Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati."— Előadás másolata:

1 Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2 Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. dr. Paragh György Debrecen, DNN 2013 05 31 Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

3 Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306. Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

4 A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

5 Tradícionális kockázati tényezők  Idősebb életkor  Férfi nem  Hipertónia  Magasabb LDL koleszterin szint  Alacsonyabb HDL koleszterin szint  Cukorbetegség  Dohányzás  Testmozgás hiánya  Menopauza  Koronária betegség a családi kórtörténetben  Bal kamra hipertrófia  Fehér rassz Nem tradícionális kockázati tényezők Tényezők elsősorban vesebetegeknél  Anémia  Folyadéktúlterhelés  Kóros ásványianyag-csere  Elektrolit-háztartás felborulása  Albuminuria Tényezők az általános populációban  Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és lipoprotein maradékok  Homocisztein  Oxidatív stress/gyulladás  Alultápláltság  Trombogén tényezők  Alvászavarok  Magas szimpatikus tónus  Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin egyensúly Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]

6 Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988) 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Krónikus veseelégtelenség triglicerid koleszterin HDL Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz Máj

7 Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció  LCAT aktivitás  Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása. Reverz koleszterin transzport károsodik ApoA-IV LCAT aktiválás CETP aktiválás Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836:279-285., Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260:2258-2264. Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22:271-276. Cressman MD: Circulation 1992;86:475-482. Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:1889-1898.

8 apoA-IV Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje.. Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek.. Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van. Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA- IV szintje. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469 Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17:528-536 Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:2071-2079.

9 Apolipoprotein A-IV Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól. Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36:751-757. Warner MM: Chin Med J 2001;114:275-279.

10 Apolipoprotein A-IV Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469.

11 Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183. Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156. Összes koleszterin >6,2 mmol/l LDL-C >3,3 mmol/l HDL-C <0,9 mmol/l Triglycerid >2,3 mmol/l Átlagpopuláció20%40%15% CKD+nefrózis90%85%50%60% CKD 1-4 stádium30%10%35%40% CKD-5 HD20%30%50%45% CKD-5 PD25%45%20%50% Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

12 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTervElsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR 4D 1 n=1255, hemodializált cukorbetegek RCTKardiális halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke 48Atorvasztatin 20 mg/nap 8% 0,77-1,10 (P=0,37) NA OPACH 1 n=206, CHD-s hemodializált betegek RCTÖsszes CV esemény és halálozás 24n-3 PUFA 1,7 g/nap-3% 0,72-1,48 (P=0,85) NA AURORA 3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen RCTA fő kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő 45.6rosuvastatin 10 mg/nap 4% 0,84-1,11 (P=0,59) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407. Sztatin vizsgálatok Nem sztatin vizsgálatok

13 4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3% Placebo Atorvasztatin Kiindulás Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

14 4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10; P=0,37 Placebo Atorvastatin Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése. A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

15 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTervElsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR TNT 2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val RCT post-hoc alcsoportja Fő kardiovaszkuláris események előfordulása 60Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap) 32% 0,55-0,84 (P=0,0003) 4.1% HPS 1 n=1329, Cr 1.3-2.3, CHD, diabétesz vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv Összhalálozás, fő vaszkuláris esemény 60Simvastatin 40 mg/nap 28% (P<0,05) 11% CARE 1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min RCT post-hoc alcsoportja CHD halálozás vagy tüneti NFMI 58,9Pravastatin 40 mg/nap 28% 0,55-0,95 (P=0,02) 4% PREVEND IT 1 n=1439, mikroalbuminuria, GFR ≥60 RCT, 2 × 2 faktoriális terv CV halálozás és hospitalizáció 46Pravastatin 40 mg/nap 13% 0,49-1,57 (P=0,649) NA VA-HIT 1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm RCT post-hoc alcsoportja Koronária halálozás, NFMI 60Gemfibrozil 1,200 mg/nap 27% 0,56-0,96 (P=0,02) 6,3% JUPITER 4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 RCT post-hoc alcsoportja MI, stroke, kórházi tart. instabil angina miatt, art.revaszk., v. kard.vaszk.halál 22.8rosuvastatin 20 mg/nap 45% 0,38-0,82 (P=0,002) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266– 1273.

16 TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között Shepherd J et al. JACC. 2008;51:1448–1454. Kiinduláskor CKD-s betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84) P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24 Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00) P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74 A fő kardiovaszkuláris eseménysben (MCE) szenvedő betegek %-a Kockázatnak kitett CKD-s betegek száma Atorva 10 mg15051468142213671310687 0 Atorva 80 mg16021579153914951450701 0 Kockázatnak kitett normál eGFR-rel rendelkező betegek száma Atorva 10 mg332432633192311430361557 0 Atorva 80 mg322531803113304429631579 0 Idő (év) 9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. RRR:32%

17 JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél (elsődleges végpont és összes halálozás) 0,15 0,10 0,05 0 01234 CKD, Placebo Nincs CKD, Placebo CKD, rosuvastatin Nincs CKD, rosuvastatin Kumulatív incidencia Utánkövetés (év) CKD = krónikus vesebetegség Ridker PM. JACC. 2010:55;1266–1273. Kockázatnak kitett személyek száma CKDrosuvastatin1,6381,5741,5381,28187155035224712939 Placebo1,6291,5571,5101,23483851634524313140 Nincs CKDrosuvastatin7,2597,0546,8715,2563,0201,4071,000736409118 Placebo7,2697,0616,8405,2723,0331,447988712400134 RRR:45%

18 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTerv Elsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR ALERT 1 n=2102,vese- transplantáltak RCTKardiális halálozás, NFMI kardiális eljárások 60Fluvastatin 40-80 mg/nap 17% 0,64-1,06 (P=0,139) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

19 ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Átlagos utánkövetés: 6,7 év Fluvastatin Placebo A randomizáció óta eltelt évek Átlagos LDL koleszterin (mg/dl) Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936. 32%

20 ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont Placebo Fluvastatin Kockázatnak kitett betegek száma Placebo1052101897292987881917 Fluvasztatin1050100997493088579114 1052101897292987881917 1050100997493088579114 Elsődleges végpont P=0,139 Szívhalál P=0,031 00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.000.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0 A randomizáció óta eltelt idő (év) Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

21 Vizsgálat vagy alkategória Statin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI)9622974176,430,75 (0,66 – 0,85) Dializált betegek Összesen (95% CI)61963619,330,86 (0,74 – 0,99) Transzplantált betegek Összesen (95% CI)105010523,690,70 (0,48 – 1,01) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) Összesen (95% CI)70730,560,63 (0,24 – 1,63) Összesen (95% CI)11 36111 502100,000,78 (0,73 – 0,84) *Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* Statinnak kedvez Placebónak kedvez A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

22 * Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. Vizsgálat vagy alkategória Sztatin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI)9001908467,140,80 (0,70 – 0,90) Dializált betegek Összesen (95% CI)69670822,980,83 (0,67 – 1,02) Transzplantált betegek Összesen (95% CI)112711286,270,68 (0,46 – 1,03) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) Összesen (95% CI)70733,611,41 (0,83 – 2,41) Összesen (95% CI)10 89410 993100,000,81 (0,73 – 0,90) Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* Statinoknak kedvez Placebónak kedvez A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

23 A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, ezen események kialakulását elsősorban nem a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

24 Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. Az átlagos követési idő 4.9 év volt. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

25 Elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

26 A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben 9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l. - 17% 10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo Jelentős atheroszklerotikus események alakulása The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és www.sharpinfo.orgwww.sharpinfo.org Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

27 A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül : - kortól, - nemtől, - diabetestől, - anamnesisben vascularis betegség, - meglévő lipid profiltól.

28 Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint HatóanyageGFR 30-60 ml/perc/1,73 m 2 eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m 2 eGFR <15 ml/perc/1,73 m 2 Simvastatin80 mg40 mg20 mg Fluvastatin80 mg Atorvastatin80 mg 40 mg Lovastatin40 mg20 mg10 mg Rosuvastatin20 mg10 mg Pravastatin40 mg20 mg10 mg Ezetimib10 mg Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

29 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847. Terápiás hatás (összegződés) Toxikus hatás (nem összegződik) % Maximális hatás Dózis, önkényesen választott egység Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A+ Gyógyszer B Gyógyszer A Gyógyszer B statin + ezetimibe statin + ezetimib

30 113 hemodializált beteg Koleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol. 229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év lathosterol cholestenol halálozás Kontroll Hemodializált   58 A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással. Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.

31 A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást, vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a májon keresztül történő clearance. A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL felhalmozódik. Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948. Étkezési koleszterin Epe koleszterin Bélben lévő koleszterin Epesav Micelláris koleszterin Koleszterin Koleszterin észter ACAT CM Koleszterin Transzporter Bélhámsejt LXR ABCA1 ABCG5 ABCG8


Letölteni ppt "Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati."

Hasonló előadás


Google Hirdetések