Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

DAGANATOS, SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREIVEL KAPCSOLATOS INTERAKCIÓK KLEBOVICH IMRE Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet Budapest 2014.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "DAGANATOS, SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREIVEL KAPCSOLATOS INTERAKCIÓK KLEBOVICH IMRE Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet Budapest 2014."— Előadás másolata:

1 DAGANATOS, SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREIVEL KAPCSOLATOS INTERAKCIÓK KLEBOVICH IMRE Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet Budapest április 5.

2 GYÓGYSZER INTERAKCIÓK FŐBB TÍPUSAI Gyógyszer Interakció - gyógyszer - ÉTEL - ALKOHOL - dohányzás - drog - antacid - gyomorsav szekréció szekréció serkentő serkentő

3 CPMP/EWP/560/95/Rev, 1 – Corr. Guideline on the Investigation of Drug Interactions FDA (1997 and 1999) In Vitro 1 Guidance for Industry Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro In Vivo 2 Guidance for Industry In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies — Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling Health Canada (2000) In VitroIn Vivo 1 Drug-Drug Interactions: Studies In Vitro and In Vivo Japán (2001) 1 Clinical Pharmacokinetic Studies of Pharmaceuticals 2 Methods of Drug Interaction Studies HATÓSÁGI IRÁNYELVEK A GYÓGYSZERINTERAKCIÓK VIZSGÁLATÁHOZ

4 Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies high-fat 50 percent of total caloric content of the meal high-calorie800 to 1000 calories This test meal should derive approximately 150, 250, and calories proteincarbohydratefat, two eggs fried in butter, two strips of bacon, two slices of toast with butter, four ounces of hash brown potatoes and eight ounces of whole milk. ”We recommend that food-effect BA and fed BE studies be conducted using meal conditions that are expected to provide the greatest effects on GI physiology so that systemic drug availability is maximally affected. A high-fat (approximately 50 percent of total caloric content of the meal) and high-calorie (approximately 800 to 1000 calories) meal is recommended as a test meal for food-effect BA and fed BE studies. This test meal should derive approximately 150, 250, and calories from protein, carbohydrate, and fat, respectively. An example test meal would be two eggs fried in butter, two strips of bacon, two slices of toast with butter, four ounces of hash brown potatoes and eight ounces of whole milk. Substitutions in this test meal can be made as long as the meal provides a similar amount of calories from protein, carbohydrate, and fat and has comparable meal volume and viscosity.” FDA Center for Drug Evaluation & Research, December 2002

5 Standardizált nagy zsírtartalmú étel Nagy zsírtartalmú étel kcal, ebből kcal zsírból, 250 kcal szénhidrátból származik Nagy zsírtartalmú étel kcal, ebből kcal zsírból, 250 kcal szénhidrátból származik. Tipikus standard teszt-étel 2 vajon sült tojás, két csík bacon szalonna, két szelet vajas pirítós, 120 ml barnára sült krumpli, 240 ml tej. Helyettesítés: egyes komponensekből (fehérje, szénhidrát, zsír) hasonló kalóriaérték, térfogat és viszkozitás mellett. Könnyű étel kb kcal, ebből a zsírtartalom Könnyű étel kb kcal, ebből a zsírtartalom kb kcal kb kcal. ÉTEL-INTERAKCIÓS VIZSGÁLATI STANDARDOK

6 PROBLÉMÁK A KÜLÖNBÖZŐ ÉTKEZÉSI HABITUSOKKAL Nem lehet standardizálni –Geográfiai elhelyezkedés szerint különböző –Különböző étkezési szokások (tengeri étel, zsíros, csípős ételek, zöldségek, gyümölcsök) –Különböző klímaviszonyok mellett eltérő folyadékbevitel

7 Gyógyszer-étel interakció farmakológiai áttekintése…

8 GYÓGYSZER-ÉTEL INTERAKCIÓK MECHANIZMUSA Farmakokinetikai interakcióFarmakokinetikai interakció az étel befolyásolja a hatóanyag felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiürülését (ADME) Biológiai hasznosíthatóságra kifejtett hatás (F Rel ) - felszívódás - first-pass metabolizmus Farmakodinámiás interakcióFarmakodinámiás interakció az étel a hatóanyag hatását receptoriális szinten befolyásolja

9 LEGFONTOSABB ÉTELINTERAKCIÓT BEFOLYÁSOLÓ MECHANIZMUSOK ÖSSZEFOGLALÁSA Étel-interakciós mechanizmusok Relatív biológiai hasznosíthatóság változása Példák I. Gyógyszerformuláció, hatóanyag Formuláció függőFormuláció függő Segédanyag függőSegédanyag függő Hatóanyag sajátságaHatóanyag sajátsága teofillin, diltiazem retard, morfium retard, számos retard készítmény teofillin, propranolol, számos retard készítmény nifedipin, mefenaminsav, verapamil          

10 Étel-interakciós mechanizmusok II. Fizikokémiai aspektusok Mechanikai barrier Mechanikai barrier Abszorbeálódás, komplexképzés Abszorbeálódás, komplexképzés pH-módosítás pH-módosítás Nagyobb volumenű Nagyobb volumenű folyadékbevitel folyadékbevitel Kémiai reakció Kémiai reakció (pl. –SH csoport kötődése) (pl. –SH csoport kötődése) Savban instabil vegyületek Savban instabil vegyületek      Captopril, domperidon tetraciklinek, kinolonok, tiludronic sav, didanosin eritromicin, sotalol captopril penicillin G, didanozin, digoxin, omeprazol, deramciclane

11 III. Fiziológiai aspektus  Epe elválasztás fokozás  danasol, atorvaquon  Béltraktus motilitás fokozás  levodopa (abszorpciós ablak)  Planchnikus terület véráramlás  propranolol, metoprolol fokozása (magas hepatikus klirenszsel rendelkező vegyületek) IV. Gyógyszermetabolizmus befolyásolása befolyásolása (P450 enzimek)  Enzim indukció  alkohol, dohányzás, zsírdús étkezés, faszénen sült hús, káposztafélék, zöldségek  Enzimgátlás  grapefruit lé, vashiányos-, szénhidrátdús étkezés, éhezés, tacrolimus,cispridon  Genetikai polimorfizmust mutató   propafenon vegyületeknél (egyénenként változhat) (gyors, lassú metabolizálók) Ételinterakciós mechanizmusok

12 KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK HATÁSAI A BÉL GYÓGYSZERMETABOLIZÁLÓ ENZIMEIRE Környezeti tényező Hatás Koleszterin  Zöldségek  Faszénparázson sütött hús  Dohányzás  Vashiány  Éhezés  Félszintetikus diéta  Jelölés:  : aktivitásfokozódás  : aktivitáscsökkenés  : aktivitáscsökkenés

13 Cardivasculáris rendszerre ható gyógyszerek interakciója élelmiszerekkel

14 Antiarritmia elleni szerek hatóanyagspeci névkölcsönhatás digoxinLanoxine ® standard reggelinek nem volt hatása a digoxin AUC értékére, a C max értéke csökkent kinidinQuinaglute ® standard reggeli fél órával késleltette az abszorpciót, C max értékét, t 1/2 időt nem befolyásolta verapamilVerapamil ® Grépfrútlé nem volt hatással a verapamil farmakokinetikájára

15 Digoxin farmakokinetikai paramétereinek változása magas rosttartalmú étkezés hatására Decreased bioavailability of digoxin due to hypocholesterolemic interventions.Brown DD, Juhl RP, Warner SL. ; Circulation Jul;58(1): ,75 mg digoxin (Lanoxine ® ) rostban gazdag étkezés csökkenti a maximális plazmakoncentráció értékét biológiaihasznosulása 16%-kal csökkent Digoxin szérumkoncentráció- idő függvénye Digoxin koncentráció ng/ml Idő / óra

16   amoxicillin   penicillin-G   didanozin   digoxin   lanzoprazol   omeprazol   deramciclane SAVRA ÉRZÉKENY HATÓANYAGOK:

17 Antiadrenerg szerek: alfa1 antagonista és béta blokkolók hatóanyagspeci névkölcsönhatás doxasosinCardura XL ® Étkezés csökkenti a t max értékét az AUC nem változott szignifikánsan atebutololAtenolol ® Narancslé csökkenti a biohasznosulását propranololPropranolol ® Maltooligoszaharidok csökkentik a propranolol permeációját Fehérjében gazdag étkezés növeli a biohasznosulását, mert csökken az oxidatív metabolizmus

18 Atenolol farmakokinetikai paramétereinek változása narancslé hatására C max értéke csökkent majdnem 50%-kal AUC értéke csökkent 40%-kal t max értéke nem változott jelentős mértékben Narancslé befolyásolja a farmakon felszívódását Klinikailag jelentős lehet Idő/ óra Atenolol koncentráció ng/ml víz narancslé Atenolol plazmakoncentráció-idő függvénye Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol. Lilja JJ, Raaska K, Neuvonen PJ. Eur J Clin Pharmacol Jul;61(5-6): Epub 2005 Jun 28.

19 Doxazosin pharmakokinetikai paramétereinek változása étkezés hatására Doxazosin koncentráció ng/ml Idő/ óra Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Chung M, Vashi V, Puente J, Sweeney M, Meredith P. Br J Clin Pharmacol Nov;48(5): Dosazosin plazmakoncentráció-idő függvénye éhgyomri standard reggelivel 8 mg módosított hatóanyag- leadású doxazosin tabletta éhgyomorra és étkezés közben C max értéke 31 %-kal nő t max értéke csökken 3 órával étkezés hatására AUC értéke (18%-kal nő) klinikailag nem jelentős

20 Renin-angiotenzin rendszert gátló szerek ACE gátlók hatóanyagspeci névkölcsönhatás captoprilTensiomin ® a biohasznosulása csökken ha étellel együtt veszik be enalaprilRenitec ® nem volt hatás perindoprilCoverex ® 35 %-kal csökken a biohasznosulás, ami klinikailag releváns lisinoprilLisopress ® étel nem befolyásolja cilazaprilInhibace ® C max csökkent, t max nőtt

21 Cilazapril pharmakokinetikai paramétereinek változása standard reggeli hatására 5 mg-os cilazapril kapszula standard reggelivel C max értéke 30%-kal csökkent t max értéke egy órával későbbre tolódott AUC nem változott jelentősen Cilazapril plazmakoncentrációja ng/ml Idő/ óra éhhomi standard reggelivel Cilazapril plazmakoncentráció-idő függvénye: The influence of food on the pharmacokinetics and ACE inhibition of cilazapril.Massarella JW, DeFeo TM, Brown AN, Lin A, Wills RJ Br J Clin Pharmacol. 1989;27 Suppl 2:205S-209S

22 Diuretikumok hatóanyagspeci névkölcsönhatás furosemidFuron ® 30 %- os biohasznosulás csökkenés standard reggeli hatására spiranolaktonVerospiron ® K + megtakarító diuretikumok estén kerülni kell a kálium dús étkezést (pl. banán) → hiperkalémia alakul ki amiloridAmilozid-B ®

23 Furosemid pharmakokinetikai paramétereinek változása standard reggeli hatására 40 mg furosemid tabletta standard reggelivel adagolva C max értéke csökkent a t max nőtt Biohasznosulásában 30%-os csökkenés tapasztalható Furosemid plazmakoncentráció-idő függvénye Furosemid koncentráció ng/ml Idő/ óra éhomi standard reggelivel Effect of food on the absorption of frusemide and bumetanide in man.McCrindle JL, Li Kam Wa TC, Barron W, Prescott LF. Br J Clin Pharmacol Dec;42(6):743-6.

24 Direkt hatású értágítók hatóanyagspeci névkölcsönhatás nifedipinAdalat ® Nifedipin étel interakciója formuláció függő, retard készítményeknél elhanyagolható a kölcsönhatás Étel csökkent a C max koncentráció értékét, ezáltal a mellékhatások jelentkezésének mértékét is Étel növeli a biohasznosulás mértékét és így a vérnyomás csökkentő hatás is kifejezőbb felodipinPlendil ® Grépfrútlé növeli a biohasznosulását 284%-kal diltiazemDilzem ® Grépfrútlé nem volt hatással az AUC értékére dihydralazinDepressan ® Élelmiszer csökkenti a first-pass meta- bolizmusát ezáltal növeli a farmakon biohasznosulását 40%-kal

25 NIFEDIPIN 20 MG RETARD TABLETTA FARMAKOKINETIKAI PROFILJÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA HUMÁN ÉTELINTERAKCIÓS VIZSGÁLATBAN (N = 12) K. Balogh-Nemes, I. Klebovich, et al.: Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., (1998)

26 Grapefruit juice Grapefruit juice (táplálkozási modulátor) Naringin, naringenin és bergapten Célpontok:   CYP3A4 izoenzim   P-glikoprotein Hatóanyag szint emelkedik!

27 GRAPEFRUIT JUICE – HATÓANYAG INTERAKCIÓK DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet, 337: 268 (1991). Dr. David Bailey nyilatkozata a Medical Tribune szeptember 3-i számában: "Sixty percent of drugs that are (commonly) prescribed are metabolized to some extent by this enzyme, CYP3A4 (Cytochrome P450 3A4). Many drugs undergo first-pass metabolism by CYP3A4. Hence, the inhibition of this enzyme in the gut causes plasma concentrations of these drugs to increase markedly after oral administration. The result can be significant. For example, taking one tablet of lovastatin (Mevacor) with a glass of grapefruit juice is the same as taking 12 to 15 tablets with a glass of water. Certain antihistamines, benzodiazepines, cyclosporin, caffeine, calcium antagonists and cisapride are among other drugs with which grapefruit interacts. So this interaction is very important and the list (of drugs) is going to continue to grow".

28 Grépfrútlé hatása a „statinok” biohasznosulására Eur J Clin Nutr Jan;58(1):1-9. Food-drug interaction: grapefruit juice augments drug bioavailability--mechanism, extent and relevance.Dahan A, Altman H. Eur J Clin Nutr Jan;58(1):1-9. Lovastatin plazmakoncentráció-idő függvénye: ÖTSZÖRÖSÉRE Lovastatin AUC értéke ÖTSZÖRÖSÉRE nő naringenin tartalma gátolja a CYP3A4 metabolizmusát, ezért nő a statinok biohasznosulása Pravastatin és a fluvastatin biohazsnosulását grépfrútlé nem befolyásolja (a CYP3A4 nem a fő metabolikus út) Idő/ óra Lovastatin koncfentráció ng/ml

29 Lipidcsökkentő szerek HMG-CoA gátlók hatóanyagspeci névkölcsönhatás simvastatinZocor ® Grépfrútlé 1500%-os biohasznosulás növekedést idéz elő atorvastatinSortis ® étekés ne befolyásolja Grépfrútlé 200%-os biohasznosulást okoz lovastatinMevacon ® Standard élelmiszer növeli 50%-kal a bio- hasznosulását rostban dús étkezés csökkenti az abszorpcióját pravastatinPrastin ® étkezés 31%-kal csökkenti a biohasznosulást, de terápiás változással nem kell számolni fluvastatinLescol XL ® nincs hatással az étkezés a biohasznosulásra

30 GRÉPFRÚTLÉ GYÓGYSZERINTERAKCIÓS HATÁSA A VÉRSZINT VÁLTOZÁSÁRA, NÉHÁNY JELLEGZETES GYÓGYSZER ESETÉBEN S.M. Huang, L.J. Lesko: J. Clin. Pharmacol., 44, (2004)

31 Daganatellenes szerek interakciója élelmiszerekkel

32 1. ELHÚZÓDÓ HATÓANYAG FELSZÍVÓDÁS Étel-interakció előnye: –Csökken a mellékhatások mértéke és gyakorisága TAMSULOSIN –pl. TAMSULOSIN (prosztata-megnagyobbodás) »orsztotszatikus hipotenzió »szédülés FADROZOLE FADROZOLE (előrehaladott emlőrák) »hányás »hányinger

33 2. CSÖKKENT MÉRTÉKŰ HATÓANYAG FELSZÍVÓDÁS Lehetséges mechanizmusok: 1.A hatóanyag nem stabil a gyomornedvben CHLORAMBUCIL pl. CHLORAMBUCIL (krónikus mieloid leukémia) 2.A hatóanyag fizikai vagy kémiai módon kötődik az étel részecskéihez ESTRAMUSTINE pl. ESTRAMUSTINE (tej) (prosztatarák) 3.Étel hatására nő a first-pass metabolizmus és/vagy a clearance CAPECITABINE, RUBITECAN pl. CAPECITABINE, RUBITECAN (előrehaladott gyomorrák) C max AUC 0-∞ ↓

34 CAPECITABINE – VÉGBÉL DAGANAT Étkezés hatására csökkent felszívódás C max és AUC csökken t max nő Plazmakoncentráció (ug/ml) Idő (óra) étkezés után étkezés előtt Capecitabine dózis = 1255 mg/m 2 (n = 5) Reigner B, Verweij J, Dirix L, Cassidy J, Twelves C, Aliman D, Weidekamm E, Roos B, Banken L, Utoh M, Osterwalder B. Clin Cancer Res Apr.; 4:

35 RUBITECAN– VÉGBÉL DAGANAT étkezés hatására a biohasznosíthatóság jelentősen csökkent C max és AUC csökken t max nő Plazmakoncentráció (ug/ml) Idő (óra) étkezés után étkezés előtt Rubitecan dózis = 1,5 mg/m 2 (n = 14) Schö ff ski P, Herr A, Vermorken JB, Van den Brande J, Beijnen JH, Rosing H, Volk J, Ganser A, Adank S, Botma HJ, Wanders J, Clinical phase II study and pharmacological evaluation of rubitecan in non-pretreated patients with metastatic colorectal cancer-significant e ff ect of food intake on the bioavailability of the oral camptothecin analogue. European Journal of Cancer 38 (2002) 807–813.

36 3. NÖVEKEDETT MÉRTÉKŰ HATÓANYAG FELSZÍVÓDÁS Lehetséges mechanizmus: 1.Növekedhet a micelláris szolubilizáció 2.Csökkenhet a first-pass metabolizmus 3.Lipofil hatóanyag kötődhet a lipoproteinekhez 4.Hidrofil hatóanyag fokozhatja az ionpár transzportot FENRETINID pl. FENRETINID (emlőrák kemoprevenció) C max, AUC 0-∞ ↑

37 FENRETINID Magas zsírtartalom hatására intenzív növekedés a plazmakoncentrációban HÁROMSZORZsír esetén AUC HÁROMSZOR magasabb, mint a szénhidrátnál MÁSFÉLSZERESFehérje hatása MÁSFÉLSZERES a szénhidráthoz képest Plazmakoncentráció (ug/ml) Idő (óra) Fenretinid dózis = 300 mg (n = 15) Doose DR, Minn FL, Stellar S, Nayak RK Effects of meals and meal composition on the bioavailability of fenretinide J Clin Pharmacol : zsír fehérje szénhidrát

38 AZ ÉTEL HATÁSA NÉHÁNY DAGANAT- ELLENES SZER C max ÉS AUC 0-∞ ÉRTÉKÉRE NévC max (µg/ml) Változás mértéke AUC 0-∞ (µg*h/ml) Változás mértéke éhgyomri étkezés utáni éhgyomri étkezés utáni Chlorambucil1,460,56↓↓↓1,991,57↓↓ Fadrozol0,0320,027↓0,3360,306↓ Capecitabin6,632,68↓↓↓8,655,96↓↓↓ Tamsulosin0,0420,029↓↓0,5570,449↓↓ Fenretinid zsír 0,198 0,669 ↑↑↑ 2,9089,382 ↑↑↑ fehérje0,319↑↑4,92↑↑ szénhidrát0,231↑3,23↑

39 Gyógyszer-alkohol interakció

40 Hatóanyag Hatóanyag metabolit ↓ Megnövekedett és elnyújtott gyógyszerhatás Hatóanyag Hatóanyag metabolit ↑ CYP450 +EtOH CYP450 indukció Csökkent és rövidebb gyógyszerhatás Akut alkoholfogyasztásKrónikus alkoholfogyasztás AKUT ÉS KRÓNIKUS ALKOHOLFOGYASZTÁS HATÁSA A CITOKRÓM P450 ENZIMEKRE ÉS A HATÓANYAG HATÁSÁRA

41 SZÉRUM CLOBAZAM FARMAKOKINETIKAI GÖRBÉI Taeuber K, Badian M, Brettel HF, Royen TH, Rupp W, Sittig W, Uihlein M, (1979) Kinetic and dynamic interaction of clobazam and alcohol, British Journal of Clinical Pharmacology, 7: 91S-97S

42 SZABÁLYOZOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ HYDROMORPHONE IN VITRO KIOLDÓDÁSI PROFILJA KÜLÖNBÖZŐ ALKOHOL- KONCENTRÁCIÓK MELLETT Lennernäs H (2009) Ethanol-drug absorption interaction: potential for a significant effect on the plasma pharmacokinetics of ethanol vulnerable formulations, Molecular Pharmacology, 6: ,

43 Alkohol és inzulin interakciója Inzulin: az alkohol fokozhatja és elnyújthatja az inzulin hypoglykaemizáló hatását, tehát az alkoholfogyasztás csökkentheti a beteg inzulinigényét

44 Oszlop: DB-ALC1 30 m x 0,32 mm x 1,8 µm VÉRALKOHOLOK MEGHATÁROZÁSA GC-HEADSPACE TECHNIKÁVAL Idő (perc) 1. 1.metanol 2. 2.acetaldehid 3. 3.etanol 4. 4.izopropanol 5. 5.aceton propanol

45 ÖSSZEFOGLALÁS

46 IRÁNYOK A GYÓGYSZERIPAR ”K+F ÚTVESZTŐJÉBEN”

47 EMA IRÁNYELV A GYÓGYSZER-INTERAKCIÓK VIZSGÁLATÁHOZ „Interactions with specific foods and herbal medicinal products may occur and should be included in the labeling if clinically relevant interactions are expected”

48 BETEGTÁJÉKOZTATÓKBAN TALÁLHATÓ ÉTKEZÉSHEZ KAPCSOLÓDÓ UTASÍTÁSOK [Gyógyszert] étellel vagy anélkül kell bevenni [Gyógyszert] üres gyomorra kell bevenni, étkezés előtt legalább X órával vagy étkezés után X órával [Gyógyszert] üres gyomorra kell bevenni 1 órával reggeli előtt [Gyógyszert] étkezés közben kell bevenni [Gyógyszert] könnyű étellel kell bevenni [Gyógyszer] és alkohol interakció feltüntetése

49 ÖSSZEFÜGGÉSEK A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS ÉS A BIOEKVIVALENCIA, ÉTEL-ÉS ALKOHOL INTERAKCIÓS VIZSGÁLATOK KÖZÖTT Kioldódás vizsgálatok Étel-és alkohol interakciós vizsgálat Speciális gyógyszerformák aeroszol, tapasz, kúp, stb. Módosított hatóanyagleadású készítmények Bioekvivanlencia vizsgálat Originális vegyület fejlesztése In-vitro kioldódás vizsgálatok


Letölteni ppt "DAGANATOS, SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK GYÓGYSZEREIVEL KAPCSOLATOS INTERAKCIÓK KLEBOVICH IMRE Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet Budapest 2014."

Hasonló előadás


Google Hirdetések