Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A vese-graftok kilökődésének A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont Bálintné.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A vese-graftok kilökődésének A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont Bálintné."— Előadás másolata:

1 A vese-graftok kilökődésének A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont Bálintné F. Mária

2 2 A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr. B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

3 3 Miről lesz szó ? Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, a rejekció (kilökődés) oka a rejekció típusai milyen immunfolyamatok okozzák ezeket hogyan lehet fékezni újabb lehetőségek

4 4 Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ? Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat. ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6. kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a megsemmisítés, elimináció érdekében. a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. )

5 5 A rejekció – támadás az idegen anyag ellen Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, T-sejtes támadás A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő „Idegen” MHC felszíni sejtmintázatot hordozó „graft-nyuszi” Az „idegent kiszagoló” és „felbőszülő” T-sejt-kopók. Hogyan „harapnak” ?

6 6 A rejekció klinikai megjelenési formái Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

7 7 Hiperakut rejekció Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, MHC I-II alloantigén, pl. vércsoport antigén komplement aktiváció, endotél károsodás, gyulladás, trombózis, a beültetett szerv heveny elhalása keringő preformált specifikus antitest kötődik az antigénhez += endotél sejt a graft kapillárisában Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel „The Immune System”. Garland Science ábrája nyomán

8 8 Akut rejekció Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Alloreaktív CD8+ citotoxikus (killer) T-sejt tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex Alloreaktív antitest endotél sejtek tubulus-sejt, parenchyma károsodás, intersticiális gyulladás endotél-gyulladás „endotelialitisz” A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására „The Immune System”. Garland Science ábrája nyomán

9 9 Az akut rejekció kialakulása Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, A dendritikus sejtek a recipiens lépbe vándorolnak, az effektor T-sejtek aktiválódnak Vese-graft az antigén-bemutató (APC) dendritikus (nyúlványos) sejtekkel Az effektor T-sejtek a graftba jutnak, megtámadják az eltérő MHC struktúrákat A T-sejtek a graftot elpusztítják „The Immune System”. Garland Science ábrája nyomán

10 10 Krónikus allograft nefropátia - CAN Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, „The Immune System”. Garland Science ábrája nyomán érfal simaizomsejtek citokinek alloantigén- specifikus CD4+ T-sejtek APC módosult működésű makrofágok Késői típusú túlérzékenységi reakció (DTH) alakul ki T-sejtes citokin-közvetítéssel fokozott rostképződés, angiogenezis, simaizomsejtek átalakulása Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis, hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom. A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9: , 2009.

11 11 A rejekció immunológiai részletei Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

12 12 Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció A graft bemutató sejtjei (APC), MHC II. kötődés aktiválódnak a CD4+ helper T-sejtek A graft magvas sejtjei, MHC-I kötődés aktiválódnak a CD8+ killer T-sejtek IL-2 termelés, sejtszaporodás (proliferáció) Celluláris válasz IL-2 termelés, T/B proliferáció makrofág aktiválás Humorális válasz

13 13 Kostimuláció és gátlása Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki (pl. T-sejt CD28 – célsejt B7). a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK) és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok) működését gátló szerekkel lehet fékezni a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak

14 14 A hagyományos antirejekciós kezelés Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

15 15 Antirejekciós szerek Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, kortikosteroidok : DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere, számos, súlyos mellékhatással. antimetabolitok : azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf). A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin). kalcineurin-gátlók (CNI) : ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják. Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is. mTOR-gátlók : sirolimus, everolimus. Az mTOR (mammalianTargetOfRapamycin) nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt. monoklonális antitestek : OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja, IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek. Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.

16 16 Az akut rejekciók kezelése sikeres Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41: , Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni

17 17 A krónikus graft vesztés aránya nem változott Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Opelz G. et al: Transplantation, 87: , A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították ~ 80% A krónikus graft vesztés főbb okai poliomavírus (BK nefropátia) kalcineurin-gátló toxicitás antitestes rejekció kardiovaszkuláris elégtelen együttműködés..

18 18 Újabb antirejekciós lehetőségek Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

19 19 A kostimuláció gátlás Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, jel – TCR/MHC 2. jel – CD28/B7 APC bemutatott idegen fehérje Belatacept kostimuláció-gátló, vesetranszplantált betegek rejekciójának megelőzésére engedélyezve Tofacitinib Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris enziminhibitor, fázis-2b klinikai vizsgálatban ASKP 1240 humán eredetű anti-C4d atitest, jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt CD4 T-sejt A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes, de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat. Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül

20 20 A Belatacept a B-sejten is hat Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció,

21 21 Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, Pozitívumok – lehetséges előnyök havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?) gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR Negatívumok – potenciális hátrányok a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen) egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt kivontak a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt a ciklosporinnal összevetve

22 22 Összefoglalás Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nem- szelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes immunválaszra hatnak az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik kombinációjukkal sem javult a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van, negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni

23 23 Köszönöm a figyelmet

24


Letölteni ppt "A vese-graftok kilökődésének A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont Bálintné."

Hasonló előadás


Google Hirdetések