Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati."— Előadás másolata:

1 Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2 Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. dr. Paragh György Debrecen, DNN Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

3 Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Go AS: N Engl J Med 2004;351: Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

4 A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

5 Tradícionális kockázati tényezők  Idősebb életkor  Férfi nem  Hipertónia  Magasabb LDL koleszterin szint  Alacsonyabb HDL koleszterin szint  Cukorbetegség  Dohányzás  Testmozgás hiánya  Menopauza  Koronária betegség a családi kórtörténetben  Bal kamra hipertrófia  Fehér rassz Nem tradícionális kockázati tényezők Tényezők elsősorban vesebetegeknél  Anémia  Folyadéktúlterhelés  Kóros ásványianyag-csere  Elektrolit-háztartás felborulása  Albuminuria Tényezők az általános populációban  Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és lipoprotein maradékok  Homocisztein  Oxidatív stress/gyulladás  Alultápláltság  Trombogén tényezők  Alvászavarok  Magas szimpatikus tónus  Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin egyensúly Shastri S et al. Am J Kidney Dis Jul 2. [Epub ahead of print]

6 Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988) 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Krónikus veseelégtelenség triglicerid koleszterin HDL Extra- hepatikus sejt Lipoprotein lipáz Máj

7 Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció  LCAT aktivitás  Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása. Reverz koleszterin transzport károsodik ApoA-IV LCAT aktiválás CETP aktiválás Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836: , Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260: Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22: Cressman MD: Circulation 1992;86: Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:

8 apoA-IV Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje.. Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek.. Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van. Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA- IV szintje. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13: Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17: Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:

9 Apolipoprotein A-IV Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól. Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36: Warner MM: Chin Med J 2001;114:

10 Apolipoprotein A-IV Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye. Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:

11 Appel GB: Kidney Int 1991;39: Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156. Összes koleszterin >6,2 mmol/l LDL-C >3,3 mmol/l HDL-C <0,9 mmol/l Triglycerid >2,3 mmol/l Átlagpopuláció20%40%15% CKD+nefrózis90%85%50%60% CKD 1-4 stádium30%10%35%40% CKD-5 HD20%30%50%45% CKD-5 PD25%45%20%50% Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

12 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTervElsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR 4D 1 n=1255, hemodializált cukorbetegek RCTKardiális halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke 48Atorvasztatin 20 mg/nap 8% 0,77-1,10 (P=0,37) NA OPACH 1 n=206, CHD-s hemodializált betegek RCTÖsszes CV esemény és halálozás 24n-3 PUFA 1,7 g/nap-3% 0,72-1,48 (P=0,85) NA AURORA 3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen RCTA fő kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő 45.6rosuvastatin 10 mg/nap 4% 0,84-1,11 (P=0,59) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407. Sztatin vizsgálatok Nem sztatin vizsgálatok

13 4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3% Placebo Atorvasztatin Kiindulás Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

14 4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10; P=0,37 Placebo Atorvastatin Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése. A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

15 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTervElsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR TNT 2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val RCT post-hoc alcsoportja Fő kardiovaszkuláris események előfordulása 60Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap) 32% 0,55-0,84 (P=0,0003) 4.1% HPS 1 n=1329, Cr , CHD, diabétesz vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv Összhalálozás, fő vaszkuláris esemény 60Simvastatin 40 mg/nap 28% (P<0,05) 11% CARE 1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min RCT post-hoc alcsoportja CHD halálozás vagy tüneti NFMI 58,9Pravastatin 40 mg/nap 28% 0,55-0,95 (P=0,02) 4% PREVEND IT 1 n=1439, mikroalbuminuria, GFR ≥60 RCT, 2 × 2 faktoriális terv CV halálozás és hospitalizáció 46Pravastatin 40 mg/nap 13% 0,49-1,57 (P=0,649) NA VA-HIT 1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm RCT post-hoc alcsoportja Koronária halálozás, NFMI 60Gemfibrozil 1,200 mg/nap 27% 0,56-0,96 (P=0,02) 6,3% JUPITER 4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 RCT post-hoc alcsoportja MI, stroke, kórházi tart. instabil angina miatt, art.revaszk., v. kard.vaszk.halál 22.8rosuvastatin 20 mg/nap 45% 0,38-0,82 (P=0,002) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266– 1273.

16 TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között Shepherd J et al. JACC. 2008;51:1448–1454. Kiinduláskor CKD-s betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84) P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24 Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegek Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg HR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00) P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74 A fő kardiovaszkuláris eseménysben (MCE) szenvedő betegek %-a Kockázatnak kitett CKD-s betegek száma Atorva 10 mg Atorva 80 mg Kockázatnak kitett normál eGFR-rel rendelkező betegek száma Atorva 10 mg Atorva 80 mg Idő (év) 9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek. RRR:32%

17 JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél (elsődleges végpont és összes halálozás) 0,15 0,10 0, CKD, Placebo Nincs CKD, Placebo CKD, rosuvastatin Nincs CKD, rosuvastatin Kumulatív incidencia Utánkövetés (év) CKD = krónikus vesebetegség Ridker PM. JACC. 2010:55;1266–1273. Kockázatnak kitett személyek száma CKDrosuvastatin1,6381,5741,5381, Placebo1,6291,5571,5101, Nincs CKDrosuvastatin7,2597,0546,8715,2563,0201,4071, Placebo7,2697,0616,8405,2723,0331, RRR:45%

18 A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél VizsgálatPopulációTerv Elsődleges végpont Időtartam (hónap)Kezelés RRR 95% CIARR ALERT 1 n=2102,vese- transplantáltak RCTKardiális halálozás, NFMI kardiális eljárások 60Fluvastatin mg/nap 17% 0,64-1,06 (P=0,139) NA ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés. 1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

19 ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai Átlagos utánkövetés: 6,7 év Fluvastatin Placebo A randomizáció óta eltelt évek Átlagos LDL koleszterin (mg/dl) Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929– %

20 ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont Placebo Fluvastatin Kockázatnak kitett betegek száma Placebo Fluvasztatin Elsődleges végpont P=0,139 Szívhalál P=0, A randomizáció óta eltelt idő (év) Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

21 Vizsgálat vagy alkategória Statin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI) ,430,75 (0,66 – 0,85) Dializált betegek Összesen (95% CI) ,330,86 (0,74 – 0,99) Transzplantált betegek Összesen (95% CI) ,690,70 (0,48 – 1,01) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) Összesen (95% CI)70730,560,63 (0,24 – 1,63) Összesen (95% CI) ,000,78 (0,73 – 0,84) *Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* Statinnak kedvez Placebónak kedvez A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

22 * Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt. Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651. Vizsgálat vagy alkategória Sztatin n Placebo n Relativ kockázat (random) (95% CI) Súly (%) Relatív kockázat (random) (95% CI) Dialízis előtt álló betegek Összesen (95% CI) ,140,80 (0,70 – 0,90) Dializált betegek Összesen (95% CI) ,980,83 (0,67 – 1,02) Transzplantált betegek Összesen (95% CI) ,270,68 (0,46 – 1,03) Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek) Összesen (95% CI)70733,611,41 (0,83 – 2,41) Összesen (95% CI) ,000,81 (0,73 – 0,90) Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél* Statinoknak kedvez Placebónak kedvez A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

23 A predialízis előtt álló, illetve dializált betegeknél alkalmazott statin kezelés kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatása kevésbé várható, ezen események kialakulását elsősorban nem a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott arteriosclerosis befolyásolja. Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a vesebetegség progresszióját. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

24 Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben. Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége. A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg. Az átlagos követési idő 4.9 év volt. Baigent C: The Lancet 2011;377:

25 Elsődleges végpont: Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció. Másodlagos végpont: A vesebetegség progressziója. Baigent C: The Lancet 2011;377:

26 A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben 9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l. - 17% 10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo Jelentős atheroszklerotikus események alakulása The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és Baigent C: The Lancet 2011;377:

27 A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül : - kortól, - nemtől, - diabetestől, - anamnesisben vascularis betegség, - meglévő lipid profiltól.

28 Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint HatóanyageGFR ml/perc/1,73 m 2 eGFR ml/perc/1,73 m 2 eGFR <15 ml/perc/1,73 m 2 Simvastatin80 mg40 mg20 mg Fluvastatin80 mg Atorvastatin80 mg 40 mg Lovastatin40 mg20 mg10 mg Rosuvastatin20 mg10 mg Pravastatin40 mg20 mg10 mg Ezetimib10 mg Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

29 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847. Terápiás hatás (összegződés) Toxikus hatás (nem összegződik) % Maximális hatás Dózis, önkényesen választott egység Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A+ Gyógyszer B Gyógyszer A Gyógyszer B statin + ezetimibe statin + ezetimib

30 113 hemodializált beteg Koleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol. 229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év lathosterol cholestenol halálozás Kontroll Hemodializált   58 A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással. Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:

31 A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást, vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a májon keresztül történő clearance. A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL felhalmozódik. Rogacev K.S.: CJASN 2012;7: Étkezési koleszterin Epe koleszterin Bélben lévő koleszterin Epesav Micelláris koleszterin Koleszterin Koleszterin észter ACAT CM Koleszterin Transzporter Bélhámsejt LXR ABCA1 ABCG5 ABCG8


Letölteni ppt "Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, Belgyógyászati."

Hasonló előadás


Google Hirdetések