Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

CitogenetikaI.-II. 2014. Dr. habil. Kőhidai László egyetemi docens Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Budapest Genetika, genomika,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "CitogenetikaI.-II. 2014. Dr. habil. Kőhidai László egyetemi docens Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Budapest Genetika, genomika,"— Előadás másolata:

1 CitogenetikaI.-II Dr. habil. Kőhidai László egyetemi docens Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Budapest Genetika, genomika, bioinformatika

2 Wilhelm Hofmeister A kromoszóma leírója 1848 Wilhelm von Waldeyer A „kromoszóma” név tőle származik 1888 A kromoszóma története ban

3 Metafázisoskromoszóma Kondenzált kromatin nukleoszómák DNS Krsz. 1 (humán) DNS hossza 50 mm Krsz. hossza 3-4  m x kondenzálás KromoszómaKihorgonyzásfehérjevázhozKromatinszálSzolenoidNukleoszóma DNS helix

4

5

6 G sávos – Emberi, női karyotípus

7 A kromoszómák alakja függ:  A fajtól  Az osztódás típusától (mitózis vagy meiózis) (mitózis vagy meiózis)  Az osztódás fázisától (pl. profázis, metafázis stb.) (pl. profázis, metafázis stb.)

8 A kromoszóma rendellenességek kialakulása szempontjából kritikus pontok: Szerkezeti rendellenességek: telomérák, kromoszóma törések Szerkezeti rendellenességek: telomérák, kromoszóma törések Számbeli rendellenességek: centromérák, kinetokor, mitotikus orsó Számbeli rendellenességek: centromérák, kinetokor, mitotikus orsó

9 Számbeli kromoszóma mutációk  Egy vagy több kromoszóma hiánya vagy többlete  Az egész genom mérete módosul  Genom mutáció Típusai  Euploid – mindegyik krsz-ból azonos számú van  Aneuploid – bizonyos krsz. többlete vagy hiánya ld. monoszómia, triszómia, nulliszómia ld. monoszómia, triszómia, nulliszómia  Polyploid – adott krsz-szerelvény egészszámú többszöröse  Mixoploid

10 Non-diszjunkciók Mitotikus nondiszjunkció: súlyossági foka a bekövetkezés idejétől és az érintett sejttípustól függ Meiotikus nondiszjunkció: első meiotikus osztódáskor (70%) – mind a 4 utódsejt érintett érintett második meiotikus osztódáskor (30%) – az utódsejtek fele érintett

11 Számbeli kromoszóma mutációk kialakulásának okai kialakulásának okai  Non-diszjunkció Súlyossági foka a bekövetkezés idejétől és az érintett sejttípustól függ

12 Mitotikus – karai formái sok szövetet érintenek, súlyosabbak Meiotikus – Meiosis I. (70%) Meiosis II. (30%) Nondiszjunkció fajtái n + 1 n - 1 triszómiamonoszómia

13 n+1n+1 n-1 n-1 n+1 n-1nn Meiosis I. Meiosis II.

14 Down szindróma  21-es krsz triszómia  Epicantus  Macroglossia  Alacsony IQ  Négyujjas barázda  Szívhibák  Fülkagyló  Holdvilág arc

15 1 : 650 Non-diszjunkció (1% Transzlokáció, Centrikus fúzió) Centrikus fúzió) Az anya életkora és a Down szindróma gyakorisága Down szindróma incidenciája / szülés Anya életkora (év)

16 Patau szindróma  13-as krsz. triszómia  nyúlajak  microphtalmia  polydactilia  4-ujjas barázda 1 : % Meiosis I. 90% letalitás / 1 év

17 Edwards szindróma 1 : % Meiosis I. 90% letalitás / 1 év  18-as krsz. triszómia  micrognatia  kisujj x mutatóujj  nyakszirtcsont domború

18 Szex-kromoszómákat érintő számbeli mutációk / szindrómák mutációk / szindrómák XOTurner1/2500 nő XXYKlinefelter1/850 ffi XXX„Szupernő”1/1250 nő XYYXYY1/950 ffi

19 Turnerszindr.

20 X0 – Turner szindr.

21 Alacsony testmagasság Mélyen lenőtt haj Mellkasdeformitás Távol álló mellbimbók Rövid IV. metacarpus KicsiKörmök Barna foltok a bőrön Jellegzetesarcvonások Redőbe fogható bőr Aorta-Szűkület Gyengén fejlett emlők Könyökdeformitás Csíkgonád nemi szervek Mewnstruációhiánya Turner szindróma (X0)

22 46 XX 45 X0

23 Frekvencia: 1/1000 fiú újszülött

24 XXY – Klinefelter szindr.

25 Magas test Enyhén nőies fizikum Alacsonyabb IQ Mellkasi szőrzet hiánya hiánya Nőiesfanszőrzet Homloki kopaszodás hiánya Gyenge arcszőrzet Nőies mellek (30%) (30%) Osteoporosis(csontritkulás) Kis méretű herék Klinefelter szindróma

26 XXY – Klinefelter szindr.

27

28 XXX - Szupernő szindr.

29

30 XYY szindr.

31 magasságIQ XY ffiak ,143.7 Bűntetett előélet (9.3%) XYY ffiak Büntetett előélet (33.3%) XXY ffiak

32 mozaicizmus A mozaicizmus két vagy több azonos eredetű sejtvonal léte ugyanabban a szervezetben  a kromoszóma mozaikosság hibás -barázdálódási vagy későbbi mitotikus - osztódások eredménye  a gén(allél) mozaikosság ugyanannak a szövetnek a sejtjeiben bekövetkező mutációk eredménye – pl. barna foltos kék szem  a funkcionális mozaikosság az X inaktiváció eredménye lehet

33 Mozaikosság kialakulása (1) Embryoban Placentában Generalizáltan Nincs mozaicizmus

34 Mozaicizmus fokozatai

35 Calico macska Az X krsz. random inaktiválódása

36 A kimérizmus két vagy több különböző eredetű sejtvonal egy szervezeten belüli előfordulása, létrejöhet:  természetes okokból – pl. vércsoport kimérizmus kétpetéjű ikrekben  genetikai manipuláció eredményeként - pl. transzgenikus állatok különböző fajokból származó génekkel Kimérizmus

37 Kromoszóma instabilitás   Nagy számú kromoszóma törés  A testvér kromatida kicserélődések (SCE) nagy gyakorisága  Magasabb a daganatképződés kockázata  DNS reparációs hibák

38 Bloom szindróma  Teleangiectasia erythema  Fényérzékenység  Bőrfertőzések  Gyakori tumorok  Gyakori tumorok. Mikronukleusz SCE

39 Számbeli kromoszóma rendellenességek  Euploid – minden krsz.-ból ugyanannyi van jelen a sejtekben  Poliploid - a haploid krsz.-szám egészszámú többszöröse van jelen a sejtekben többszöröse van jelen a sejtekben - állatban/emberben ez letális - kivétel egyes sejtcsoportok ld. csontvelő  Aneuploid – bizonyos krsz. hiánya vagy többlete - oka: non-diszjunkció v. anafázis késés - oka: non-diszjunkció v. anafázis késés

40 Szerkezeti kromoszóma rendellenességek 1-3 törés Enyhe tünetek: Az érintett személy életképes és ált. normális fenotípusú: Kiegyensúlyozott hordozók Súlyos tünetek, (gyakran letális) Kiegyensúlyozatlan betegek ElvészÁtrendeződik A genetikai állomány mennyisége nem változik

41 Deléció  A kromoszóma egy darabja elvész  Deléciós térképezés  Intersticiális deléció - Prader-Willi; Angelmann szindrómák del15(q11-13) Williams szindróma Williams szindróma  Terminális deléció - esetében a telomer is elvész – súlyosabb tünetek Cri du chat szindróma

42 Prader-Willi és Angelmann szindrómák  Alacsony testmag.  Obesitas  Kicsi kezek  Alacsony RR  Mentális retard.  Súlyos mentális retard.  Nehezített beszéd  Nevető rohamok Ok: 70% deléció az apai 70% deléció az apai 15. Krsz-án 15. Krsz-án 25% anyai UPD 5% mutáció 5% mutáció Ok: 70% deléció az anyai 15. Krsz.-án 7% apai UPD Gyakoriság: szülés

43 Williams szindróma Érintett szervek: Szív és érrendszer VesékVáziromzatFogazat Szellemi kapacitás Gyakoriság: 1: szülés

44 Williams szindróma: 7 krsz. mikrodeléció Érintett gének: elasztin gén és LIM-kináz génje

45 Cri du chat szindróma del(5p-)(„macskanyávogás) Gyakoriság: 1 : szülés

46 Egyenlőtlen crossing over DELÉCIÓ

47 Loss of heterozygocity (LOH) Dózis érzékeny gén - haploinszufficiencia Deléció következménye pszeudodominancia

48 Szomatikus deléciók: daganatképződés rizikója megnő

49 Inzerció  A kromoszómák egyes darabjai új helyre történő integrálásának új helyre történő integrálásának alapvető mechanizmusa alapvető mechanizmusa  Számos kromoszómamutáció e mechanizmuson alapszik e mechanizmuson alapszik  A lehetőségek száma elvben szinte korlátlan szinte korlátlan

50 Duplikáció Ok: Egyenlőtlen crossing over Replikációs hiba Géntérképezésre alkalmas

51 DELÉCIÓ Egyenlőtlen crossing over DUPLIKÁCIÓ

52 Transzlokáció A törések száma több mint 1 Reciprok transzlokáció esetében a töréspontok: - két homológ kromoszómán - két eltérő kromoszómán A töréspontok általában NEM-KÓDOLÓ szakaszra esnek (kódoló régiók aránya 5-10% ) (kódoló régiók aránya 5-10% ) KIEGYENSÚLYOZOTT transzlokáció GÉNEN BELÜLI töréspont esetében- eltérő funkciójú - eltérő aktivitású - eltérő mennyiségű - funkcióképtelen géntermék

53 Philadelphia kromoszóma (Ph1)  A transzlokációkor elvész az abl promotere  A bcr/abl által kódolt új fúziós fehérjét nagy aktivitással termeli  A sejtek ellenőrizetlen szaporodása - TUMOR abl (Abelson cluster region) gén – tirozinkináz enzimet kódol bcr (breakpoint cluster region) Krónikus mieloid leukémia (CML) Akut limfoid leukémia (ALL)

54 Philadelphia kromoszóma (Ph1) kimutatása FISH technikával

55 Burkitt limfóma c-myc protoonkogén transzlokációja Ig H lánc Ig  lánc Ig lánc A c-myc által kódolt transzkripciós faktor -az Ig-hoz hasonlóan – folyamatosan termelődik termelődik SEJTOSZTÓDÁS – TUMOR képződés

56 Robertson-féle transzlokáció (centrikus fúzió)  Csak akrocentrikus kromoszómákra jellemző (13,14, 15, 21, 22) (13,14, 15, 21, 22)  Töréspont a centroméra közelében vagy annak területén van annak területén van  Dicentrikus kromoszómák  A NOR –régió vesztése általában nem hat ki a fenotípusra fenotípusra  Kromoszómaszám csökkenéssel jár

57 Centrikus fúzió t(13, 14)

58 Kiegyensúlyozott -páros számú NOR marad meg Kiegyensúlyozottlan -páratlan számú NOR marad meg

59

60 Dicentrikus kromoszóma Kialakulásának módjai: centrikus fúzió nem homológ rekombináció (2 akrocentrikus krsz.) Az egyik centroméra inaktiválódik

61 Inverzió Pericentrikus – a törések a krsz. két karjára esnek Paracentrikus -mindkét törés ugyanazon a karon van a karon van Evolúciós jelentőség: egyes emberi krsz-ák levezethetők általa az emberszabású majmokéból az emberszabású majmokéból A töréspontok itt is általában NEM KÓDOLÓ részben vannak

62 Gyűrű kromoszóma  Telomerák delécióját követően alakul ki  Súlyos következmények alapja: DNS replikáció zavart

63 Izokromoszóma Kialakulásának alapja: A testvérkromatídák hossztengelyre merőlegesen válnak el A karokon lévő sok gén elvesztése miatt gyakran letális gyakran letális Kivételek: X krsz. – inaktiválódás miatt Y krsz. – kevés gén

64  Diploid szervezetek jobban tolerálják a genetikai anyag feleslegét, mint a hiányát.  Egy deléció - méretétől és az elvesző gének milyenségétől függően - súlyos tüneteket vagy halált is okozhat.  Azok a reciprok transzlokációk, ahol a töréspontok a géneken belül vannak, hibás géntermékhez és gyakorta tumor képződéshez vezetnek még a kiegyensúlyozott hordozókban is.  A testvér kromatidák abnormális (a hossztengelyükre merőleges) szegregációja izokromoszóma kialakulásához vezethet.

65  A töréspontok általában a nem-kódoló régiókban vannak.  A kiegyensúlyozott hordozók általában normális fenotípusúak.  Az átrendezett kromoszómák meiotikus párosodása gyakran abnormális.  Az átrendezett kromoszómák meiotikus párosodása gyakran abnormális.  A kiegyensúlyozott hordozók esetén igen nagy a kiegyensúlyozatlan kromoszóma rendellenességű utód születésének kockázata.  A kiegyensúlyozatlan rendellenesség súlyos fenotípusbeli elváltozást vagy halált okoz.  Kivételek azonban előfordulnak. Összefoglalás


Letölteni ppt "CitogenetikaI.-II. 2014. Dr. habil. Kőhidai László egyetemi docens Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Budapest Genetika, genomika,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések