VINCRISTIN, VINBLASTIN, VINORELBIN Hatásmechanizmus: -Tubulin dimerek megkötése Tubulin polimerizáció gátlás M-fázis specifikus hatás Rezisztencia: MDR transzporter expresszió Toxicitás: Csontvelő-károsodás – vinblastin, vinorelbin Neurotoxicitás – vincristin A neurotoxicitás elsősorban szenzoros, de a vegetatív és a motoros idegek is érintettek lehetnek Klinikai alkalmazás: Leukaemiák, lymphomák, solid tumorok – vincristin Hererák, lymphomák – vinblastin NSCLC, emlő daganat – vinorelbin

19 MITOTIKUS ORSÓKRA HATÓ SZEREK
– TAXÁNOK PACLITAXEL, DOCETAXEL Hatásmechanizmus: Tubulin polimerizáció fokozása Depolimerizáció gátlása Rezisztencia: MDR transzporter expresszió Toxicitás: Csontvelő-károsodás Neurotoxicitás Allergiás reakció Az allergia súlyos lehet, szteroid premedikáció kell. Az albuminhoz kötött paclitaxel nem allergizál és sokkal kevésbé toxikus. Klinikai alkalmazás: Emlő-, ovarium-, prosztata- és tüdő (NSCLC) daganatok, Kaposi sarcoma

20 Citosztatikus daganatellenes szerek

21 DAGANATOK HORMONTERÁPIÁJA
Hormonterápia: Hormonfüggő szövetek daganatai esetében Hormonreceptor pozitív sejtek Citosztatikus hatás Növekedés gátlás és/vagy apoptózis indukció – tartós kezelés Alkalmazás: Kemoterápiával kombinálva Adjuváns terápiaként Palliatív célból Toxicitás: A citotoxikus szereknél sokkal kedvezőbb Krónikus kezelés során problémás Rezisztencia: Hormonérzékenység / hormonfüggőség elvesztése

22 DAGANATOK HORMONTERÁPIÁJA
Gesztagének: MEDROXYPROGESTERON, MEGESTROL Endometrium és emlő daganatok Cachexia, anorexia Antiösztrogének: TAMOXIFEN, TOREMIFEN, FULVESTRANT Emlő daganatok – posztmenopauzális Aromatáz gátlók: LETROZOL, ANASTROZOL, EXEMESTAN Emlő daganatok – posztmenopauzális LHRH analógok: BUSERELIN, LEUPRORELIN, GOSERELIN, TRIPTORELIN A gesztagének direkt gátolják az endometrium proliferációját. Emlő daganatban a hatás indirekt, a hypophysis gátlása miatt csökkent ösztrogén termeléssel függ össze. Az antiösztrogének gyenge hatásúak (10x gyengébbek az estradiolnál), inkább parciális agonisták, mint antagonisták, ezért csak alacsony ösztrogén szint (posztmenopauza) esetén elég hatékonyak. A tamoxifen a standard adjuváns terápia, a toremifen és a fulvestran inkább palliatív kezelés előrehaladott emlődaganat esetén. Az aromatáz gátlók hatékonyabbak, mint a tamoxifen. A letrozol és az anastrozol nem szteroid szerkezetű, reverzibilis inhibítorok, az exemestan irreverzibilis szteroid inhibítor. Csak a perifériás aromatációt gátolják, az ováriumra csak kevéssé hatnak, így csak posztmenopauzálisan használhatók. Az LHRH analógok folyamatos alkalmazása deszenzitizálja a hypophysis sejtjeit, az LH és FSH kiáramlás megszűnik, a szexuál szteroidok kasztrációs szintre csökkennek a vérben. A kezelés elején átmeneti stimuláció tapasztalható néhány hétig, ilyenkor hormonantagonistával kell kombinálni (teljes androgén blokád). Az antiandrogéneket elsősorban LHRH kezeléssel kombinációban használják. A glukokortikoidok lymphocyta ölő hatását használják ki. Előnyösek még CNS daganat esetén, a nyomás csökkentésére és a kemoterápiás szerek penetrációjának fokozására. Prostata c. Emlő daganatok – pre- és posztmenopauzális Antiandrogének: CYPROTERON, FLUTAMID, NILUTAMID, BICALUTAMID Prostata c.

23 DAGANATOK HORMONTERÁPIÁJA
Glukokortikoidok: DEXAMETHASON, METHYLPREDNISOLON Leukaemiák, lymphomák Retinoidok: BEXAROTEN Lymphoma A gesztagének direkt gátolják az endometrium proliferációját. Emlő daganatban a hatás indirekt, a hypophysis gátlása miatt csökkent ösztrogén termeléssel függ össze. Az antiösztrogének gyenge hatásúak (10x gyengébbek az estradiolnál), inkább parciális agonisták, mint antagonisták, ezért csak alacsony ösztrogén szint (posztmenopauza) esetén elég hatékonyak. A tamoxifen a standard adjuváns terápia, a toremifen és a fulvestran inkább palliatív kezelés előrehaladott emlődaganat esetén. Az aromatáz gátlók hatékonyabbak, mint a tamoxifen. A letrozol és az anastrozol nem szteroid szerkezetű, reverzibilis inhibítorok, az exemestan irreverzibilis szteroid inhibítor. Csak a perifériás aromatációt gátolják, az ováriumra csak kevéssé hatnak, így csak posztmenopauzálisan használhatók. Az LHRH analógok folyamatos alkalmazása deszenzitizálja a hypophysis sejtjeit, az LH és FSH kiáramlás megszűnik, a szexuál szteroidok kasztrációs szintre csökkennek a vérben. A kezelés elején átmeneti stimuláció tapasztalható néhány hétig, ilyenkor hormonantagonistával kell kombinálni (teljes androgén blokád). Az antiandrogéneket elsősorban LHRH kezeléssel kombinációban használják. A glukokortikoidok lymphocyta ölő hatását használják ki. Előnyösek még CNS daganat esetén, a nyomás csökkentésére és a kemoterápiás szerek penetrációjának fokozására.

24 DAGANATOK CITOKINTERÁPIÁJA
Immunmoduláns terápia: A citokinek befolyásolják az immunrendszer működését INTERFERON ALFA – lymphomák, leukaemiák Hatásmechanizmus: Fokozott makrofág és NK-sejt aktivitás Direkt antiproliferatív hatás Mellékhatás: Influenzaszerű tünetek – paracetamollal csökkenthető Leukopenia ALDESLEUKIN – IL-2 – vesesejtes c., melanoma Hatásmechanizmus: Fokozott TC- és NK-sejt aktivitás Mellékhatás: Súlyos hypotonia, tüdőödéma, szívinfarktus, stroke

25 EGYÉB IMMUNMODULÁNSOK
THALIDOMID, LENALIDOMID Hatásmechanizmus: Immunmoduláns hatás: fokozott T-sejt aktivitás Angiogenezis gátlás Apoptózis indukció Mellékhatás: Thrombosis, vérkép eltérések Szedáció, neuropathiák Klinikai alkalmazás: A T-sejt aktivitást fokozzák, de a TNF termelést csökkentik – gyulladásgátló hatás – erythema nodosum Myeloma multiplex

26 DAGANATOK BIOLÓGIAI TERÁPIÁJA
Alapelvek: A malignus transzformációban központi szerepet játszó szabályozási útvonal specifikus gátlása – célzott terápia Szelektivitás – a normál szövetekben a redundáns növekedési és osztódási útvonalak kompenzálják a gátlást, de a tumor- sejtek erősen függnek a mutálódott útvonal működésétől Csak a betegek egy részénél hatékony – mutációra pozitív Növekedés gátlás és/vagy apoptózis indukció – tartós kezelés Csoportok: Tumor antigén elleni antitestek Növekedési faktor útvonalakat gátló szerek Angiogenezis gátlók Proteaszóma gátlók

27 DAGANATOK BIOLÓGIAI TERÁPIÁJA

28 TUMOR ANTIGÉN ELLENI ANTITESTEK
ALEMTUZUMAB – anti-CD 52 – CLL RITUXIMAB – anti-CD 20 – B sejtes NHL IBRITUMOMAB – 90Y-anti-CD 20 – B sejtes NHL Hatásmechanizmus: Tumorok felszíni antigénjeinek kötése Komplement aktiváció, ADCC – citotoxikus hatás Fokozzák a sejtek érzékenységét citotoxikus szerekre Helyi sugárhatás Mellékhatás: Lymphocytopenia Allergiás reakciók

29 NÖVEKEDÉSI FAKTOR ÚTVONAL GÁTLÓK
Túlélés

30 EGFR ÚTVONAL GÁTLÓK CETUXIMAB, PANITUMUMAB – anti-EGFR – colorectalis c. ERLOTINIB – EGFR-kináz gátló – NSCLC, pancreas c. TRASTUZUMAB – anti-HER-2 – emlő daganat LAPATINIB – EGFR/HER-2-kináz gátló – emlő daganat Mellékhatás: Bőrkiütések, hasmenés – EGFR gátlók Kardiotoxicitás – Trastuzumab A kináz gátlók ATP analógok. A bőrkiütés acneiform és arányos a hatékonysággal cetuximab és erlotinib esetén

31 BCR-ABL KINÁZ GÁTLÓK IMATINIB, NILOTINIB, DASATINIB Hatásmechanizmus:
ATP analóg tirozin-kináz gátlók Spektrum: BCR-ABL kináz, PDGF-R kináz, c-Kit kináz

32 PHILADELPHIA KROMOSZÓMA

33 BCR-ABL KINÁZ GÁTLÓK

34 BCR-ABL KINÁZ GÁTLÓK IMATINIB, NILOTINIB, DASATINIB Hatásmechanizmus:
ATP analóg tirozin-kináz gátlók Spektrum: BCR-ABL kináz, PDGF-R kináz, c-Kit kináz Proliferáció gátlás, apoptózis indukció Klinikai alkalmazás: CML, Ph+ ALL GIST Rezisztencia: Kináz mutációja – csökkent kötődés Nilotinib, dasatinib esetén ritkább Mellékhatás: Ödéma, hányinger, bőrkiütések

35 EGYÉB KINÁZ GÁTLÓK SUNITINIB – vesesejtes c., GIST
SORAFENIB – vesesejtes c., hepatocell. c. Hatásmechanizmus: multikináz gátlók ATP analóg tirozin-kináz gátlók Spektrum: PDGF-R kináz, VEGF-R kináz, Raf PDGF-R és Ras-MAPK útvonal gátlás Angiogenezis gátlás TEMSIROLIMUS – vesesejtes c., köpenysejtes lymphoma Hatásmechanizmus: mTOR gátló mTOR-kináz gátló PI3K-AKT útvonal gátlás

36 ANGIOGENEZIS GÁTLÓK BEVACIZUMAB Hatásmechanizmus: Mellékhatás:
Anti-VEGF antitest Angiogenezis gátlás Csökkenti a vaszkuláris permeábilitást – csökkent intersticiális nyomás – szerek jobb penetrációja a tumorba Mellékhatás: Alvadási zavar – vérzés v. thrombosis Hypertonia, szívelégtelenség, proteinuria Sebgyógyulás gátlása Gyakori a GIT vérzés, perforáció is előfordulhat. A hypertonia és protinuria dózis függő. A sebgyógyulásra kifejtett hatás műtét után lehet problémás, ezért a kezeléssel 1 hónapot várni kell. A neovascularizációs retinopathiák (macula degeneráció, diabeteses r., etc.) kezelésére kis adagokat adnak intravitrealisna – OFF-LABEL USE Klinikai alkalmazás: Colorectalis-, emlő-, vesesejtes c. és NSCLC (Retinopathiák – Ranibizumab)

37 PROTEASZÓMA GÁTLÓK BORTEZOMIB Hatásmechanizmus: Mellékhatás:
Proteaszóma gátlás Szabályozó fehérjék lebomlása gátolt Károsodott fehérjék lebomlás gátolt Mellékhatás: Neuropathia Klinikai alkalmazás: MM-ben a transzformált plazmasejtek nagy mennyiségű Ig fragmenseket termelnek, amik a proteaszómában bomlanának le, valószínűleg ez fontosabb, mint a szabályozó fehérjék (IkB, p53, FOXO, cdk inhibítorok) lebomlásának gátlása. Myeloma multiplex

38 DETOXIKÁLÓ ÉS TÁMOGATÓ SZEREK
MESNA – akrolein indukálta haemorrhagiás cystitis DEXRAZOXAN – antraciklin indukálta kardiotoxicitás PALIFERMIN – stomatitis FILGRASTIM, PEGFILGRASTIM – neutropenia ERYTHROPOETIN – anaemia LEUKOVORIN – methotrexat rescue RASBURICASE – hyperuricaemia TLS következtében Hányáscsillapítás – 5-HT3-antagonisták, NK1-antagonisták, METOCLOPRAMID, DEXAMETHASON Hypercalcaemia kezelése – biszfoszfonátok

39