Iparágak eljárás és termék

Az előadások a következő témára: "Iparágak eljárás és termék"— Előadás másolata:

1 Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2 Iparágak eljárás és termék
Innovációs igénye

3 Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges
 1 milliárd USD (sikertelen kutatások költsége) Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került vegyület A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető: alapkutatási eredmények gyors hasznosítása résztvevők stratégiai szövetsége hatóságokkal való együttműködés

4 Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata

5 A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei
Millió USD The growing complexity and length of the drug development process has increased R&D costs. Partly because of larger (and longer) clinical trials required by the FDA, researching, developing and introducing a new drug now costs nearly three and a half times more than it did only 15 years ago, with the average cost not reaching $802 million. Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): 5

6 A laboratóriumtól a betegig
Nagyüzemi gyártás/ Fázis IV Klinikai vizsgálatok Felfedező kutatás Preklinikai vizsgálatok FDA/EMA 30,000 Vegyület Forgalomba hozatal 500 vegyület 10 vegyület IND NDA 5 év 1.5 év 6 Years 2 év 2 év Átlagos időtartam IND = investigational new drug Forrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA 6

7 Készítmény-fejlesztés
generikus piac telítődése originális készítmények fejlesztésének költség- és időigénye IR készítmények adagolásának hátrányai „szupergenerikus” fejlesztési vonalak előtérbe kerülése

8 Mi jellemzi az új hatóanyagokat?
40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt Rossz oldhatóság Rossz permeabilitás Alacsony lipofilitás Gyenge metabolikus stabilitás 8

9 Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS)
formulálás farmakon-optimálás

10 Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között
Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő. Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions,

11 Az alaptulajdonságok együtt-változása
Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása 11

12 Kihívások a formulálásban
III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS) II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.

13 A gyógyszerkutatás kockázata
Nagy kockázat új vegyület szisztémásan új vegyület külsőleg alkalmazva új indikáció új alkalmazási mód Kis kockázat

14 Egy gyógyszer élettartam görbéje
$ + -

15 Gyógyszerkészítmények
Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény

16 Adat-kizárólagosság Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)

17 A gyógyszerkutatás folyamata
Felfedező kutatási szakasz a biológiai célpont (protein) és a vezérmolekula kiválasztása Kutatás-fejlesztési szakasz

18 Új hatóanyag kutatás 1. Molekuláris célpont kiválasztása
2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása 3. Találatok 4. Vezérmolekulák szintézise

19 Fejleszthető vegyületek
Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás) Szelektív Kémiailag “jó” Stabil Jól felszívódó Jó terápiás indexű Relatív ártalmatlanságú

20 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái
Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) Szisztematikus szűrés Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) Biológiai információ kiaknázása Tervezett kutatás és racionális megközelítés

21 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái I.
Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) nagyobb hatékonyság nagyobb specificitás kisebb toxicitás (nagyobb biztonság) könnyebb kezelhetőség/formulálás Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck) Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl. Klórpromazin (antipszichotikus) Imipramin (antidepresszív)

22 Me-too készítmények követési ideje

23 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái II.
Szisztematikus szűrés Sok új természetes vagy szintetikus eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül Tesztek: kötődési vizsgálatok, enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés

24 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái III.
Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) Robotok In vitro tesztek miniatürizálása HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése Enzimgátlás Eredmény: sok ezer molekula teszten naponta Vegyületforrások: Gyárak vegyület könyvtárai Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények Növényi kivonatok Fermentációs folyadékok Kombinatórikus kémia

25 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV.
Biológiai információ kiaknázása Megfigyelések emberen Őshonos növények (népgyógyászat) Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben 50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin Mellékhatások klinikai megfigyelése Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum)  antidepresszív Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése Pl. nitroglicerin, disulfiram Megfigyelések állatokon Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás) Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon  klofibrát Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin

26 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái V.
Tervezett kutatás és racionális megközelítés H2-receptor antagonisták (Black, 1960) Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót  másik hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista keresési program Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted Drug Design)

27 Emberi genom feltérképezése
Több gyógyszerkutatási célpont (akár új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása) Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó génszekvenciák

28 Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása

29 Készítményfejlesztés
Preklinikai gyógyszerfejlesztés Toxikológiai értékelés In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat Farmakokinetika és farmakodinámia ADME, BH Klinikai értékelés

30 Preklinikai gyógyszerfejlesztés
Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia) Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást) Farmakokinetika/ADME Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)

31 A gyógyszervizsgálatok szintjei
IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN VIZSGÁLATOK Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása - Hatékony-e és milyen dózisban emberben Ismert mellékhatások megerősítése és azok elfogadhatóságának eldöntése Korábbi vizsgálatokból nem ismert potenciális veszélyt hordozó hatás azonosítása Megmutatja mi történik a vegyülettel egy teljes élő rendszerben - Mely vegyületek a legvalószínűbb, hogy hatékonyak az emberben Segít meghatározni, hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, és milyen kezdő dózisban Korlátok A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben Van-e veszélye a teljes élő rendszerre Korlátok Abszolút biztonsággal nem jelezhető előre, hogy mi történik emberben Korlátok Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen (genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága) WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS

32 Fázis 0 vizsgálat Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol) Farmakológiai hatás ritka Általában egyszeri alkalmazásról van szó Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása

33 18-50 év, egészséges férfi, önkéntes
Klinikai értékelés Fázis Vizsgált személyek Mintaszám Vizsgálat célja I 18-50 év, egészséges férfi, önkéntes 20-80 Feltáró: farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás II Betegek Feltáró: hatásosság, optimális dózis, MH III Bizonyító: kedvező klinikai hatások, MH gyakoriság IV Változó Több információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció Bioekvivalencia 18-50 év, egészséges, önkéntes 12-36 Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)

34 A klinikai fejlesztés idő előtti befejezésének okai
15.8 21.4 33 29.8 33.8 37.6 19.6 9 Gazdasági Hatékonysági Biztonsági Egyéb (%) In broad terms CDD can be thought of as composed of an early exploratory phase where the focus is to determine if the NCE shows an acceptable initial safety and tolerability profile I.e there are no overt signs of toxicity to humans be it changes in biochemistry, haematology, cardiac , CNS or other major system effects and that the subjects are able to tolerate the medication (severe abdominal pain, headaches, nausea and vomiting). Another aspect of this early exploratory work is to understand the pharmacokinetics and pharmacodynamics Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5): 34

35 Ideális kiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos mechanizmuson keresztül
Kezelés Betegség Kiegészítő végpont Klinikai végpont Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása Kiegészítő végpont: Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont: gyomorfekély

36 Nem megfelelő kiegészítő végpont
A Kiegészítő végpont Kezelés Betegség Klinikai végpont Kiegészítő végpont B A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül 36

37 Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, 1963-1999
3.1 7.1 9 8.6 2.1 2.8 1.8 3.8 2.3 2.4 2.6 2 4 6 8 10 12 14 16 Évek Szintézistől az első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig Hatósági értékelés 14.1 14.2 11.6 8.1 The growing complexity and length of the drug development process has increased R&D costs. Partly because of larger (and longer) clinical trials required by the FDA, researching, developing and introducing a new drug now costs nearly three and a half times more than it did only 15 years ago, with the average cost not reaching $802 million. Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96 37

38 Gyógyszerjelölt GLP PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GMP
Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia GCP KLINIKAI VIZSGÁLATOK FÁZIS I. FÁZIS II. FÁZIS III. Forgalomba hozatali engedély FÁZIS IV.

39 A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP
Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.

40 GLP-szabályozás Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés) A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe

41 GLP hatásterületei Toxikológia Mutagenezis
Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika) Biztonsági farmakológia Fizikai-kémiai laboratórium Klinikai kémia Hematológia Hisztológia Patológia Analitika

42 GLP alapelvek A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye

43 GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás negatív előfordulását
(pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)

44 GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás pozitív előfordulását
(pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)

45 kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően
GLP célja A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően

46 (Preamble to Directive 87/18 EEC)
GLP Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása) Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését (Preamble to Directive 87/18 EEC)

47 Eredeti magyar gyógyszerek
Bevezetés éve Készítmény neve Kifejlesztő Hatásterület No-Spa Chinoin spazmolitikum Halidor EGIS spazmolitikum Libexin Chinoin köhögéscsillapító Elobromol Chinoin citosztatikum Probon Chinoin analgetikum Cavinton Richter memóriajavító Sensit Chinoin koszorúértágító Jumex Chinoin antiparkinson ágens Tobanum Richter antihipertenzív szer Zyxoryn Richter hepatoprotektív szer Grandaxin EGIS anxiolitikum Tisacid Alkaloida antacid Ebrimycin Chinoin antibiotikum Loderix EGIS antiallergikum Arduan Richter izomrelaxáns Hevizos Biogal antivirális szer Osteochin Chinoin oszteoporózis ellen Enzaprost Chinoin abortív szer Curiosin Richter sebkezelés

48 A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint

49