Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

IMMUNTOXIKOLÓGIA Dr. Biró Anna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest ELTE, TTK, 2009.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "IMMUNTOXIKOLÓGIA Dr. Biró Anna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest ELTE, TTK, 2009."— Előadás másolata:

1 IMMUNTOXIKOLÓGIA Dr. Biró Anna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest ELTE, TTK, 2009

2 IMMUNTOXIKOLÓGIA Az immuntoxikológia a munkahelyi, környezeti és terápiás expozíció hatására az immunrendszerben bekövetkező károsító/módosító hatásokat vizsgálja.

3 Környezeti hatások Életmód Munkahelyi ártalom Immunrendszer működésének működésének zavara zavara Fertőzés iránti hajlam fokozódása Daganati kockázat növekedése Krónikus, nem fertőző betegségek kialakulásának esélye nő

4 Az expozíció hatására kialakuló immunológiai eltérések korai kimutatása PRIMER PREVENCIÓ

5 Elsődleges és másodlagos nyirokszervek Immunbiológia, Erdei et al

6 A vér alakos elemeinek eredete Immunbiológia, Erdei et al

7 Limfocitapopulációk effektor funkciói Immunbiológia, Erdei et al

8 TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER ADAPTÍV IMMUNRENDSZER PATOGÉNEK INVÁZIÓJA Szolubilis elemek: CRP, SAP, MBL, komplement rendszer Barrierek: bőr, nyálkahártya NK sejtek Ellenanyag- közvetített immunitás (B sejtek) Sejt- közvetitett immunitás (T sejtek) FagocitákCD5+B sejtek  /  T sejtek Sejtes elemek A természetes és az adaptív immunrendszer

9 Tumorellenes immunválasz Daganatos elfajulást okozhatnak:  Kémiai karcinogének (benzol)  Sugárzás (UV, ionizáló sugárzás)  Vírusok (RSV) A tumorossá fajult sejtek felismerése és elpusztítása is az immunrendster feladata, melyben a sejtközvetített immunitásnak jut fő szerep.  Citotoxikus T sejtek  NK sejtek

10 Toxikus vegyi anyagImmunológiai eltérés RágcsálóbanEmberben 2,3,7,8-tetrakloro-dibenzo- dioxin (TCDD) ++ Poliklórozott bifenilek (PCB) ++ Polibrómozott bifenilek (PBB) ++ Hexaklórbenzol ++ Diklór-difenil-triklórmetán (DDT) ++ Benz(a)pirén + nem ismert 7,12-dimetilbenz(a)antracén + nem ismert Benzidin ++ Benzol, toluol, xilol ++ Ólom ++ Kadmium ++ Higany ++ NO 2 és ózon ++ Azbeszt ++ Dimetil-nitrózamin + nem ismert Dietil sztilbesztrol ++ Példák immuntoxikus anyagokra rágcsálóban és emberben

11 Immuntoxicitási tesztek laboratóriumi állatokon OECD Guidelines for the Testing of Chemicals „ A 14 vagy 28 napos szubakut orális toxicitás vizsgálata rágcsálókon”  kvalitatív és kvantitatív vérkép  lép hisztopatológiai vizsgálata „ 90 napos szubakut orális toxicitás vizsgálata rágcsálókon”  kvalitatív és kvantitatív vérkép  lép,tímusz,nyirokcsomó,csontvelő hisztopatológiai vizsgálata Tesztelt fajok  Elsősorban rágcsálók  Kutyák  Nem emberszabású főemlősök Vizsgálati Rendszerek  Szisztémás hatás  Lokális hatás Kezelés  Orális  Dermális  Szem

12 Immuntoxicitási tesztek laboratóriumi állatokon Nem funkcionális vizsgálatok (1. lépcső)  Kvalitatív és kvantitatív vérkép  Szervsúlyok (tímusz, lép, nyirokcsomók)  Hisztopatológiai elváltozások (tímusz, lép, elvezető és messzebb elhelyezkedő nyirokcsomó, Peyer-plakk, stb)  Szérum immunglobulin (IgG, IgM, IgE, IgA) szint mérése  Combcsontból származó csontvelő sejtek abszolút száma és megoszlása  Leukocita szám a bronchoalveoláris mosófolyadékban, peritoneális üregben és bőrben  Leukocita felszíni antigének vizsgálata

13 Hexaklórbenzol hatása az immunológiai paraméterekre (1. lépcső )

14 Funkcionális vizsgálatok (2. lépcső)  Makrofágok fagocitáló képességének vizsgálata  NK sejtek citolitikus aktivitásának mérése  Elsődleges (IgM) és másodlagos (IgG) antigén- specifikus ellenanyag válasz meghatározása  B sejt proliferáció mitogén ( pl. LPS) hatására  T sejt proliferáció mitogén (Concanavalin A vagy fitohemagglutinin) hatására  Citotoxikus T limfociták citolitikus aktivitásának vizsgálata  Késői típusú hiperszenzitivitási teszt (pl. szenzitizáció BCG-vel, majd előhívás tisztított fehérjével. Kiértékelés a talp vagy fül duzzanatának mérésével) Immuntoxicitási tesztek laboratóriumi állatokon

15 Funkcionális vizsgálatok (2. lépcső)  Host rezisztencia modellek vizsgálata:  Baktériumok ellen (Listeria monocytogenes, Streptococcus törzsek, kiértékelés hisztopatológia vagy elhullás alapján)  Vírusok ellen (Citomegalovírus, influenza) kiértékelés hisztopatológia vagy elhullás alapján)  Tumorok ellen (tumorsejtek injektálása, kiértékelés a metasztázisok száma alapján)  Autoimmun modellek: indukált vagy spontán autoimmun betegségek előfordulását és súlyosságát befolyásolja-e az adott anyag. Immuntoxicitási tesztek laboratóriumi állatokon

16 Az immunrendszert károsító anyagok Az immuntoxikus anyagok támadáspontja széleskörű:  befolyásolhatják bármely immunsejt képződését, érését, osztódását, differenciálódását  károsíthatják az immunsejtek működését  károsíthatják az immunrendszer szabályozását Az immunrendszer funkciójára hathatnak:  gátlólag (immunszuppresszió)  serkentőleg (hiperszenzitivitás) Az immunszuppresszió fertőzésekre és daganatos megbetegedésekre hajlamosíthat, a hiperszenzitivitás pedig gyulladáshoz, allergiához, asztmához és autoimmun betegségekhez vezethet.

17 Az immuntoxikus anyagok hatásai:  lehetnek közvetlenül toxikusak  sejtek pusztulása  szövet degenerációja- atrófia, fibrózis  funkciógátlás  fokozott aktivitás (timusz, csontvelő)  kiválthatnak antigén-specifikus választ  túlérzékenységi reakciók  gyulladásos folyamatok, szöveti roncsolás (bármely szerv érintett lehet: légzőszervek, bőr, emésztőrendszer, urogenitális szervek, ízületek, központi idegrendszer)

18 ElnevezésHatásMechanizmusMegnyilvánulási formák Azonnali típusú reakciók I. Azonnali típusú túlérzékenység (allergiás reakció) 1-2 perc IgE mediátorok (pl hisztamin) szabadulnak föl a hízósejtekből. Lokális anafilaxia, szénanátha, asztma, csalánkiütés,ekcéma, ödéma, ételallergia Szisztémás:anafilaxia II. Ellenanyag mediált citotoxikus reakció 4-8 óra IgM vagy IgG komplement aktiválás vagy ADCC révén elpusztítják a célsejteket. Transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolitikus anémia III. Immun- komplex mediált reakció (immunkomplex betegség) 2-8 óra antigén- ellenanyag komplexek a szövetekben lerakódva komplement aktiválás révén gyulladást okoznak. Lokalizált: Arthus- reakció Generalizált szérumbetegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE Késői típusú reakció IV.Sejtközvetí tett reakció (késői típusú hiperszenzitivit ás, DTH) 1-3 nap A szenzitizált T H 1 sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a citotoxikus T sejteket. Granulóma képződés, kontakt dermatitisz, graftkilökődés, tuberkulotikus léziók A túlérzékenységi reakciók

19 Allergiát okozhatnak : Hemolitikus anémiát okozhatnak: Penicillin Cefalosporin Kinin Platina sói Gyapot por Zöld kávébab Papain Hasnyálmirigy kivonat Penész Antibiotikumok Formaldehid Organofoszfát növényvédők

20 Vegyületek, melyek autoimmun betegségeket okozhatnak érzékeny egyénekben VegyületAutoimmun betegség Izoniazid (antibakteriális szer) SLE Chlorpromazine (antipsychotikus vegyület) SLE Etoszuximid (antiepileptikum) SLE Halothane (anesztetikum) Hepatitisz VinilkloridSzkleroderma-szerű betegség Triklór-etilénSzkleroderma-szerű betegség SLE: Szisztémás lupus eritematusus

21 Toxikus vegyi anyagHatás Immunszuppresszáns gyógyszerek pl.ciklosporin-A Sokrétű immunszuppresszió T effektor funkciók gátlása Szteroidok:  Nemi hormonok  Glükokortikoidok  Ösztrogén hatású xenobiotikumok pl DDT, tetrahidro-kannabinol, dietil- sztilbesztrol (szintetikus ösztrogén)  A hím nemi hormonok általában immunstimuláns, a női nemi hormonok immunszuppresszív hatásúak  Immunszuppresszió-a sejtek aktivációjának és osztódásának gátlása  Tímusz visszafejlődése, celluláris immunválasz és NK sejt aktivitás gátlása, mononukleáris fagocita- sejtek aktiválódása Növényvédőszerek  Organotin vegyületek  Organoklorin vegyületek DDT,chlordane  Organofoszfor vegyületek parathion,malathion,dichlorvos  Csökkent T és NK sejt aktivitás  Csökkent T aktivitás  Immunszuppresszió, ellentmondó adatok Fontosabb immuntoxikus anyagok I.

22 Toxikus vegyi anyagHatás Oldószerek  Benzol  Hexéndiol  Fehérvérsejtszám csökkenés, csökkent ellenanyag válasz, fokozott érzékenység TBC-re és tüdőgyulladásra  Hatására csökken a tímusz és lép nagysága, csökkent ellenanyag válasz Halogénezett szénhidrogének  2,3,7,8-tetrakloro- dibenzo-dioxin (TCDD)  Hexaklórbenzol  Poliklórozott bifenilek (PCB)  Timusz atrófia, csökkent sejtközvetített immunitás  Bőrelváltozások, arthritis  Csökkent ellenanyag válasz, csökkent szérum ellenanyag szint Policiklusos aromás szénhid- rogének (PAH)  pl. benz(a)pirén  3-metilkolantrén Karcinogének, immun- szuppresszánsok, gátolják a humorális és a sejtköz- vetített immunválaszt Toluol-diizocianátKontakt dermatítisz, asztma Fontosabb immuntoxikus anyagok II.

23 Toxikus vegyi anyagHatás Fémek  Cd  Pb  Hg  Csökkent sejtközvetített immunválasz, fagocitózis és NK aktivitás  Csökkent ellenanyag válasz, fertőző betegségekkel szemben fokozott érzékenység, immunkoplexek által okozott glomerulonephritis  Gátolja mind a természetes mind az adaptív immunválaszt AzbesztGyulladás, fibrózis Csökkent elsődleges ellenanyag válasz SzilíciumGátolja mind a humorális mind a sejtközvetített immunválaszt, fokozza a fertőzések iránti érzékenységet OpiátokGátolják az ellenanyag termelést, a limfociták osztódását, az NK- sejtek ölőképességét és a fagocitózist Fontosabb immuntoxikus anyagok III.

24 Toxikus anyagok előfordulása a munkahelyen/ környezetben Toxikus anyagElőfordulás Antibiotikum porGyógyszeripar Citosztatikumok Citosztatikumokkal foglalkozó kórházi osztályok, gyógyszertárak Fémek Fémfinomítás, fémfeldolgozás Formaldehid Textilipar, laboratórium Oldószerek, pl. benzolKőolajipar PeszticidekMezőgazdaság Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH), pl. benz(a)pirén, 3- metilkolantrén Fosszilis üzemanyagok égéstermékeivel szennyezett levegő

25 1.Vérkép (kvalitatív, kvantitatív) 2. Humorális immunválasz -elsődleges ellenanyag válasz fehérje antigén ellen, pl influenza oltás -szérum immunglobulin koncentráció 3. Limfocita szubpopulációk meghatá- rozása vérből 4. Sejtközvetített immunválasz - késői típusú hiperszenzitivitási reakció 5. Autoantitestek és gyulladás - autoantitest titer -C-reaktív protein 6. Természetes immunitás -NK-sejt ölőképesség -fagocitózis mérése 7. Klinikai laboratóriumi vizsgálat WHO által ajánlott immuntoxicitási tesztek

26 Vizsgált paraméterek Limfocita szubpopulációk meghatározása: T limfociták (CD3+) Helper T limfociták (CD3+/CD4+) Citotoxikus T sejtek (CD3+/CD8+) B limfociták (CD19+) NK sejtek (CD3/CD56+) Aktivációs markerek vizsgálata: CD25 –IL2 receptor CD71-transzferrin receptor Leukociták ölőképességének vizsgálata reaktív oxigén intermedier termelés alapján

27 Granulocita Monocita Limfocita -kontroll -fMLP -E.coli -PMA Immunfenotípus meghatározása és reaktív oxigén intermedier termelés mérése „Bursttest” B limfocita NK sejt fagocitózis Reaktív oxigén gyökök termelése aktiváció CD4 CD3 CD8 CD3 CD56 T limfocita Citotoxikus T Helper T Counts CD3 CD19

28 Vizsgálati csoportok Csoportn Kontroll 98 Kőolajipari munkások192 Kórházi személyzet399 Fém-exponáltak42 Összesen:664

29 Limfocita szubpopulációk változása Th általában emelkedik Tc általában csökkent Th:Tc arány nő

30 Aktivációs antigének változása A limfociták aktiváltsága fokozódik CD25, CD71, CD8+/CD25+

31 Befolyásoló tényezők  Genetikai tényezők  Kor  Nem  Betegség,fertőzés  Gyógyszerek  Stressz  Életmód:  dohányzás  táplálkozási szokások  alkohol  drog


Letölteni ppt "IMMUNTOXIKOLÓGIA Dr. Biró Anna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest ELTE, TTK, 2009."

Hasonló előadás


Google Hirdetések