Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről"— Előadás másolata:

1 Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről
Dr. Schneider Károly főorvos Petz Aladár Megyei Kórház Immunnephrológiai és Hypertonia Osztály B. BRAUN AVITUM 11. sz. Dialízisközpont, Győr

2 Az aldoszteronról és szerepének új értelmezéséről
Schneider Károly dr. Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Immunnephrológia-Hypertonia Osztály B.BRAUN 11. sz Dialízisközpont Győr

3 A táplálkozási szokások gyökeres változása az újkorban
Humans have lived with a minimal intake of sodium for several million years. Accordingly, they have developed highly regulated physiological system mechanisms to retain sodium and maintain blood pressure at an appropriate level. The diet of humans has changed drastically and rapidly in recent years, with increased consumption of processed foods with high levels of sodium. Excessive dietary sodium may have adverse effects that lead to elevated blood pressure. Takahashi H., Hypertens Res November; 34(11): 1147–1160.

4 Nem-ACE utak (pl, chymase)
RAAS aktiváció útja Vazokonstrikció Sejt növekedés Monocita adhézió PAI-1  Szabadgyök felszab. Endothel diszfunk. Na/H2O retenció Szimpatikus aktiválódás Nem-ACE utak (pl, chymase) Angiotenzinogén AT1 Renin Angiotenzin I Angiotenzin II ACE AT2 Aldoszteron A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában Ebben a rendszerben az angiotenzinogént a renin angiotenzin I-é konvertálja. A renin a veséből szabadul fel. Az angiotenzin I-et ezután az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE: angiotensin-converting enzyme) angiotenzin II-vé alakítja Az angiotenzin II az angiotenzin II receptorok két altípusához kötődik: az AT1 receptorokhoz és az AT2 receptorokhoz. Ezek a receptorok különböző szövetekben találhatóak, és az angiotenzin II fiziológiás hatásának mediálásáért felelősek; ezek közé a hatások közé tartozik az aldoszteron felszabadulás is. Az angiotenzin vérnyomásra és a vaszkuláris funkcióra gyakorolt mellékhatásait alaposan feltérképezték, mind a kísérleti, mind a klinikai kutatások során. Az angiotenzin II fontos szerepet játszik az érbetegség patofiziológiájában azáltal, hogy kóros vazokonstrikciót válthat ki, aktiválja a szimpatikus idegrendszert, károsítja az endothel funkciót, vaszkuláris hipertrófiát indukál, növeli a trombózis hajlamot és fokozza a szuperoxidok kialakulását. A hipertónia kezelése olyan készítményekkel, amelyek blokkolják az angiontenzin II káros hatásait, meggyőző stratégiát kínálnak nemcsak a vérnyomás csökkentésére, hanem a vaszkuláris funkció és egészség javításában is. Vazodilatáció Antiproliferáció (kininek) Inaktív fragmentumok Bradykinin Vasodilatáció Adhézió gátlás t-PA  Antiremodelling Antioxidans Endothelialsi funkció 

5 Tubularis Na reabsorpció mineralocorticoid receptor (MR) függő folyamata
Na visszatartás Víz retentio K kiválasztás Mg kiválasztás Na+ ECV  RR  MR Ald Na+ csatorna Kostakis I. at al., HORMONES 2012, 11(1):31-53

6 Aldoszteron Vese Szív Érrendszer máj peritoneum Zsírszövet vese
. Szív Érrendszer Na visszatartás Víz retentio K kiválasztás Mg kiválasztás myocard. és perivasc. collagen lerakódás, fibrosis  Myocard. remodelling gátolt myocard. norepinephrin felvétel perivasc fibrosis  Endothel dysfunktio  PAI-I  Reac.oxigen gyök(ROS)  Vascularis compliance máj peritoneum . . . Zsírszövet Antifibroticus Antiimflammatoricus TNF-ß, IL-6↓ vese . Hypertonia  Szívelégtelenség  Ischemias esemény Arrhythmia hajlam  Hirtelen halál  Insulin resistentia Glucose intolerantia FFA↑ ROS↑ Szimpat. aktivitás ↑ Mesangium prolif. Messangium expansio Tubularis károsodás Podocyta károsodás Portalis hypertonia  Metab.sy  CKD  GFR↓, PU↑ Peritoneum fibrosis 

7 RALES vizsgálatban igazolt MR blokád előnye szívelégtelen betegeken
1663 Pts NYHA III / IV LVEF < 35%. 30 % (Randomized Aldactone Evaluation Study) 25 mg Spirolonacton vs. placebo Pitt B. et al, N Engl J Med 1999:341:

8 MR blokád hatékonysága AMI okozta szívelégtelenség túlélésében
EPHESUS study (Eplerenone Post myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) 6632 Pts, EF< 40% 25-50 mg eplerenone vs. placebo Eredmények: 30 napos kezelés Össz halálozás 31 %-os, CV mortalitas 32 %-os, hirtelen halál 37 %-os csökkenés Súlyos CHF EF< 30 Össz halálozás 43 %-os, hirtelen halál 50 %-os RR csökkenés 3 hónapos kezelés 15 %-os RR mortalitas csökkenés CV mortalitas és/vagy hospitalisatio 13%-os RR csökkenése Hirtelen halál 21 %-os RR csökkenés Pitt et al 2003

9 MR blokád szívelégtelenségben csökkentia halálozás és hospitalisatio igényét
946 Pts LVEF < 40% Átl. LVEF:27,1% 2,2 é követés Etiológia: Ischemic CM: 39,7% DCM: 36,3% Hypertensiv CM:21,6% Background The RALES trial demonstrated that spironolactone improved the prognosis of patients with heart failure (HF). However, it is unknown whether the discharge use of spironolactone is associated with better long-term outcomes among hospitalized systolic HF patients in routine clinical practice. We examined the effects of spironolactone use at discharge on mortality and rehospitalization by comparing with outcomes in patients who did not receive spironolactone. Methods The JCARE-CARD studied prospectively the characteristics and treatments in a broad sample of patients hospitalized with worsening HF and the outcomes were followed with an average of 2.2 years of follow-up. Results A total of 946 patients had HF with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) (b40%), among whom spironolactone was prescribed at discharge in 435 patients (46%), but not in 511 patients (54%). The mean age was 66.3 years and 72.2% were male. Etiology was ischemic in 39.7% and mean LVEF was 27.1%. After adjustment for covariates, discharge use of spironolactone was associated with a significant reduction in all-cause death (adjusted hazard ratio 0.612, P = .020) and cardiac death (adjusted hazard ratio 0.524, P = .013). Conclusions Among patients with HF hospitalized for systolic dysfunction, spironolactone use at the time of discharge was associated with long-term survival benefit. These findings provide further support for the idea that spironolactone may be useful in patients hospitalized with HF and reduced LVEF. (Am Heart J 2010;160: ) Hamaguchi, Am Heart J 2010;160: )

10 Spironolactone felírás szokás változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg)
149 34 Among patients treated with ACE inhibitors who had recently been hospitalized for heart failure, the spironolactone-prescription rate was 34 per 1000 patients in 1994, and it increased immediately after the publication of RALES, to 149 per 1000 patients by late 2001 (P<0.001). The rate of hospitalization for hyperkalemia rose from 2.4 per 1000 patients in 1994 to 11.0 per 1000 patients in 2001 (P<0.001), and the associated mortality rose from 0.3 per 1000 to 2.0 per 1000 patients (P<0.001). As compared with expected numbers of events, there were 560 (95 percent confidence interval, 285 to 754) additional hyperkalemia-related hospitalizations and 73 (95 percent confidence interval, 27 to 120) additional hospital deaths during 2001 among older patients with heart failure who were treated with ACE inhibitors in Ontario. Publication of RALES was not associated with significant decreases in the rates of readmission for heart failure or death from all causes. Canadian Institute for Health Database Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:

11 Hyperkalaemia miatti kórházi felvételek változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg) 11 2,4 Canadian Institute for Health Database Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:

12 Szívelégtelenség miatti ismételt kórházi felvételek változása a RALES vizsgálat megjelenését követően (eset/1000 beteg) NS Canadian Institute for Health Database Juurlink D. at al; N Engl J Med 2004;351:

13 MR blokád hatása az össz mortalitásra
20 % RR↓ Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477

14 Aldosteron blokád hatása a bal kamrai ejectios frakcióra
Ezekowitz J.; European Heart Journal (2009) 30, 469–477

15 Aldoszteron vesekárosító hatása
Rafiq ík. Et al., J Pharmacol Sci 115, 1 – 7 (2011)

16 Sóterhelés okozta MR aktiváció hatása a vérnyomásra és a proteinuriára
Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

17 Sóterhelésének okozta MR aktiváció szelektív gátlásával kivédhető a proteinuria növekedés és kreatinin szint emelkedés MR gátlás – eplerenone-al (MR antagonista) RR csökkentés – hydralazin (direkt asodilatator) Antioxidans – tempol (superoxid dismutase mimeticum) Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

18 Különböző korú prepubertas patkányok sóterhelésének hatása a glomerulus, tubulointerstitium és vasculatura szerkezetére Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

19 Spirolonacton hatása a veseműködésre és proteinuriára
Spironolacton hatására csökkenő PU GFR-től függetlenül MR blokád hatására kezdetben csökkenő eGFR hátránya 1 éves kezelés után kiegyenlítődött és előnyt biztosít a konvencionális kezeléssel szemben Bianchi S et al., Kidney Int. 70: , 2006

20 Sóterhelés hatása a peritoneumra
Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696 NS csoport: Normal peritoneum HS csoport: Submesothelialis és interstitialis fibrosis 2 hetes normal sódiéta (NS) versus magas sódiéta (HS) hatásának vizsgálata a peritoneum struktúrájára (fibrosis, submesothelialis vastagság) TGF-ß1, IL-6 és VEGF szintekre 28 Wistar patkányon végzett vizsgálat Eredmények: sóterhelés hatására peritonealis fibrosis a submesotheliasis réteg megvastagodása és epitelialis-mesenhymalis átalakulás alakult ki. TGF-ß1, IL- szintek megemelkedtek a HS csoportban

21 Parietalis peritoneum submesothelialis vastagsága
HS versus NS diéta hatása a peritoneumra Kötőszövet Parietalis peritoneum submesothelialis vastagsága Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696

22 HS versus NS diéta hatása az interleukinokra
Pletinck A.et al;NDT (2010) 25: 1688–1696

23 Obesitas és mineralocorticoid aktiváció kölcsönhatása
Magas Ald szint és az emelkedett BMI, derékkörfogat és RR összefüggése Fogyás hatására csökken az Ald szint Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, vol no –14216

24 Obesitasban AGII-től függetlenül megemelkedett mineralocorticoid aktivitás
Fat Cell-Conditioned Medium (FCCM) Val-Valsartan Obesity has become an epidemic problem in western societies, contributing to metabolic diseases, hypertension, and cardiovascular disease. Overweight and obesity are frequently associated with increased plasma levels of aldosterone. Recent evidence suggests that human fat is a highly active endocrine tissue. Therefore, we tested the hypothesis that adipocyte secretory products directly stimulate adrenocortical aldosterone secretion. Secretory products from isolated human adipocytes strongly stimulated steroidogenesis in human adrenocortical cells (NCI-H295R) with a predominant effect on mineralocorticoid secretion. Aldosterone secretion increased 7-fold during 24 h of incubation. This stimulation was comparable to maximal stimulation of these cells with forskolin ( M). On the molecular level, there was a 10-fold increase in the expression of steroid acute regulatory peptide mRNA. This effect was independent of adipose angiotensin II as revealed by the stimulatory effect of fat cell-conditioned medium even in the presence of the angiotensin type 1 receptor antagonist, valsartan. None of the recently defined adipocytokines accounted for the effect. Mineralocorticoid-stimulating activity was heat sensitive and could be blunted by heating fat cell-conditioned medium to 99°C. Centrifugal filtration based on molecular mass revealed at least two releasing factors: a heat sensitive fraction (molecular mass >50 kDa) representing 60% of total activity, and an inactive fraction (molecular mass <50 kDa). However, the recovery rate increased to 92% when combining these two fractions, indicating the interaction of at least two factors. In conclusion, human adipocytes secrete potent mineralocorticoidreleasing factors, suggesting a direct link between obesity and hypertension. Human adipocyta kivonat által stimulált direkt adrenocorticalis aldoszteron szekréció (adipocyte-related factor) AGII-től független kiváltott válasz Ehrhart-Bornstein et al., PNAS November 25, vol no –14216

25 Az elhízás, a RAAS aktiváció, a fokozott szimpaticus aktivitás és a resistens hypertonia ördögi köre
Goodfriendd, Hypertension. 2004;43:

26 Resistens hypertoniában igazolt magas BNP és ANP érték
Atrial natriuretic peptide (ANP) Brain natriuretic peptide (BNP) David A., Cardiol Clin August ; 28(3): 517–527.

27 A magas aldoszteron szint emelkedett BNP és ANP értéket okoz
David A., Cardiol Clin August ; 28(3): 517–527.

28 Resistens hypertoniában Spironolacton kezeléssel elért effectiv vérnyomás csökkenés
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012

29 Aldoszteron blokád mellett csökkent antihypertensiv gyógyszerigény
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012

30 Endothel-függő vasodilatatio javulás aldoszteron blokád mellett
Adapted from Murray Epstein, Medscape 2012

31 Spironolacton csökkenti a portalis nyomást és az intrahepaticus ellenállást
BDL – bile duct ligation (Epeúti lekötés) Patkánykísérletes modell Aldosterone, one of the main peptides in renin angiotensin aldosterone system (RAAS), has been suggested to mediate liver fibrosis and portal hypertension. Spironolactone, an aldosterone antagonist, has beneficial effect on hyperdynamic circulation in clinical practice. However, the mechanisms remain unclear. The present study aimed to investigate the role of spionolactone on liver cirrhosis and portal hypertension. Methods Liver cirrhosis was induced by bile duct ligation (BDL). Spironolactone was administered orally (20 mg/kg/d) after bile duct ligation was performed. Liver fibrosis was assessed by histology, Masson's trichrome staining, and the measurement of hydroxyproline and type I collagen content. The activation of HSC was determined by analysis of alpha smooth muscle actin (α-SMA) expression. Protein expressions and protein phosphorylation were determined by immunohistochemical staining and Western blot analysis, Messenger RNA levels by quantitative real time polymerase chain reaction (Q-PCR). Portal pressure and intrahepatic resistance were examined in vivo. Results Treatment with spironolactone significantly lowered portal pressure. This was associated with attenuation of liver fibrosis, intrahepatic resistance and inhibition of HSC activation. In BDL rat liver, spironolactone suppressed up-regulation of proinflammatory cytokines (TNFα and IL-6). Additionally, spironolactone significantly decreased ROCK-2 activity without affecting expression of RhoA and Ras. Moreover, spironolactone markedly increased the levels of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), phosphorylated eNOS and the activity of NO effector- protein kinase G (PKG) in the liver. Wei L., PLoS One. 2012; 7(3): e34230.

32 Szekvenciális nephron blokáddal áttörhető diureticum resistentia
Na+-Cl-kotranszporter Thiazid Na+ Na+ Aldoszteron antagonista Na+ csatorna Na+ Furosemid Na+-K+-2Cl-kotranszporter Aldoszteron antagonista Furosemid Thiazid

33 Aldoszteron káros hatása
Briet M. et al., Curr Hypert Reports, 2011;13:

34 Minarolocorticoid receptor aktivátor - Aldoszteron
Mit is tanultunk? Nem csak a Na+ és víz visszaszívásért és vérnyomás emelkedésért felelős!!!

35 Aldoszteron szerepe Gátlásával: Szívelégtelenség Resistens hypertonia
Renalis progresszió Peritoneum károsodás (?) Portalis hypertonia Obesitas – Metabolicus syndroma - Insulin resistentia – Glucose intolerantia Alvási apnoe syndroma (?) Diureticum refrakter állapot ….. Gátlásával: Többszörös szervvédelem (kardio- vasculo- renalis) Cardiometabolicus kockázat csökkentés Össz és CV mortalitas csökkenés

36


Letölteni ppt "Az aldosteronról és szerepének új értelmezéséről"

Hasonló előadás


Google Hirdetések