A nem szerepe az öröklődésben

Az előadások a következő témára: "A nem szerepe az öröklődésben"— Előadás másolata:

1 A nem szerepe az öröklődésben
? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

2 X krsz kötött domináns öröklődés Általános jellemzés
Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő

3

4 X krsz kötött recesszív öröklődés Általános jellemzés
Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódik Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók” Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet Ffi >> Nő

5

6 X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága
/10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X Duchenne izomdisztrófia Hemofília A Hemofília B X-kötött ichtyosis X-kötött agammagglobulinaemia

7 Amelogenesis imperfecta
X – Domináns Fogzománc képződése érintett Heterozigota nők – oszlopos mintázat (X’X) Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

8 Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácban
AMELX Xp amelogenin AMELY Yp11 amelogenin ENAM 4q13.3 enamelin (5%) MMP20 11q22.3 zománc metalloproteinase KLK-4 g 19q13.4 kallikrein-related peptidase 4 WDR72 15q21.3 WD repeat-containing protein 72 FAM83H 8q24.3 family with sequence similarity 83, member H TUFT1 1q21 tuftelin 4q21 ameloblastin

9 Incontinentia pigmenti (X-Dom.)
A bőrben vezikulumok Szabályzalan pigmentáció Kopaszság Fogképződési zavarok Mentális retardáció 30% Látászavarok (retina) 30% A hemizigótákra letális A betegek döntő hányada nő

10 (D-vitamin rezisztens angolkór)
Hipofoszfatémia (D-vitamin rezisztens angolkór) (X-Dom) Xp21-22 PHEX gén - PHEX PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidase - Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór Se P csökkent Frekvencia: 1/20.000 - Csont , dentin mineralizáció - Foszfát reabszorpció (vese)

11 Marc K Drezner, Kidney Internations

12 Véralvadás mechanizmusa

13 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány
45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése (LINE = Long Interspersed Elements) 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Xq28 26 exon 9 kb Hemofília B 1 in 5,000 ffi

14 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány
(proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq 8 exon 34 kb 1/20,000-30,000 ffi

15

16 Hemofília

17

18

19 Vörös-zöld színtévesztés (X-Rec)
A retina csapjai érzékelik a három alapszínt All trans retinal Opsin 3D szerkezete megváltozik Fényérzet

20 GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon
Opsin gének: BCP 7q31-35 RCP Xq28 GCP Xq28 Xq28 GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon

21 RCP elégtelenség PROTANOPIA
GCP elégtelenség DEUTERANOPIA BCP elégtelenség TRITANOPIA

22 Vörös-zöld színtévesztés
Férfiak Nők

23 Rett syndróma (1) Normális fejlődés 6-18 hónapos korig
Csak nőkben jelenik meg Normális fejlődés 6-18 hónapos korig Beszéd és célirányos kézmogzások zavara Mikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventilláció Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

24 Rett syndróma (2) Az érintett lókusz Xp28 Mutációk az MeCP2 génben
Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2 A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik A metiláció gátolja a gén transzkripcióját A metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik A MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének derepressziója módosul

25

26 Duchenne izomdisztrófia
X - Recesszív A leggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típus 6 éves kor előtti kezdet fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség szívizom érintettsége ascendáló jelleg szellemi visszamaradottság kóros EKG és EMG Se creatinin fokzott (izom pusztulás) Becker típus 20-30 éves korban kezdődik descendaló jelleg

27 Duchenne izomdisztrófia

28 Duchenne izomdisztrófia
Incidencia Spontán Öröklött Női Duchenne izomdisztrófia Incidencia öröklött spontán per 5000 élveszületett fiú

29 „Gower-manőver” Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési
Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

30 Duchenne izomdisztrófia (2)
Xp21 Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – bázis (12x VIII.faktor; x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb % új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja 75 exon

31 Pseudohypertrophia Dystroglycan Sarcospan Sarcoglycan-ok
Actin Dystrophin/ Utrophin Syntrophinok Sarcoglycan-ok Dystroglycan Sarcospan Izomrost membránja Protein cluster Izomrost membrán Pseudohypertrophia

32 Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !
Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Béta-dystroglycan dystrophin utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

33

34 Fragilis X szindróma (1)
A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek: nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek enyhe – súlyos mentalis retardatio az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y Xq27.3

35

36 A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG. trinukleotid-repeatjének
A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

37 FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ 5-50 repeat CGG

38

39 Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők
Inkomplet penetrancia Anticipáció

40 (huntingtin)

41 + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata)
Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

42

43 A nem kialakulása

44 A nem kialakulása Szex-kromoszómák jellemzése Szex-kromoszómákhoz kötött öröklődés fő típusai Kóros formák

45 A nem meghatározottsága
Környezeti tényezők méretfüggő (tengeri gyűrűsférgek) hőmérsékletfüggő (hüllők) Genetikai allélikus + környezet (darazsak) kromoszómális X krsz és autoszómák aránya autonóm ld. Drosophila NEM autonóm ld. ember

46 X kromoszóma általános jellemzése
A haploid genom 5%-át teszi ki House-keeping és specializált gének Konzervált NEM kódol szex determináló faktort 1961 – nőben az egyik X krsz inaktiválódik

47 Y kromoszóma általános jellemzése
Az evolúció korábbi szakaszában az X krsz homológ párja volt Testi sejtek fenotípusát a testicularis hormonok szabályozzák Az Y krsz a TDF révén hat a testis kialakulására 1990 SRY gén terméke = TDF Zn-ujjas transzkripciós faktort kódol SRY exprssziója CSAK: - a gonád-szövetben - a testis kialakulásakor - NEM feltétele az ivarsejtek megléte

48 Y krsz. Van aktív Nincs X krsz. homológ X krsz homológja Housekeeping
Testis Egyéb helyek

49 Az Y kromoszóma ismert génjei
? ! SRY – sex region of X (bőveben ld. alább) ZFY – egy Zn-ujjas fehérjét kódol AZY – sprermium képzésért felelős gén (AZ=azospermia) H-Y – sejtfelszíni antigén férfiak minden sejtjén MSY – krsz. q karján hosszú palindrom szekvenciák

50 A korai szex-differenciálódás génjei
SF-1 ‘Steroidogenic’ faktor, nukleáris receptor a steroid hidroxilázok expresszióját szabályozza WT1 Wilm’s tumor lókusz determinált krsz 11p13 SOX9 ‘SRY-releated HMG-box’, krsz 17q kb. 14 gén együtt MIS Sertoli-sejtek; krsz.19p13.3 szabályozó domainje SF-1-et köti promotere SRY-t köti DSS ‘Dosage Sensitive Sex reversal’, Duplikáció a krsz Xp21.2-p22.2-n DAX-1 nuklearis hormon receptor, expresszió: testis és mellékvese SRY ‘Sex-determining region Y gén, terméke transzkripciós faktor

51 SRY gén Yp 11.3 egyetlen 850 bp exonból áll nagyon konzervált
79 aminosavból álló HMG box ( ‘Highly Mobile Group of proteins)

52 Bipotenciális gonád Ovárium Testis Follikuláris sejtek Theca Sertoli- Leydig Follikulus AMH Testosteron SRY SOX9 DAX1 WNT4 SF1 WT1 LHX9 Ösztrogén

53 Gonádok Genotípus Fenotípus Testis Férfi Nő Ovárium Gonád disgenesis DAX1 SRY inaktív 2 kópia Ref.: Genetics Review Group (1995)

54 nem differenciálódott
Szexuálisan nem differenciálódott Férfi Nő Ref.:Langman (1981)

55 4 hét 6 hét 8 hét Testis Ovárium Ref.:Langman (1981)

56 16 hét 20 hét Testis Ovárium Ref.:Langman (1981)

57 X kromoszóma Y kromoszóma DAX1 SRY SF1 SOX9 TESTIS WNT1 OVÁRIUM
Ref.: Aberger F.

58 Sox9 Promoter Amh Wt-1 SF1 Sox9 Amh Wt-1 SF1 Sox9 Gata Amh
Ref.: Arango et al. (1999)

59 Human szex kromoszómák evolúciója (1)
Szex krsz. kialakul SRY (NRY) gátolja a rekombinációt Mév Az NRY expanziója (RBMY, RPS4Y) Mév NRY expanziója (SMCY, UBE1Y) Mév Autoszómák madarak XY tojásrakó emlősök XY erszényesek rekomb. nem rekomb. X-krsz. spec.

60 Human szex kromoszómák evolúciója (2)
rekomb. nem rekomb. X-krsz. spec. Translokáció PARp-ra expandál Mév NRY expanziója (CASKP, DBY) expanzió (AMELY, KALP) 30-50 Mév X-Y translokáció PCDHY 3-4 Mév XY Nem-ember anthropoidok Nem-anthropoid emlősök Ember Protocadherin X/Y

61 Konzervált lókuszok emlős
Y kromoszóma X kromoszóma Ember Macska Konzervált lókuszok emlős X és Y krsz esetében

62 Testicularis feminisatio
Genotípus: XY Szérum testosteron norm. Herék hasüregben Női fenotípus OKA lehet: hiba a differenciálódásban a tesztoszteron utáni lépésekben tesztoszteron hat a Wolff-cső differenciálódására is Az ok a TESZTOSZTERON RECEPTOR MUTÁCIÓJA volt

63 OK: Xq11-12 mutációja – androgén recptor
Inaktív gén Enhancer Promoter Start Hormon-Rec komplex Aktív Aktivált enhancer mRNS szintézis OK: Xq11-12 mutációja – androgén recptor

64 Hermafroditizmus Valódi hermafroditizmus
A testben fellelhető mind a két nemre jellemző ivarszerv/szövet A külső nemi szervek közül megjelenésben általában az egyik dominál Formái 46XX – SRY transzlokáció vagy 46XXY –Y vesztéssel 46XY – Y pontmutációja miatt 46XX/46XY mozaicizmus (A hermafroditizmus gerinctelenek és növények esetében gyakori)

65 Hermafroditizmus Pszeudohermafroditismus
Az egyik nemre jellemző gonád és ellentétes nemi /anatómiai megjelenés Pszh masculinus *Kedvert gonáddiszgenezis (45X/46XY – csíkgonád/here) *Tesztikuláris feminizáció (46XY – Y pontmutáció – here ösztrogént termel; receptorok nem kötik a ligandot) Pszh femininus *Adrenogenitális szindróma (androgén kezeléssel indukált kórkép)

66 X kromoszóma inaktiválódása
A „géndózis kompenzáció” kifejeződése Számfeletti X krsz. esetében csupán 1 aktív X krsz. marad aktív nBarr = nX – 1 X recesszív mutáció esetében nők egyes sejtjei „funkcionális hemizigóták” és ezért betegek lehetnek A dóziskompenzáció másik módja: X aktivitásbeli eltérése a két nemben

67 XY XX ‘Dobverő’ Barr-testek

68 Nukleoláris asszociációs – g.v.-i motoneuronokban
XX XY Barr, M. L., & Bertram, E. G. A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. Nature 163, 676–677 (1949)

69 X kromoszóma inaktiválódása (1)
Xist expressziója gátló faktor Gátló faktor LINE segít a hatás kiterjesztésében Xist RNS általi fedés

70 X kromoszóma inaktiválódása (2)
Transzkripcionális „silencing” Aszinkron replikáció időzítése MacroH2A szaporulat H3 és H4 hipoacetilálódás

71 Xist transzkripciója embrionális őssejtben
Mindkét X krsz. Xist-je aktív RNS fedi az inaktiválódott X krsz.-át Csak az inaktív „RNS-fedett” X-krsz. látható

72 XY XX > Mary F. Lyon XY X =

73 X kromoszóma inaktiválódása
Egészséges nőkben a fejlődés korai szakaszában az egyik X krsz. random módon inaktiválódik Az utódsejtekben is u.a. az X krsz. inaktíválódik Az inaktiválódás az Xq13 termékétől (Xist) függ Látszólag az összes X krsz gén gátolt (kivétel az inaktivációban részt vevő gének) A nők mozaikok, mivel apai és anyai krsz. egyaránt inaktiválódnak Férfiak: konstitucionális hemizigóták Nők: funkcionális hemizigóták

74 PAR régiók PAR = pszeudo autoszomális régió Soha nem inaktiválódnak
A két nemi krsz. karjainak végén található Szakaszok PAR1 – 2.6 Mb; PAR2 – 320 kb Lehetőség a részleges meiotikus X-Y párosodásra „Kötelező crossing over” PAR1-ben (pl. Xg vércsoport, IL-3 receptor)

75 X krsz PAR1, PAR2 Y krsz AR: Androgen receptor
CSF2RA: Colony-stimulating factor 2 receptor alpha AZF: azoospermia factor ATRX: Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked IL3RA: Interleukin 3 receptor alpha DAZ: Deleted in azoospermia DAX1: DSS-AHC critical region X chromosome gene 1 SHOX: Short stature homeo box HY: Histocompatibility antigen Y FRA-X: Fragile X syndrome IL9R: Interleukin 9 receptor RBMY: RNA-binding motif protein Y chromosome DMD: Duchenne muscular dystrophy SRY: Sex-determining region Y chromosome GK: Glycerol kinase USP9Y: Ubiquitin-specific protease 9 Y chromosome Kal1: Kallmann syndrome 1 ZFY: Zinc finger protein Y-linked POLA: DNA polymerase alpha XIST: X inactivation-specific transcript ZFX: Zinc finger protein X-linked

76 Nemi differenciálódás zavarait okozó gyakori elváltozások
SRY mutációi Androgén bioszintézis zavara Androgén receptor mutációi AMH hibái XY/XO mozaicizmus Wnt és WT-1 mutációi (gononefrotom differenciálódásának zavara)

77