Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A nem szerepe az öröklődésben ? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A nem szerepe az öröklődésben ? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014."— Előadás másolata:

1 A nem szerepe az öröklődésben ? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

2 X krsz kötött domináns öröklődés Általános jellemzés  Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) leányai mind érintettek (X’X)  Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt hordozzák a domináns X allélt  A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb  Ffi : 2x Nő

3

4 X krsz kötött recesszív öröklődés Általános jellemzés  Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódik homozigóta (X’X’) formában expresszálódik  Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet  Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók”  Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet  Ffi >> Nő

5

6 X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága / / Vörös-zöld színtévesztés800 Fragilis X 5 Duchenne izomdisztrófia 3 Hemofília A 2 Hemofília B 0.3 X-kötött ichtyosis 2 X-kötött agammagglobulinaemia 0.1

7 Amelogenesis imperfecta X – Domináns Fogzománc képződése érintett Heterozigota nők – oszlopos mintázat (X’X) Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

8 Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácban AMELX Xp22.3-1amelogenin AMELYYp11amelogenin ENAM 4q13.3enamelin (5%) MMP20 11q22.3zománc metalloproteinase KLK-4 g 19q13.4kallikrein-related peptidase 4 WDR7215q21.3WD repeat-containing protein 72 FAM83H8q24.3family with sequence similarity 83, member H TUFT1 1q21tuftelin 4q21ameloblastin

9 Incontinentia pigmenti (X-Dom.) -A bőrben vezikulumok - Szabályzalan pigmentáció - Kopaszság - Fogképződési zavarok - Mentális retardáció 30% - Látászavarok (retina) 30% - A hemizigótákra letális - A betegek döntő hányada nő

10 Hipofoszfatémia (D-vitamin rezisztens angolkór) (X-Dom) Xp Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór -Se P csökkent Frekvencia: 1/ Frekvencia: 1/ PHEX gén - PHEX PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidase neutral endopeptidase - Csont, dentin mineralizáció - Foszfát reabszorpció (vese)

11 Marc K Drezner, Kidney Internations

12 Véralvadás mechanizmusa

13 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány 45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése (LINE = Long Interspersed Elements) 6% ellenanyagok képződése 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Hemofília B Xq28 26 exon 9 kb 1 in 5,000 ffi

14 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány (proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq exon 34 kb 1/20,000-30,000 ffi

15

16 Hemofília

17

18

19 Vörös-zöld színtévesztés (X-Rec) A retina csapjai érzékelik a három alapszínt All trans retinal Opsin 3D szerkezete megváltozik megváltozik Fényérzet

20 Opsin gének: BCP7q31-35 RCPXq28 GCPXq28 Xq28 Xq28 6 exon GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia

21 RCP elégtelenségPROTANOPIA GCP elégtelenségDEUTERANOPIA BCP elégtelenségTRITANOPIA

22 Vörös-zöld színtévesztés Férfiak Nők Férfiak Nők Vörös-zöld színtévesztés

23 Rett syndróma (1) Csak nőkben jelenik meg  Csak nőkben jelenik meg  Normális fejlődés 6-18 hónapos korig  Beszéd és célirányos kézmogzások zavara  Mikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventilláció átmeneti hiperventilláció  Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

24  Az érintett lókusz Xp28  Mutációk az MeCP2 génben  Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2  A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik  A metiláció gátolja a gén transzkripcióját  A metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik korlátozódik  A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik  A MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének derepressziója módosul gének derepressziója módosul Rett syndróma (2)

25

26  X - Recesszív  A leggyakoribb izomdisztrófia  Duchenne típus - 6 éves kor előtti kezdet - fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség - szívizom érintettsége - ascendáló jelleg - szellemi visszamaradottság - kóros EKG és EMG - Se creatinin fokzott (izom pusztulás)  Becker típus éves korban kezdődik - descendaló jelleg Duchenne izomdisztrófia

27

28 Incidencia Spontán Öröklött Női Incidencia öröklött spontán per 5000 élveszületett fiú

29 Születés Átmenetifázis Mozgás-képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeségfunkcióvesztés LégzésiproblémákFertőzésekSzívmegállás „Gower-manőver”

30  Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – bázis (12x VIII.faktor; x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció 5%-a duplikáció - kb % új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja Duchenne izomdisztrófia (2) Xp21 Xp21 75 exon

31 Actin Dystrophin/ Utrophin Syntrophinok Sarcoglycan-ok Dystroglycan Sarcospan Izomrost membránja Protein cluster Izomrost membrán Pseudohypertrophia

32 dystrophin utrophin Izomrost membrán Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Cytoskletális protein Béta-dystroglycan Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

33

34  A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója  Klinikai tünetek: - nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek - enyhe – súlyos mentalis retardatio - az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt  Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y X fra(X) fra(X) Y Fragilis X szindróma (1) Xq27.3

35

36  A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye  Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik  A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett  A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri  FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

37 CGG CGG 5-50 repeat CGG repeat repeat Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ FMR-1 gén

38

39 Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők Inkomplet penetrancia Anticipáció Fragilis X szindróma

40 (huntingtin)

41 Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) + Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

42

43 A nem kialakulása

44  A nem kialakulása  Szex-kromoszómák jellemzése  Szex-kromoszómákhoz kötött öröklődés fő típusai öröklődés fő típusai  Kóros formák

45 A nem meghatározottsága  Környezeti tényezők - méretfüggő (tengeri gyűrűsférgek) - hőmérsékletfüggő (hüllők)  Genetikai - allélikus + környezet (darazsak) - kromoszómális X krsz és autoszómák aránya autonóm ld. Drosophila NEM autonóm ld. ember

46 X kromoszóma általános jellemzése  A haploid genom 5%-át teszi ki  House-keeping és specializált gének  Konzervált  NEM kódol szex determináló faktort  1961 – nőben az egyik X krsz inaktiválódik

47 Y kromoszóma általános jellemzése  Az evolúció korábbi szakaszában az X krsz homológ párja volt homológ párja volt  Testi sejtek fenotípusát a testicularis hormonok szabályozzák szabályozzák  Az Y krsz a TDF révén hat a testis kialakulására  1990 SRY gén terméke = TDF  Zn-ujjas transzkripciós faktort kódol  SRY exprssziója CSAK: - a gonád-szövetben - a gonád-szövetben - a testis kialakulásakor - NEM feltétele az - NEM feltétele az ivarsejtek megléte ivarsejtek megléte

48 Van aktív X krsz homológja Nincs X krsz. homológ HousekeepingTestis Egyéb helyek Y krsz.

49 Az Y kromoszóma ismert génjei  SRY – sex region of X (bőveben ld. alább)  ZFY – egy Zn-ujjas fehérjét kódol  AZY – sprermium képzésért felelős gén (AZ=azospermia)  H-Y – sejtfelszíni antigén férfiak minden sejtjén  MSY – krsz. q karján hosszú palindrom szekvenciák ? !

50 A korai szex-differenciálódás génjei  SF-1 ‘Steroidogenic’ faktor, nukleáris receptor a steroid hidroxilázok expresszióját szabályozza  WT1Wilm’s tumor lókusz determinált krsz 11p13  SOX9‘SRY-releated HMG-box’, krsz 17q kb. 14 gén együtt  MISSertoli-sejtek; krsz.19p13.3 szabályozó domainje SF-1-et köti promotere SRY-t köti  DSS‘Dosage Sensitive Sex reversal’, Duplikáció a krsz Xp21.2-p22.2-n  DAX-1 nuklearis hormon receptor, expresszió: testis és mellékvese  SRY‘Sex-determining region Y gén, terméke transzkripciós faktor

51 SRY gén  Yp 11.3  egyetlen 850 bp exonból áll  nagyon konzervált  79 aminosavból álló HMG box ( ‘Highly Mobile Group of proteins)

52 Bipotenciálisgonád Ovárium TestisFollikulárissejtekThecasejtek Sertoli-sejtek Leydigsejtek Follikulus AMH Testosteron SRYSOX9 DAX1WNT4 SF1 SF1 SF1WT1LHX9 Ösztrogén

53 Gonádok Genotípus Fenotípus Testis Férfi Nő Nő Ovárium Gonáddisgenesis DAX1 SRY SRY DAX1 DAX1 inaktívDAX1 2 kópia DAX1 Ref.: Genetics Review Group (1995)

54 Szexuálisan nem differenciálódott Férfi Nő Ref.:Langman (1981)

55 4 hét 6 hét 8 hét 8 hét 8 hét Testis Ovárium Ref.:Langman (1981)

56 16 hét 20 hét TestisOvárium Ref.:Langman (1981)

57 Xkromoszóma Ykromoszóma SRYSF1SOX9TESTIS DAX1 WNT1 OVÁRIUM Ref.: Aberger F.

58 Promoter Amh Sox9 Amh Sox9 SF1Wt-1 Amh Sox9 SF1Wt-1Gata Ref.: Arango et al. (1999)

59 Human szex kromoszómák evolúciója (1) Szex krsz. kialakul SRY (NRY) gátolja a rekombinációt Mév Az NRY expanziója (RBMY, RPS4Y) Mév NRY expanziója (SMCY, UBE1Y) Mév rekomb. nem rekomb. X-krsz. spec. XYtojásrakó emlősök emlősök XYerszényesek Autoszómákmadarak

60 rekomb. nem rekomb. X-krsz. spec. Translokáció PARp-ra PARp-raexpandál Mév NRYexpanziója(CASKP,DBY) NRYexpanzió(AMELY,KALP) Mév X-Y translokáció PCDHY 3-4 Mév XYNem-emberanthropoidok XYNem-anthropoidemlősök XYEmber Protocadherin X/Y Human szex kromoszómák evolúciója (2)

61 Y kromoszóma X kromoszóma Ember Ember Macska Macska Konzervált lókuszok emlős X és Y krsz esetében X és Y krsz esetében

62 Testicularis feminisatio Genotípus: XY Szérum testosteron norm. Herék hasüregben Női fenotípus OKA lehet: - hiba a differenciálódásban a tesztoszteron utáni lépésekben a tesztoszteron utáni lépésekben - tesztoszteron hat a Wolff-cső differenciálódására is differenciálódására is Az ok a TESZTOSZTERON RECEPTOR MUTÁCIÓJA volt

63 OK: Xq11-12 mutációja – androgén recptor Inaktív gén gén Enhancer Promoter Start Hormon-Reckomplex Aktív Aktiváltenhancer Promoter mRNS szintézis

64 Hermafroditizmus Valódi hermafroditizmus - A testben fellelhető mind a két nemre jellemző ivarszerv/szövet - A külső nemi szervek közül megjelenésben általában az egyik dominál - Formái 46XX – SRY transzlokáció vagy 46XXY –Y vesztéssel 46XY – Y pontmutációja miatt 46XX/46XY mozaicizmus (A hermafroditizmus gerinctelenek és növények esetében gyakori)

65 HermafroditizmusPszeudohermafroditismus - Az egyik nemre jellemző gonád és ellentétes nemi /anatómiai megjelenés - - Pszh masculinus *Kedvert gonáddiszgenezis (45X/46XY – csíkgonád/here) *Tesztikuláris feminizáció (46XY – Y pontmutáció – here ösztrogént termel; receptorok nem kötik a ligandot) - Pszh femininus *Adrenogenitális szindróma (androgén kezeléssel indukált kórkép)

66 A „géndózis kompenzáció” kifejeződése Számfeletti X krsz. esetében csupán 1 aktív X krsz. marad aktív n Barr = n X – 1 n Barr = n X – 1 X recesszív mutáció esetében nők egyes sejtjei „funkcionális hemizigóták” és ezért betegek lehetnek A dóziskompenzáció másik módja: X aktivitásbeli eltérése a két nemben X kromoszóma inaktiválódása

67 Barr-testek ‘Dobverő’ ‘Dobverő’ XY XX

68 XX XY Barr, M. L., & Bertram, E. G. A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. Nature 163, 676–677 (1949) Nukleoláris asszociációs – g.v.-i motoneuronokban

69 X kromoszóma inaktiválódása (1) Xist expressziója gátló faktor Gátló faktor LINE segít a hatás kiterjesztésében Xist RNS általi fedés

70 Transzkripcionális „silencing” „silencing” Aszinkron replikáció időzítése MacroH2A szaporulat H3 és H4 hipoacetilálódás X kromoszóma inaktiválódása (2)

71 Xist transzkripciója embrionális őssejtben Mindkét X krsz. Xist-je aktív Xist-je aktív RNS fedi az inaktiválódott X krsz.-át Csak az inaktív „RNS-fedett” X-krsz. látható

72 XX XY > XYX= Mary F. Lyon

73 X kromoszóma inaktiválódása  Egészséges nőkben a fejlődés korai szakaszában az egyik X krsz. random módon inaktiválódik az egyik X krsz. random módon inaktiválódik  Az utódsejtekben is u.a. az X krsz. inaktíválódik  Az inaktiválódás az Xq13 termékétől (Xist) függ  Látszólag az összes X krsz gén gátolt (kivétel az inaktivációban részt vevő gének) inaktivációban részt vevő gének)  A nők mozaikok, mivel apai és anyai krsz. egyaránt inaktiválódnak inaktiválódnak Férfiak: konstitucionális hemizigóták Nők: funkcionális hemizigóták

74 PAR régiók PAR = pszeudo autoszomális régió  Soha nem inaktiválódnak  A két nemi krsz. karjainak végén található  Szakaszok PAR1 – 2.6 Mb; PAR2 – 320 kb  Lehetőség a részleges meiotikus X-Y párosodásra  „Kötelező crossing over” PAR1-ben (pl. Xg vércsoport, IL-3 receptor) IL-3 receptor)

75 X krszPAR1, PAR2Y krsz AR: Androgen receptor CSF2RA: Colony-stimulating factor 2 receptor alpha AZF: azoospermia factor ATRX: Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked IL3RA: Interleukin 3 receptor alpha DAZ: Deleted in azoospermia DAX1: DSS-AHC critical region X chromosome gene 1 SHOX: Short stature homeo box HY: Histocompatibility antigen Y FRA-X: Fragile X syndromeIL9R: Interleukin 9 receptorRBMY: RNA-binding motif protein Y chromosome DMD: Duchenne muscular dystrophy SRY: Sex-determining region Y chromosome GK: Glycerol kinaseUSP9Y: Ubiquitin-specific protease 9 Y chromosome Kal1: Kallmann syndrome 1ZFY: Zinc finger protein Y-linked POLA: DNA polymerase alpha XIST: X inactivation-specific transcript ZFX: Zinc finger protein X-linked

76 Nemi differenciálódás zavarait okozó gyakori elváltozások  SRY mutációi  Androgén bioszintézis zavara  Androgén receptor mutációi  AMH hibái  XY/XO mozaicizmus  Wnt és WT-1 mutációi (gononefrotom differenciálódásának zavara)

77


Letölteni ppt "A nem szerepe az öröklődésben ? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014."

Hasonló előadás


Google Hirdetések