Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."— Előadás másolata:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 T-SEJT RECEPTOR JELÁTVITEL Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

3 TÁMOP /1/A Transzkripciós faktorok szerepe a timociták fejlődésében DN1 CD44 + CD25 - DN2 CD44 + CD25 + DN3 CD44 - CD25 + DN4 CD44 - CD25 - DP CD4 + CD8 + HSC CD4 - CD8 + SP CD4 + CD8 - SP Felszíni receptorok Felszíni receptorok Transzkripciós faktorok Transzkripciós faktorok Frizzled receptor, Halál receptor, pre-TCR Frizzled receptor, Halál receptor, pre-TCR ElköteleződésElköteleződés TCR  Ellenőrző pont TCR  Ellenőrző pont Pre-TCR ellenőrző pont Pre-TCR  -szelekció

4 TÁMOP /1/A Th - Tc sejt döntés CD4 + CD8 - CD4 + CD8 - CD8 + CD4 - Pozitív szelekció ElköteleződésUtó-elköteleződésUtó-elköteleződés TOX RUNX Nincs TOX Apoptózis Nincs GATA3 vagy MYB Nincs GATA3 vagy MYB GATA3 MYB ThPOK GATA3 CD4 hi CD8 hi CD4 mid CD8 mid CD4 hi CD8 mid Nincs hPOK Nincs hPOK Nincs RUNX

5 TÁMOP /1/A Az „immunológiai szinapszis” molekulái CD43 CD44CD45 TCR-CD3-peptid-MHC CD28-CD80/CD86 CTLA4-CD80/CD86 Agrin PKC  CD4 LCK LFA1-ICAM1 Talin CD2-CD48/CD59 LCK CD44 CD45 CD4/CD8 CD43 CD28 CD80/CD86 CD2 CD48/CD59 LFA1 ICAM1 CTLA4 CD80/CD86 TCR Peptid-MHC CD3APC T sejt PI3K SHIP 2 ZAP70

6 TÁMOP /1/A Ko-stimulációs utak, amik a TcR jelátvitelt szabályozzák TCR    CD28 Plazma membrán Kalcium áram, NFAT aktiváció Kalcium áram, NFAT aktiváció MAPK aktiváció, AP1 kialakulás MAPK aktiváció, AP1 kialakulás GRB2 SOS RAS GRP1 RAS GRP1 DAG GTPGTP NFAT FOS JUN IL-12 Sejtmag ZAP70 AP1 CD3

7 TÁMOP /1/A ZAP-70 kináz kötődése (Zéta- lánc Asszociált Protein kináz 70 kDa) A T-sejt receptoron keresztüli aktiváció számos jelátviteli utat indít el. A T- és NK-sejt specifikus protein tirozin kináz ZAP-70 döntő szerepet játszik a korai T-sejt jelátvitelben. A ZAP-70 foszforilációja további downstream jelátviteli eseményekhez vezet: pl. a MAPK kaszkád foszforilációja és az intracelluláris kálcium szint emelkedése. APC T-sejt TCR CD3   Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y P P P P Peptid-MHCII CD4 ZAP-70 Lck TCR CD3   Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y P P P P P Peptid-MHCII CD4 ZAP-70 Lck P P P P P P Downstream jelek Gén transzkripció T- sejt aktiváció Downstream jelek Gén transzkripció T- sejt aktiváció

8 TÁMOP /1/A A ZAP-70 kináz foszforilációs helyei NC Y69Y126Y178Y238 Y292 Y315/319Y474Y493 Y492 Y597/598 Funkciója nem ismert Aktivációs foszforilációs hely Gátló foszforilációs hely Y69Y315/319Y292 Y126Y474Y492 Y178Y493Y597/598 Y238

9 TÁMOP /1/A A ZAP-70 szerepe A ZAP-70 kináz két tandem SH2 doménből és egy C-terminális kináz doménből áll, amiket az interdomén A és B választanak el. A ZAP tirozinja (Tyr) közül 11 játszik szerepet a T-sejt aktivációban. Ezek közül néhánynak a funkciója még nem tisztázott (Tyr069, Tyr126, Tyr178 and Tyr238). Az interdomén B plays an a ZAP-70 komformációjának szabályozásában játszik fontos szerepet. A ZAP-70-et a p56Lck foszforilálja, de néhány tirozin autofoszforilációja is ismert. A ZAP-70 nem csak a T-sejt aktivációban nélkülözhetetlen, hanem a B-CLL fontos prognosztikus markere is. Egérben a ZAP-70 spontán vagy indukált mutációja autoimmun folyamatok kialakulásához vezet.

10 TÁMOP /1/A T-sejt aktivációL R T E N/RE Apoptózis FADD Mort1 Fas TNFaR FasL TNF  Kaszpáz 1-14 Aktiváció Citokin termelés CD28 CD80 CD86 PIP2Ras IP3 DAG Raf-1 MEK MAPK CD3  TCR  CD4 Allopeptid Ras Raf-1 MEK MAPK LckFynZAP70 PIP2 PLC  1 CaM PKC  PKC  PKC  CaN IP3 DAG Ca 2+ NFATc, NF-  B, Jun/Fos, NFATn, c-Rel, IkB, Oct-1 Sejt proliferáció IL-2R  IL-2R  IL-2R  IL-2 LykSyk FynSHC Raf-1 MEK MAPK STAT3 STAT5a STAT5b IP3 DAG Ras JAK1 JAK3 PIP2 Bcl-2, Bcl-x, Kip1, cyclinE/Cdk2

11 TÁMOP /1/A jel szükséges a T-sejt aktivációhoz 1. Jel: 1. Jel: TCR-CD3 komplex Antigén specifikus 2. Jel: ko-stimulációs jel CD28 - B7 interakció NEM antigén specifikus 1. Jel: 1. Jel: TCR-CD3 komplex Antigén specifikus 2. Jel: ko-stimulációs jel CD28 - B7 interakció NEM antigén specifikus T-sejt differenciáció és proliferáció T-sejt differenciáció és proliferáció Effektor ésmemória T-sejtek Effektor ésmemória T-sejtek

12 TÁMOP /1/A A T-sejt aktiváció kezdeti lépései ITAM: Immunoreceptor Tirozin-alapú Aktivációs Motívum TCR keresztkötés a ko-receptorok (CD4, CD3, CD45) TcR közeli asszociációjához vezet Protein tirozin kináz (PTK) Lck és Fyn aktiváció: CD45 foszfatáz egy gátló foszfát csoportot eltávolítása (Pi) + egy további foszfát csoport hozzáadása (Pa) Fyn és Lck a CD3 komplex ITAM-jait foszforilálják A ZAP-70 PTK a  -lánc ITAM-jaihoz dokkolódik és foszforilálódik

13 TÁMOP /1/A Th differenciációNaív CD4 + T-sejt Treg IL-2 FOXP3 RUNX1 Th2 Th2 citokin lókusz Th2 citokin lókusz IL-12R β 2 GATA3 Th17 IL-17 ROR  t RUNX1 Th1 IFN  T-bet RUNX3 Th2 citokin lókusz Th2 citokin lókusz

14 TÁMOP /1/A Anergia TCR    CD28 Kalcium áram, NFAT aktiváció Kalcium áram, NFAT aktiváció GRB2 SOS RAS GRP1 RAS GRP1 GDPGDP NFAT IL-12 Sejtmag ZAP70 CD3 P DGK  Foszfolipidek DAG

15 TÁMOP /1/A A TcR és Fc  R jelátvitel közti hasonlóságok Lyn Lck   IgE ITAM Fc  RI Antigén-specifikus receptor Src-család kináz Syk-család kináz ZAP-70 T sejtekben, NK sejtekben és a CLL egy alcsoportjában expresszálódik Syk a legtöbb hematopoetikus sejtben megtalálható TCR CD3   ITAM Syk ZAP-70

16 TÁMOP /1/A Src és Syk család kinázainak jellemzői Src kinázok nyolc nem-receptor tirozin kináz (Src, Fyn, Yes, Lck, Lyn, Hck, Fgr and Blk), amik növekedési faktor/citokin receptorok intracelluláris doménjeivel, GPCR-ekkel és integrinekkel lépnek interakcióba. Az Src kináz család molekuláinak domén szerkezete nagy fokú hasonlóságot mutat. ZAP-70 a zéta-lánc-asszociált protein kináz 70 (70 a molekulasúly kDa-ban). A fehérje a Syk protein- tirozin kináz család tagja. ZAP-70 T-sejtekben és NK- sejtekben expresszálódik, és a T-sejt jelátvitel beindításában van fontos szerepe. A ZAP-70-et B-sejtekben a krónikus limfoid leukémia (CLL) különböző formáinak elkülönítésére valamint prognosztikus markerként használják. A ZAP-70 kináz deficiencia immundeficienciához vezet.

17 TÁMOP /1/A Nem-receptor tirozin kinázok Myr Fes/Fer Syk/Zap70 Jak Tec Fak Ack Src Csk Srm Rak/Frk Brk/Sik Abl SH3-kötő régió DNSAktin Cdc-42 Y Myr PH Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y SH2 PTK katalitikus SH3 Integrin-kötés/JEF domén Kináz-szerű domén

18 TÁMOP /1/A Src család kinázainak jellemzői Src család tagjai Expresszió mintázata IzoformákOnkogén formák BlkB-sejtel FgrMieloid sejtek, B-sejtek Onkogén fúzió a gag szekvenciával macska szarkóma vírusban, overexpresszió néhány leukémiában és limfómában FynUbiquiterT-sejt specifikus izofoma(Fyn T) HckMieloid sejtekKét különböző transzlációs kezdet LckT-sejtek, NK-sejtek, agy Overexpresszió akut T-sejtes limfoid leukémiában Lyn Agy, B-sejtek, mieloid sejtek Két alternatív splicinggal létrejött forma SrcUbiquiterNeuron-specifikus izoforma Mutálódik és csonka retrovírusokban; csonka vastagbél tumorban; overexpresszió emlő, hasnyálmirigy és egyéb tumorokban YesUbiquiter Onkogén fúzió a gag szekvenciával madár szarkóma vírusokban; magas expresszió vastagbél, melanoma malignum és egyéb tumorokban YrkUbiquiter

19 TÁMOP /1/A A TcR/CD3 jelátviteli útvonal Erk PKC  Ras GRP Ras GRP PIP 3 lBlB lBlB NF-  B Calcineurin MKK3/6 p38 MKK4/7 JNK Akt NFAT Raf MEK1/2 CaM Ras lBβlBβ Fos Jun Rel NIK MEKKK Wasp Calpain Rac/ cdc42 Rac/ cdc42 MEKK Ca 2+ Proteoszómális degradáció Proteoszómális degradáció Proteoszómális degradáció Proteoszómális degradáció   Ca 2+ Carma1 Malt1 Bcl 10 TCRCD4CD45 PI3K CD28 Citoplazma Sejtmag Sejtmag membrán IL-2 Gén CRAC Channel F-Aktin Csoportosulás Tali n LFA1 Actininin ER Intracelluláris Ca 2+ raktár Intracelluláris Ca 2+ raktár Zap70 Lck DAG PIP 2 IP 3


Letölteni ppt "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."

Hasonló előadás


Google Hirdetések