Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János."— Előadás másolata:

1 Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János egyetemi docens

2 Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? Mátyus János DNN XVIII. 2012.05.30

3 VÁZ Moe SM, et al. Kidney Int 2006;69:1945–53 VÁZ – Vesebetegséghez társuló Ásványi anyagcsere Zavar (CKD-MBD) VÁZ: ROD szélesebb értelmezése CKD-hez társuló szisztémás ásványi és csont anyagcsere zavar, melyet az alábbiak közül egy vagy több eltérés jellemez Laboratoriumi: Ca, P, PTH, vagy D vitamin anyagcsere Csont: turnover, mineralizáció, tömeg, linearis növekedés, szilárdság Szív-érrendszeri : erek és más szövetek kalcifikációja, cardiális változások csonttörés cardiovasc. betegség halálozás Szív-érrendszeri változások Laboratóriumi eltérések Csont betegségek (ROD)

4 Serum iPTH 0 25 50 75 100 125 150 175 200 100+ 90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 CrCl (mL/min) iPTH (pg/mL) Serum ionized Ca and P 2 3 4 5 6 100+ 90–9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 CrCl (mL/min) Ca and P (mg/dL) Ca P CKD-ben a SHPT korán elkezdődik és fokozatosan súlyosbodik CKD-ben a SHPT korán elkezdődik és fokozatosan súlyosbodik Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 Foszfátkötő, Ca, D-vitamin kezelésben nem részesülő betegek

5 Bricker: „intact nephron hypothesis’ Am J Med 1960, NEJM 1972 Alapbetegségtől függetlenül, ahogy a funkciónáló nephronok száma csökken mindegyikük egyre nagyobb részt vállal a vese összes kiválasztó funkciójából ez a nephron adaptáció biztosítja a beteg túlélését. Slatapolsky KI 2011

6 Klasszikus teória: nephron adaptáció következménye a secunder hyperparathyreosis ↓GFR+változatlan P bevitel ↓ se-P ↑ ↓ se-Ca ↓ ↓ PTH ↑ ↓ Ca-P mobilizáció ↑, P kiválasztás ↑ ↓ norm. se-Ca, norm. se-P, magas PTH

7 P bevitel proporcionális csökkentésével a 2HP kivédhető (Slatopolsky KI 1972)

8 A calcitriol gátolja a PTH gén transzkriptioját (Silver PNAS 1985, JCI 1986) A calcitriol gátolja a mellékpajzsmirigy proliferációját (Szabó A. Kidney Int. 1989) →A 2HP oka elsősorban a calcitriol hiánya

9 Alacsony Ca - alacsony P diéta calciumtól és calcitrioltól függetlenül mérsékli a 2HP-t állatkisérletben (Lopez-Hilker Am J Physiol 1990)

10 A magas phosphat közvetlenül stimulálja a mellékpajzsmirigyet (Slatopolszky JCI 1996, Almaden J Bone Mineral Res 1996, Nielsen NDT 1996)

11 SHPT progressziója: parathyroid hyperplasia Normal Diffuse Early nodularity Nodular Single nodule Continuous functional demand Gland volume Secretory cells Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 VDR CaR Normal Very high PTH VDR CaR

12 13 évvel ezelőtti teória: Slatopolszky KI 1999

13 A calcitriol szintje már korai veseelégtelenségben csökken, nem a 250HD3 hiány miatt Levin et al Kidney Int 2007;71:31-38. n > 1800

14 Mátyus J.: A foszfát anyagcsere szabályozásának új szereplői. DNN 2000 Hypophosphataemiával járó onkogén osteomalacia. Orv Hetil 2000 1985 19é ffi csipőfájdalom 1986 patol. fractura? opus hypophosphataemiás rachitis ismételt intézeti kivizsgálások Bp 3x0,5ug calcitriol ellenére P:0,4-0,6 2x1 indomethacin, bicegve jár 1998 Db nephrol. 1,5cm-es gingiva növedék eltávolitás Aznap P szint normalizálódik 1 év múlva csont BMD normális „phosphatonint” termelő epulis

15 Izolált hypophosphataemiával járó kórképek Jan de Beur JAMA 2005

16 FGF23 FGF család tagja, 12p13, 251 aminosav TIO-k egy részében jelen van ADHR-ban mutáció –akadályozza az enzimatikus lebontást –stabil molekula, tartós FGF23 hatás FGF23 mRNS kimutatható: döntően osteocyták, osteoblastok, máj, szív, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy FGF receptorok a szervezetben mindenütt FGF23 (-/-) egerek: hyperphosphataemia +generalizált calcinosis, osteopenia öregedés, korai pusztulás

17 Klotho gén: öregedésgátló gén Kuro-o Nature 1997 Felfedezés 1997: transgenicus egértörzs, ↑P, ↑Ca, ↑calcitriol, media calcif. öregedés, rövid élettartam transgenicus Klotho overexpresszió 20-30% hosszabb élettartam 1014 aminosav; extracelluláris rész: 980 cytoplasmatikus C-term. 11 aminosav Expressio: vese distalis (prox.) tubulus, mellékpajzsmirigy B-glucoronidáz, sialidáz aktivitás glycoproteinek cukorlánc módosítás?

18 Klotho (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia FGF23 (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia FGF23 > 1000 x Klotho (+/+)Klotho (-/-)

19 Klotho a FGF23 koreceptora Klotho részt vesz az FGF23 jeltovábbításban? FGF receptorokkal komplexet képez FGF23 a Klotho/FGFR komplexhez kötödik Foszfát megszorítás a fenotípust korrigálja (pedig ↑Ca/1,25D!) Kuro-o KI 2011

20 Kuro-o

21 A distális kanyarulatos tubulus Klotho-ja hogy tudja a proximális tubulus P reabszorcióját befolyásolni? ADAM10/17 proteáz lehasítja Extracellularis térbe szekretálódik (secretált Klotho inj. → phosphaturia) Paracrin hatás Transcytosis(?) a prox. tubuluson NaPi2a cukorláncait eltávolítja NaPi2a müködése gátlódik P reabszorpció csökken

22

23 Három feedback hurok szorosan szabályozza a foszfátszintet

24 Calcitriol fokozza a vese Klotho expressioját Tsujikawa Molecular Endocrin 2003

25 Klotho csökkenés a legkorábbi jel? Kuro-o KJIM 2011

26 Vizelet Klotho korán csökken!

27 A Klotho koncentrációtól függő módon befolyásolja a vascularis simaizomsejtek Pi felvételét (Na-dep. P co-transp. t.III)

28 Secretált α-Klotho serumszintje már a korai CKD-ban csökken Shimamura Y Clin Exp Nephrol 2012.03.29. αKlotho és eGFR szoros poz. kapcs. Se-αKlotho már CKD2-ben sign. kisebb mint CKD1-ben Szekretált α-Klotho csökkenés a membrán kötött α-Klotho csökkenését jelzi Oka: nephronszám csökkenés, RAAS aktiválódás? Az α-Klotho érzékeny biomarkere a korai CKD-nak!

29 AngII → Klotho↓ Mitani Hypertension 2002 Saito FEBS Lett 2003 Zou Kidney Blood Press Res 2010 Joon NDT 2011 Mechanizmus? Oxydativ stress↑ TACE (ADAM17) upregulálás

30 Se αKlotho és se FGF23 negatív korrelációt mutat CKD betegekben Shimamura Y. Clin Exp Neprol 2012

31 FGF23 és vesefunkciós értékek (MANET Sopron 2005) A GFR és az FGF23 kapcsolata A szérum kreatinin és FGF23 kapcsolata

32 Eredmények – Dializált betegek A normál vesefunkció mellett mért értéknél százszor magasabb FGF23 szintek

33 FGF23-PTH interakció vesebetegségben Komaba KI 2010 FGF23 nem csökkenti a PTH szekréciót hyperplasiás mpm-ben

34 Magas FGF23 hozzájárul a mortalitáshoz? Wolf /Mucsi JASN 2011

35 J Clin Invest 2011. nov.

36 A halálozás relatív rizikója a serum phosphat szinttel párhuzamosan nő Block GA: JASN 2004 (n=40.538, korrigált rr)

37 Kuro-o KJIM 2011

38 Kotho hűséges asszony, aki végigkiséri, tovább fonja életünket, elvesztése esetén gyorsan megöregszünk és meghalunk!

39 Az intakt nephron hypotézis ma is igaz! Teendő A circulus viciosus jóval hamarabb indul, mint a hyperP A phosphat megszorítást korán kell kezdeni (ahogy a se Klotho csökkenni kezd?) Ennek hatására megmaradt nephronok P túlterhelése↓ → FGF23↓, 1,25D↑ →Klotho expresszio (vese, mpm)↑ →FGF23 érzékenység↑ →adott P eltávol. szüks. FGF23 mennyiség↓

40


Letölteni ppt "Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János."

Hasonló előadás


Google Hirdetések