Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen Kékes Ede 2005 október.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen Kékes Ede 2005 október."— Előadás másolata:

1 Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen Kékes Ede 2005 október

2 Összefüggés hypertonia és atherosclerosis között Hypertonia Fokozott turbulans áramlás (elsősorban a bifurkációs pontoknál) Az atheromás folyamatok megjelenésének esélye megnőtt A magas vérnyomás mechanikai stress hatása Endotel károsodás Fokozott permeabilitás lipidek és szabad oxi gyökök számára Vasoconstriktiv anyagok kiáramlása Zanchetti, 1992

3 cikloxigenase Renin Ang I Ang II TGF Throm Ang I ANG II proendothelin Ang. II ET -1 Ach NA 5-HT nyiróerő TXA2 PGH2 O 2 ADP Ach Bradykinin L-arginin EDRF = NO receptorok SIMA IZOMSEJTEK NADH/NADPH oxidase PGI2 Az endothel szerv Oxidativ stress érvényesülése nicotin-amid denucleotida

4 Az erekben kialakuló atheromás folyamat Soma et al., 1994 Monocytes Endothelium Macrophages Foam cells Free radicals Oxidised LDL - Circulating monocytes Native LDL Endothelial injury Oxygen free radicals Native LDL Macrophages Resident monocyte/ macrophage Endothelial cells Szabad o2 gyökök Oxidatively modified LDL Foam cell Oxidatively modified LDL simaizomsejt

5 Az ereken belül kialakuló atheromás plakk kialakulása Hürliman D., Ruschitzka F., Lüscher TF The relation ship between the endothelium and the vessel wall Eur. Heart J / S A 1-7 Atherosclerotikus folyamat TNFalfa

6

7 Védő matrix kialakulása

8  A makrofágok és az endothel sejtek fokozott mértékben veszik fel az LDL molekulákat és zajlik az LDL koleszterin oxidált formájának kialakulása  Vascular gyulladásos jelenségek: - production of pro-inflammatory genes (IL6, TNF , MCP1) - adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1) - macrophage, monocyte átalakulás (VEGF)  Matrix degradation (increased matrix-metalloproteinases)  Fibrinolytic egyensúly megbomlása  Szabad oxigyökök keletkezése, mely endothel diszfunkcióhoz vezet Az atheromás plakk kialakulásában szerepet játszó tényezők

9 anginaritmuszavar kamrafunkció romlás Az ischemiás szivbetegség kialakulásának útja

10 Melyek azok a tényezők, amelyek elősegitik az endotheliális diszfunkció kialakulását? Hypertonia Diabetes mellitus Dohányzás Dyslipidemia

11 Normális egyénben acethylcholin vasodilatáció Hypertoniás egyénben csökkent vasodilatáció Coronaria betegségben vasoconstrikció Gyógyszeres behatások Megfordul a reakció újra vasodilatáció alakul ki ACE inhibitorok Calcium antagonisták amlodipin, lacidipin, lercanidipin quinalapril, perindopril, ram ipril

12 Hány hypertoniás beteget érint az atherosclerosis? Szinte minden hypertoniás betegnek van atheroszklerotikus érelváltozása ! 15-25% 40-50% 20-30% 16% 1,4% 82,6% Előzetesen várt eredmény 1965 beteg adatainak feldolgozása után kapott 1965 beteg adatainak feldolgozása után kapott atheroszklerotikus plakk (1,3mm4,0mm) intima-média vastagodás (1,0mm1,3mm) egészséges érfal (intima-média vastagság < 1mm) egészséges érfal (intima-média vastagság < 1mm) Zanchetti A. et al.: J. Hypertension. 13 (Suppl. 4): (1995)

13 Makrofag aktiváció/ Habsejt kialakulás LDL koleszterin oxidáció Vascularis simaizom sejt migráció Thrombocyta aggregáció Calcium antagonisták Antioxidánsok Gaviraghi et al., 1998 A kóros folyamat befolyásolása statinok ACE inhibitorok

14 A kálciumantagonisták antiatherogén tulajdonságai 1./ Gátolják a monocyta adhaesiot 2./ Csökkentik a nővekedési faktorok kiáramlását 3./ Gátolják a simaizom proliferációt 4./ Védő hatást fejtenek ki a lipid peroxidációval szemben (antioxidáns hatás) 5./ Csökkentik a thrombocyta cytosol Ca2 szintet 6./ Fokozzák a NO kiáramlást. Haller H., Cosentino F., Lüscher TF. Endothelial dysfunction- Hypertension- atherosclerosis Drugs :

15 Specifikus hatások az intima-media vastagság befolyásolása A vascularis remodelling-re gyakorolt hatás

16 pozitiv remodelling negativ remodelling Normális érszakaszkóros érszakasz EEM érlumen Vascularis remodelling Az érfal struktúra átalakulása az atherosclerosis hatására

17 Korreláció a CV megbetegedések és a carotis falvastagsága között a teljes carotis artéria-fal vastagsága negyedekben cardiovascularis megbetegedések prevalenciája (%) (vékony)(vastag) Burke et al, 1995

18 Korrelláció a myocardialis infarctus ill. stroke és a carotis artériafal- vastagsága között Az intima-media vastagság negyedekben Myocardialis infarction vagy stroke előfordulása 1000 betegévre számítva Myocardialis infarction vagy stroke előfordulása 1000 betegévre számítva

19 A carotis intima media vastagság (IMT), mint CV rizikófaktor Kumulativ eseménymentesség %-ban AMI, stroke és HH O’Leary et al. N. Engl. J. Med. 340: IMT, mint endothel funkció marker

20 Klinikai tanulmányok a CAA-k kedvező hatására INTACT 425 IHD nifedipin 3 év új lésiók kialakulása csökkent MIDAS 883 hypertonia carotis IMT vizsgálat isradipin nem eredményes VHAS verapamil/chlorthalidon 1414 hypertonia IMT vizsgálat az atheromás elváltozások a verapamil csoportban kisebb méretűek voltak PREVENT 825 amlodipin IHD coronaria vizsgálat + carotis IMT vizsgálat pozitiv MHIS 383 nicardipin coronaria enyhe lézio esetén progresszió lassulás CAPERES 635 amlodipin IHD PTCA coronarográfia lumenátmérő mérés pozitiv klinikai effektus ELSA 2258 lacidipin /atenolol carotis IMT mérés pozitiv eredmény INSIGHT substudy nifedipin GITS carotis IMT mérés pozitiv

21 IMT változás kezelés alattÉrlumen változás kezelés alatt Diuret nifGITS 4 éves megfigyelés Nem változott GITS-reMinimálisan csökkent GITS-re INSIGHT résztanulmány Simon A. Gariépy J. Moyse D., Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001, 103: Carotis UH vizsgálat n=439

22 Átlagos változás (mm) Amlodipin - Placebo CORONARIA quantitativ angiographia lumen átmérő P=0,007 P=NS CAROTIS B-mód ultrahang intima-media vastagság PREVENT vascularis végpont 825 igazolt IHD 3 éves megfigyelés. Bertram P., Byington RP., Furberg C.D et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Circulation 2000, 102:

23 Minimális lumenátmérő változás (mm) PREVENT Coronaria lumenátmérő változás a stenosis nagysága függvényében Mancini GB., Miller ME., Evans GW. Et al. SA Evaluation of vascular effec of Norvasc.Am.J Cardiol. 2002, 89: Jun IHD 3 év

24 CAMELOT/NORMALISE- vizsgálat (2004) céljai amlodipin gátolja az új atherosclerotikus léziók keletkezését vagy a meglévők progresszióját? IVUS vizsgálat eredménye igazolta, hogy a NORVASC bizonyítottan lassítja az atherosclerosis progresszióját A NORMALISE vizsgálat IVUS-szal igazolta, hogy azon betegekben, akiknél a kiindulási SBP magasabb volt az átlagnál A NORMALISE vizsgálat IVUS-szal igazolta, hogy azon betegekben, akiknél a kiindulási SBP magasabb volt az átlagnál (n=135), az athero- scleroticus plakk progressziója szignifikánsan lassult a placebóhoz képest Nissen et al.: JAMA november 10. Effect of Anti-Hypertensive Agents on Cardiovascular Events in Patients with Coronary Disease and Normal Blood Pressure

25 A lacidicin kedvező tulajdonságait számos vizsgálatban igazolták HA lacidipin hypertoniás patkányok retina ereiben kivédte az arteriola károsodás kialakulását 1 HA lacidipine (3 mg/kg/day) csökkentette a carotis intima/media hyperplasiát megközelitően 50% -al hypercholesterolaemic nyulakon 2 HA lacidipine (0.3 mg/kg/day p.o.) gátolja zsir streak formation in hypercholesterolaemic Golden Syrian hamsters 3 HA lacidipine gátolja a macrofágok metalloproteináz secretioját Ez összefügg az atheromás plakk stabilizációjával 1 Cristofori et al., 1991; 2 Soma et al.,1994; 3 Cristofori et al., 2000; 4 Bellosta et al., 2001 A lacidipin antiatherosclerotikus tulajdonságai. Experimentális adatok

26 HLacidipine képes megakadályozni az endothelium függő vasodilatáció romlását 1 HA lacidipin a leghatásosabban képes a TNF alfa stimulációra kialakuló endotheliális adhaesios molekulák (ICAM,VCAM, E selectin) expersszióját gátolni 2 HLacidipine (3.0 mg/kg/day) csökkenti az atherosclerotikus lesiokat az aorta falában 3 1 Krenek et al., 2001; 2 Cominacini et al., 1999; 3 Cristofori et al., 2000 A lacidipin antiatherosclerotikus tulajdonságai. Experimentális adatok

27 E-selectin P-selectin ETc ICAM-1/ VCAM-1 Endothelial activation by ox-LDL C5a Recruitment of monocytes and T-Cells MCP-1 Chemotactic transmigration Ox-LDL CCR2 Cytokines SRA-1CD36 MCSF Apo E KO mice TNF-alfa Foam cells endothelium lacidipin

28 Fig. adapt. From Libby, Circulation 1995;91 Foam-cell fibrous cap Matrix synthesis Matrix degradation Simaizom sejtek Collagen Elastin endothelial cells T-lymphocyte Metallo- proteinases ACE Peptides, amino acids TNF-  M-CSF MCP-1 etc INF-  TGF-ß - Ang II, IL-6 INF-  = Interferon-  Amino acids Atheromás plakk lacidipin

29 A lacidipin antioxidáns hatása az endothel diszfunkcióra hypertoniás egyénekben Az endothel diszfunkció és a csökkent NO dependens vasodilatáció az atherogenesis egyik kulcsa Essenciális hypertoniában csökken az endothel dependens vasodilatáció Lacidipine (4–6 mg/day) megnőveli az endothel dependens vasodilatációt Az oxidativ stress markereit csökkenti a lacidipin A lacidipin antioxidáns effektusa döntő az endothel dependens vasodilatáció nővelésében endothelin szintézis gátlása Taddei et al., 2001

30 Normális egyénben acethylcholin vasodilatáció Hypertoniás egyénben csökkent vasodilatáció Coronaria betegségben vasoconstrikció Gyógyszeres behatások Megfordul a reakció újra vasodilatáció alakul ki ACE inhibitorok Calcium antagonisták nifedipin, amlodipin,lacidipin

31 A vascularis tonus szabályzása Kékes E. Endothelium-endotheliális dysfunctio-ischemiás szivbetegség. Medicus Anonymus 2001/9: 37-,41 Ca2+ lacidipin

32 Lacidipine Hydrochlorothiazide Parameter Basal12 hóBasal12 hó Mean BP Hgmm **122105** Carotid blood flow 383 ± ± 16** 361 ± ± 13 (ml/min) Arterial compliance * (cm/dyne) Vascular resistance 13695** (mmHg. min/ml) Carotid diameter (cm) * Intima-media1.11 ± ± ± ±.17 thickness (mm) Effect of antihypertensive treatment on carotid vascular abnormalities in hypertensives Pompeo et al, 1996

33 ELSA:Megbizható bizonyiték az atheromás folyamat visszaszoritására hypertoniás betegekben Major inclusion criteria HAged 45–75 years HSystolic and diastolic blood pressure of 150–210 mmHg and 95–115 mmHg, respectively HReadable ultrasound carotid artery scan with maximum intima-media thickness (IMT) < 4.0 mm Major exclusion criteria HFasting serum cholesterol > 320 mg/dL HInsulin-dependent diabetes mellitus HMyocardial infarction (within previous 12 months) HStroke (within previous 6 months) HPrevious carotid endarterectomy 2334 beteg lacidipin-atenolol Carotis IMT vizsgálat 4.5 év

34 Run-in Titration Maintenance Follow up –9 days 25mg 12.5mg HCTZ (if required) 6mg 4mg 50mg 100mg 12.5mg 25mg Placebo Atenolol Lacidipine HCTZ (if required) Clinical examination Months Visits Medication Measurements Blood pressure Trial phases B-mode ultrasound & arterial blood pressure monitoring Zanchetti, 1996 ELSA vizsgálat

35 Zanchetti et al., 1998 Measurement of IMT and CBM max The primary endpoint for IMT measurement in the ELSA trial is CBM max. This is defined as the mean of the maximum IMT of the four far walls of the carotid bifurcation and distal common carotid artery External carotid Common carotid Bifurcation Internal carotid Internal Common Thickening:  1.0, <1.3 mm Plaque:  1.3 mm Normal: <1.0 mm StratificationLocation

36 Vizsgálati végpontok Primary végpont  A lacidipin és az atenolol hatás összehasonlitása a carotis IMT nagyságára plaques Másodlagos végpontok HA carotis rendszerben észlelt atheromás plakkok nővekvő vagy csökkenő számának százalékos előfordulása HVáltozás a maximális IMT ban

37 Kezelés okozta változás:év/mm Carotid wall CBM max CBM max : Final vs. baseline scan Ratio of mean changes (95% CI) Mean change (mm/year) ITTCompleters In favour of lacidipineIn favour of atenolol Lacidipine Atenolol ITT Befejezett Szignifikánsan lassabb progresszió

38 Kezelés eredményezte változás a carotis communis és a bifurkáció szakaszban ITT Befejezettek M max changes in common carotid (CC) and carotid bifurcation (CB) with lacidipine compared with atenolol (repeated measurements model) CC CB P-values TreatmentTimeBaseline M max < = = CC CB Lacidipine jobbAtenolol better Mindkét helyen a változás mérete kedvezőbb az atenololhoz képest

39 A carotis plakkok előfordulásának változása Changes in number of carotid plaques per patient from baseline to end of study with lacidipine and atenolol Atenolol (N = 937) Lacidipine (N = 947) Lacidipine Atenolol Change in number of plaques LessNo change More % of patients

40 Myocardial infarction Relative risk of adverse events in lacidipine- and atenolol-treated patients Stroke All death Hospitalised angina Other minor CV events All serious AEs Events (N) LacidipineAtenolol Major CV events CV death Lacidipine better Atenolol better 1.0 Relative risk (95% CI) A klinikai eseményekre gyakorolt hatás

41 ELSA eredmények A lacidipin lassitja hypertoniás betegekben a carotis IMT nővekedést A négy éves progresszió csökkenés H mm (ITT population) H mm (Completers population) Az éves carotis IMT progressziós ráta 40-60%-al csökkent 31 %-ban következett be az előzetesen meglévő plakkok regressziója

42 Az ELSA klinikai értéke 1 Hodis et al., 1998; 2 Salonen & Salonen, 1993; 3 Bots et al., 1997; 4 Chambless et al., 2000 A stroke, vagy coronaria esemény rizikója progressziv módon nő a carotis IMT nővekedésével A carotis plakk jelenléte 3x szorosre emeli a myocardialis infarctus megjelenését 5 éven belül A lacidipin kedvező hatása a carotis IMT-re csökkenti az 5 éves coronaria, stroke rizikót

43 A calcium antagonisták képesek befolyásolni az atherosclerosis progresszióját hypertoniás betegekben

44


Letölteni ppt "Kalciumantagonistával az atherosclerosis ellen Kékes Ede 2005 október."

Hasonló előadás


Google Hirdetések