Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János."— Előadás másolata:

1 Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János egyetemi docens

2 Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? Mátyus János DNN XVIII

3 VÁZ Moe SM, et al. Kidney Int 2006;69:1945–53 VÁZ – Vesebetegséghez társuló Ásványi anyagcsere Zavar (CKD-MBD) VÁZ: ROD szélesebb értelmezése CKD-hez társuló szisztémás ásványi és csont anyagcsere zavar, melyet az alábbiak közül egy vagy több eltérés jellemez Laboratoriumi: Ca, P, PTH, vagy D vitamin anyagcsere Csont: turnover, mineralizáció, tömeg, linearis növekedés, szilárdság Szív-érrendszeri : erek és más szövetek kalcifikációja, cardiális változások csonttörés cardiovasc. betegség halálozás Szív-érrendszeri változások Laboratóriumi eltérések Csont betegségek (ROD)

4 Serum iPTH –9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 CrCl (mL/min) iPTH (pg/mL) Serum ionized Ca and P –9980–8970–7960–6950–5940–4930–3920–2910–19 CrCl (mL/min) Ca and P (mg/dL) Ca P CKD-ben a SHPT korán elkezdődik és fokozatosan súlyosbodik CKD-ben a SHPT korán elkezdődik és fokozatosan súlyosbodik Martinez I et al. Am J Kidney Dis 1997;29:496–502 Foszfátkötő, Ca, D-vitamin kezelésben nem részesülő betegek

5 Bricker: „intact nephron hypothesis’ Am J Med 1960, NEJM 1972 Alapbetegségtől függetlenül, ahogy a funkciónáló nephronok száma csökken mindegyikük egyre nagyobb részt vállal a vese összes kiválasztó funkciójából ez a nephron adaptáció biztosítja a beteg túlélését. Slatapolsky KI 2011

6 Klasszikus teória: nephron adaptáció következménye a secunder hyperparathyreosis ↓GFR+változatlan P bevitel ↓ se-P ↑ ↓ se-Ca ↓ ↓ PTH ↑ ↓ Ca-P mobilizáció ↑, P kiválasztás ↑ ↓ norm. se-Ca, norm. se-P, magas PTH

7 P bevitel proporcionális csökkentésével a 2HP kivédhető (Slatopolsky KI 1972)

8 A calcitriol gátolja a PTH gén transzkriptioját (Silver PNAS 1985, JCI 1986) A calcitriol gátolja a mellékpajzsmirigy proliferációját (Szabó A. Kidney Int. 1989) →A 2HP oka elsősorban a calcitriol hiánya

9 Alacsony Ca - alacsony P diéta calciumtól és calcitrioltól függetlenül mérsékli a 2HP-t állatkisérletben (Lopez-Hilker Am J Physiol 1990)

10 A magas phosphat közvetlenül stimulálja a mellékpajzsmirigyet (Slatopolszky JCI 1996, Almaden J Bone Mineral Res 1996, Nielsen NDT 1996)

11 SHPT progressziója: parathyroid hyperplasia Normal Diffuse Early nodularity Nodular Single nodule Continuous functional demand Gland volume Secretory cells Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 VDR CaR Normal Very high PTH VDR CaR

12 13 évvel ezelőtti teória: Slatopolszky KI 1999

13 A calcitriol szintje már korai veseelégtelenségben csökken, nem a 250HD3 hiány miatt Levin et al Kidney Int 2007;71: n > 1800

14 Mátyus J.: A foszfát anyagcsere szabályozásának új szereplői. DNN 2000 Hypophosphataemiával járó onkogén osteomalacia. Orv Hetil é ffi csipőfájdalom 1986 patol. fractura? opus hypophosphataemiás rachitis ismételt intézeti kivizsgálások Bp 3x0,5ug calcitriol ellenére P:0,4-0,6 2x1 indomethacin, bicegve jár 1998 Db nephrol. 1,5cm-es gingiva növedék eltávolitás Aznap P szint normalizálódik 1 év múlva csont BMD normális „phosphatonint” termelő epulis

15 Izolált hypophosphataemiával járó kórképek Jan de Beur JAMA 2005

16 FGF23 FGF család tagja, 12p13, 251 aminosav TIO-k egy részében jelen van ADHR-ban mutáció –akadályozza az enzimatikus lebontást –stabil molekula, tartós FGF23 hatás FGF23 mRNS kimutatható: döntően osteocyták, osteoblastok, máj, szív, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy FGF receptorok a szervezetben mindenütt FGF23 (-/-) egerek: hyperphosphataemia +generalizált calcinosis, osteopenia öregedés, korai pusztulás

17 Klotho gén: öregedésgátló gén Kuro-o Nature 1997 Felfedezés 1997: transgenicus egértörzs, ↑P, ↑Ca, ↑calcitriol, media calcif. öregedés, rövid élettartam transgenicus Klotho overexpresszió 20-30% hosszabb élettartam 1014 aminosav; extracelluláris rész: 980 cytoplasmatikus C-term. 11 aminosav Expressio: vese distalis (prox.) tubulus, mellékpajzsmirigy B-glucoronidáz, sialidáz aktivitás glycoproteinek cukorlánc módosítás?

18 Klotho (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia FGF23 (-/-) Rövid élettartam Növekedés retardáció Hypogonadismus Korai thymus involució Bőr atrophia Arteriosclerosis Osteoporosis Pulm. emphysema Lágyrészmeszesedés Hyperphosphataemia Hyper D vitaminosis Hypercalcaemia Hypoglycaemia FGF23 > 1000 x Klotho (+/+)Klotho (-/-)

19 Klotho a FGF23 koreceptora Klotho részt vesz az FGF23 jeltovábbításban? FGF receptorokkal komplexet képez FGF23 a Klotho/FGFR komplexhez kötödik Foszfát megszorítás a fenotípust korrigálja (pedig ↑Ca/1,25D!) Kuro-o KI 2011

20 Kuro-o

21 A distális kanyarulatos tubulus Klotho-ja hogy tudja a proximális tubulus P reabszorcióját befolyásolni? ADAM10/17 proteáz lehasítja Extracellularis térbe szekretálódik (secretált Klotho inj. → phosphaturia) Paracrin hatás Transcytosis(?) a prox. tubuluson NaPi2a cukorláncait eltávolítja NaPi2a müködése gátlódik P reabszorpció csökken

22

23 Három feedback hurok szorosan szabályozza a foszfátszintet

24 Calcitriol fokozza a vese Klotho expressioját Tsujikawa Molecular Endocrin 2003

25 Klotho csökkenés a legkorábbi jel? Kuro-o KJIM 2011

26 Vizelet Klotho korán csökken!

27 A Klotho koncentrációtól függő módon befolyásolja a vascularis simaizomsejtek Pi felvételét (Na-dep. P co-transp. t.III)

28 Secretált α-Klotho serumszintje már a korai CKD-ban csökken Shimamura Y Clin Exp Nephrol αKlotho és eGFR szoros poz. kapcs. Se-αKlotho már CKD2-ben sign. kisebb mint CKD1-ben Szekretált α-Klotho csökkenés a membrán kötött α-Klotho csökkenését jelzi Oka: nephronszám csökkenés, RAAS aktiválódás? Az α-Klotho érzékeny biomarkere a korai CKD-nak!

29 AngII → Klotho↓ Mitani Hypertension 2002 Saito FEBS Lett 2003 Zou Kidney Blood Press Res 2010 Joon NDT 2011 Mechanizmus? Oxydativ stress↑ TACE (ADAM17) upregulálás

30 Se αKlotho és se FGF23 negatív korrelációt mutat CKD betegekben Shimamura Y. Clin Exp Neprol 2012

31 FGF23 és vesefunkciós értékek (MANET Sopron 2005) A GFR és az FGF23 kapcsolata A szérum kreatinin és FGF23 kapcsolata

32 Eredmények – Dializált betegek A normál vesefunkció mellett mért értéknél százszor magasabb FGF23 szintek

33 FGF23-PTH interakció vesebetegségben Komaba KI 2010 FGF23 nem csökkenti a PTH szekréciót hyperplasiás mpm-ben

34 Magas FGF23 hozzájárul a mortalitáshoz? Wolf /Mucsi JASN 2011

35 J Clin Invest nov.

36 A halálozás relatív rizikója a serum phosphat szinttel párhuzamosan nő Block GA: JASN 2004 (n=40.538, korrigált rr)

37 Kuro-o KJIM 2011

38 Kotho hűséges asszony, aki végigkiséri, tovább fonja életünket, elvesztése esetén gyorsan megöregszünk és meghalunk!

39 Az intakt nephron hypotézis ma is igaz! Teendő A circulus viciosus jóval hamarabb indul, mint a hyperP A phosphat megszorítást korán kell kezdeni (ahogy a se Klotho csökkenni kezd?) Ennek hatására megmaradt nephronok P túlterhelése↓ → FGF23↓, 1,25D↑ →Klotho expresszio (vese, mpm)↑ →FGF23 érzékenység↑ →adott P eltávol. szüks. FGF23 mennyiség↓

40


Letölteni ppt "Klotho: a végzet vagy inkább a kezdet asszonya? DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen Dr. Mátyus János."

Hasonló előadás


Google Hirdetések