Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet."— Előadás másolata:

1 Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2 Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye

3 Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges év  1 milliárd USD (sikertelen kutatások költsége) Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került vegyület A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető: –alapkutatási eredmények gyors hasznosítása –résztvevők stratégiai szövetsége –hatóságokkal való együttműködés

4 Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata

5 A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): Millió USD

6 A laboratóriumtól a betegig IND = investigational new drug Forrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA Felfedező kutatásPreklinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok FDA /EMA Nagyüzemi gyártás / Fázis IV 5 év 1.5 év 6 Years2 év NDA IND 10 vegyület Átlagos időtartam Forgalomba hozatal 500 vegyület 30,000 Vegyület

7 Készítmény-fejlesztés generikus piac telítődése originális készítmények fejlesztésének költség- és időigénye költség- és időigénye IR készítmények adagolásának hátrányai „szupergenerikus” fejlesztési vonalak előtérbe kerülése

8 Mi jellemzi az új hatóanyagokat? –Rossz oldhatóság –Rossz permeabilitás –Alacsony lipofilitás –Gyenge metabolikus stabilitás 40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt

9 Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS) formulálás farmakon-optimálás

10 Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő. Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions,

11 Az alaptulajdonságok együtt- változása Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása

12 Kihívások a formulálásban III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS) II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.

13 A gyógyszerkutatás kockázata Nagy kockázat Kis kockázat új alkalmazási mód új indikáció új vegyület külsőleg alkalmazva új vegyület szisztémásan

14 $ + - Egy gyógyszer élettartam görbéje

15 Gyógyszerkészítmények Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény

16 Adat-kizárólagosság Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)

17 A gyógyszerkutatás folyamata Felfedező kutatási szakasz –a biológiai célpont (protein) és a vezérmolekula kiválasztása Kutatás-fejlesztési szakasz

18 Új hatóanyag kutatás 1.Molekuláris célpont kiválasztása 2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása 3. Találatok 4. Vezérmolekulák szintézise

19 Fejleszthető vegyületek Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás) Szelektív Kémiailag “jó” Stabil Jól felszívódó Jó terápiás indexű Relatív ártalmatlanságú

20 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) Szisztematikus szűrés Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) Biológiai információ kiaknázása Tervezett kutatás és racionális megközelítés

21 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái I. Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) –nagyobb hatékonyság –nagyobb specificitás –kisebb toxicitás (nagyobb biztonság) –könnyebb kezelhetőség/formulálás Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck) Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl. Klórpromazin (antipszichotikus)  Imipramin (antidepresszív)

22 Me-too készítmények követési ideje

23 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái II. Szisztematikus szűrés –Sok új természetes vagy szintetikus eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül Tesztek: kötődési vizsgálatok, enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés

24 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái III. Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) –Robotok –In vitro tesztek miniatürizálása HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése 2. Enzimgátlás Eredmény: sok ezer molekula teszten naponta Vegyületforrások: –Gyárak vegyület könyvtárai –Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények –Növényi kivonatok –Fermentációs folyadékok –Kombinatórikus kémia

25 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV. Biológiai információ kiaknázása Megfigyelések emberen –Őshonos növények (népgyógyászat) Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben 50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin –Mellékhatások klinikai megfigyelése Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum)  antidepresszív Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek –Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése Pl. nitroglicerin, disulfiram Megfigyelések állatokon Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás) Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon  klofibrát Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin

26 Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái V. Tervezett kutatás és racionális megközelítés –H 2 -receptor antagonisták (Black, 1960) –Ismert antihisztamin-vegyületek (H 1 -receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót  másik hisztamin receptor H 2 megalkotása, antagonista keresési program –Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted Drug Design)

27 Emberi genom feltérképezése Több gyógyszerkutatási célpont (akár új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása) Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája –Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet –Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet –Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó génszekvenciák

28 Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása

29 Készítményfejlesztés Preklinikai gyógyszerfejlesztés –Toxikológiai értékelés In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat –Farmakokinetika és farmakodinámia ADME, BH Klinikai értékelés

30 Preklinikai gyógyszerfejlesztés Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia) Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást) Farmakokinetika/ADME Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)

31 A gyógyszervizsgálatok szintjei WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS IN VITRO TESZTEKÁLLATKÍSÉRLETEKHUMÁN VIZSGÁLATOK - Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás - Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás - A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása Korlátok - A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben - Van-e veszélye a teljes élő rendszerre - Megmutatja mi történik a vegyülettel egy teljes élő rendszerben - Mely vegyületek a legvalószínűbb, hogy hatékonyak az emberben -Segít meghatározni, hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, és milyen kezdő dózisban Korlátok -Abszolút biztonsággal nem jelezhető előre, hogy mi történik emberben - Hatékony-e és milyen dózisban emberben -Ismert mellékhatások megerősítése és azok elfogadhatóságának eldöntése -Korábbi vizsgálatokból nem ismert potenciális veszélyt hordozó hatás azonosítása Korlátok -Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás -Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen -(genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága)

32 Fázis 0 vizsgálat Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol) Farmakológiai hatás ritka Általában egyszeri alkalmazásról van szó Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása

33 Klinikai értékelés FázisVizsgált személyek MintaszámVizsgálat célja I18-50 év, egészséges férfi, önkéntes 20-80Feltáró: farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás IIBetegek Feltáró: hatásosság, optimális dózis, MH IIIBetegek Bizonyító: kedvező klinikai hatások, MH gyakoriság IVBetegekVáltozóTöbb információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció Bioekvivalencia18-50 év, egészséges, önkéntes 12-36Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)

34 A klinikai fejlesztés idő előtti befejezésének okai Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5): GazdaságiHatékonyságiBiztonságiEgyéb (%)

35 Betegség Klinikai végpont Ideális kiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos mechanizmuson keresztül Kezelés Kiegészítő végpont: Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont : gyomorfekély Kiegészítő végpont Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása

36 A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól Nem megfelelő kiegészítő végpont Kiegészítő végpont B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül Kiegészítő végpont A Betegség Klinikai végpont Kezelés B

37 Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5): Évek Szintézistől az első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig Hatósági értékelés

38 Gyógyszerjelölt PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GLP GMP Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia KLINIKAI VIZSGÁLATOK GCP FÁZIS I.FÁZIS II.FÁZIS III. FÁZIS IV. Forgalomba hozatali engedély

39 A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.

40 GLP-szabályozás Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés) A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe

41 GLP hatásterületei Toxikológia Mutagenezis Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika) Biztonsági farmakológia Fizikai-kémiai laboratórium Klinikai kémia Hematológia Hisztológia Patológia Analitika

42 GLP alapelvek A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye

43 GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás negatív előfordulását (pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)

44 GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás pozitív előfordulását (pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)

45 GLP célja A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően

46 GLP Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása) Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését (Preamble to Directive 87/18 EEC)

47 Eredeti magyar gyógyszerek Bevezetés éveKészítmény neveKifejlesztő Hatásterület 1963No-SpaChinoinspazmolitikum 1967HalidorEGISspazmolitikum 1969LibexinChinoinköhögéscsillapító 1973ElobromolChinoincitosztatikum 1974ProbonChinoinanalgetikum 1977CavintonRichtermemóriajavító 1977SensitChinoinkoszorúértágító 1980JumexChinoinantiparkinson ágens 1981TobanumRichterantihipertenzív szer 1982ZyxorynRichterhepatoprotektív szer 1982GrandaxinEGISanxiolitikum 1984TisacidAlkaloidaantacid 1986EbrimycinChinoinantibiotikum 1986LoderixEGISantiallergikum 1987ArduanRichterizomrelaxáns 1987HevizosBiogalantivirális szer 1989OsteochinChinoinoszteoporózis ellen 1992EnzaprostChinoinabortív szer 1996CuriosinRichtersebkezelés

48 A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint

49


Letölteni ppt "Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet."

Hasonló előadás


Google Hirdetések