Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."— Előadás másolata:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 MITOKONDRIÁLIS ÖREGEDÉS– ANYAGCSERE ÉS ÉLETTARTAM I. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás

3 TÁMOP /1/A FBSN: FBSN: Familiális kétoldali striatum necrosis LHON: LHON: Leber örökletes látóideg bántalom MILS: MILS: Anyai ágon örökletes Leigh szindróma NARP: NARP: Neuropátia, ataxia és retinitis pigmentosa PEO: PEO: Progresszív külső szembénulás MELAS: MELAS: Mitokondriális agyi és izombántalom, laktát acidosis és stroke-szerű epizódok PEO: PEO: Progresszív külső szembénulás LHON: LHON: Leber örökletes látóideg bántalom Q I M mtDNS által kódolt gének N V F P T E ND6 ND5 L S H ND4 ND3 R G COX III Cyt b ATPase 8/6 K S D W A C Y ND2 ND1 L 16S 12S COX II COX I Human mtDNS 16,569 bp LHON Cardiomyopathy Deafness Encephalopathy PEO Myopathy Diabetes MERRF Dystonia Anergia Cardiopathy NARP Induced deafness Respiratory deficiency MELAS Chorea Ataxia Myoclonus FBSN MILS ? MERF: MERF: Myoclorus epilepszia vörös rostokkal

4 TÁMOP /1/A Változatos szám és méret, dinamikus struktúrák (lefűződés, fúzió, szétválás) Magas metabolikus aktivitás, sejten belüli erőmű, fő ROS forrás és cél Magon kívüli, kettősláncú, zárt, cirkuláris mtDNS, hossza 16,569 bp mtDNS által kódolt 37 gén, 2 rRNS, 22 tRNS, 13 légzési lánc polipeptid Mitokondriumok és mtDNS jellemzői

5 TÁMOP /1/A RNS Polimeráz mtTFA mtTFB1 mtTFB2 Priming RNázH1/5’-3’ Exonukleáz Ligáz III Iniciátor faktorok További aktivitások Polimeráz  Twinkle Topoizomeráz mtSSB OHOH OLOL mtDNS Mitokondriális DNS replikáció

6 TÁMOP /1/A Kódoló szakaszok gazdaságossága (minimális nem kódoló szakasz, nincs intron) Nincs hiszton védelem mtDNS repair mechanizmusok gyengék mtDNS mutáció gyakori, 10x mint gDNS Mitokondriális DNS sérülékenység okai

7 TÁMOP /1/A Szuperoxid szivárgás 0.1% a mitokondriumban SOD és co-enzim Q szint kihat az élethosszra Cardiolipin szint csökken a korral Mitokondriális öregedés okai, következményei

8 TÁMOP /1/A Hospital admission/ 10 5 population % mt DN S károsodás Kor(évtized) COX hiány Kórházi felvétel mtDNS károsodás és kórházi felvétel

9 TÁMOP /1/A Idegrendszer: Rohamok, görcsök, késői fejlődés, süketség, dementia, stroke (gyakran 40 éves kor előtt), látórendszeri problémák, rossz egyensúlyozás, perifériás idegek problémái Máj: Májelégtelenség (ritka kivéve csecsemőkben mtDNS depléció szindróma), hepatic steatosis Szív: Szívizombántalom, vezetési blokk Vese: Falconi szindróma, nefrotikus szindróma (ritka kivéve csecsemőkben co-enzim Q10 hiány esetén) Szem: Ptosis, külső szembénulás, vakság (retinitis pigmentosa, látóideg sorvadása), szürkehályog Vázizomzat: Izomgyengeség, rossz terhelhetőség, görcsök, myoglobulinuria Emésztőrendszer: Nehéz nyelés, hányás, teltségérzet, krónikus hasmenés, bélelzáródás tünetei Hasnyálmirigy: Diabetes mt eredetű szerv / szövet betegségek

10 TÁMOP /1/A Kategória Egyéb elnevezés Tünetek példái Kapcsolt betegségek OMIM bejegyzés I. Komplex diszfunkció NADHQ(1) oxidoreduktáz hiány Rossz terhelhetőség, izomsorvadás, laktát acidosis, szívizombántalom, csökkent fejlődés Leigh szindróma, MELAS, MERRF, Pearson szindróma II. Komplex diszfunkció Szukcinát CoQ reduktáz hiány Alacsony termet, szívizombántalom, izomgyengeség, motoros készségek elvesztése, ataxia Kearns-Sayre szindróma, Leigh szindróma III. Komplex diszfunkció Ubiquinol citokróm c reduktáz hiány Tubulopátia, idegrendszeri zavar, májelégtelenség, izomgyengeség, myoclonus, ataxia, zavartság, rossz terhelhetőség, metabolikus acidosis Leigh szindróma, Pearson szindróma IV. Komplex diszfunkció Citokróm c oxidáz hiány Csökkent reflexek, laktát acidosis, proteinuria, glucosuria és aminosavuria, májelégtelenség Leigh szindróma, MNGIE szindróma, Pearson szindróma V. Komplex diszfunkció ATP szintáz Laktát acidemia, hypotonia, neurodegeneratív betegség, retinitis pigmentosa, ataxia, szellemi visszamaradottság, szívizombántalom, laktát acidosis Leigh szindróma, NARP szindróma Mitokondriális betegségek osztályozása

11 TÁMOP /1/A Ugyanazok a polimorfizmusok okoznak mt komplex betegséget és befolyásolják az élettartamot Nincs tünet míg az mtDNS mutáció > 60% Előfordulhat a mutáns mtDNS dúsulása Citokróm c oxidáz (COX) hiány mint marker mtDNS eredetű betegségek

12 TÁMOP /1/A Denham Harman elmélete, 1972 Molekula páratlan elektronnal Mitokondriális légzési lánc szivárgása (90%) Dopamin, nor-adrenalin NOS (nitrit oxid szintáz) Fehérvérsejtekben légzési burst Környezeti hatások, redox egyensúly- hiány ROS és fő forrásaik

13 TÁMOP /1/A SOD (CuZnSOD, MnSOD, FeSOD) Kataláz Glutathion peroxidáz C, E vitamin Karotinoidok Co-enzyme Q10 Glutathion (GSH) Húgysav Antioxidánsok

14 TÁMOP /1/A ROS termelődés endogén Állandó hatás, életkorral haladó változások mtDNS-t érintő súlyos következmények Visszafordíthatatlan hatások Mitokondriális oxigéngyök öregedéselmélet (fő öregedés- elméleti kritériumok)

15 TÁMOP /1/A ATPATP Oxidatív foszforiláció rendszer Hiányos elektron- transzport lánc Hiányos elektron- transzport lánc mtDNS mutáció mtDNS által kódolt elemek mtDNS ∙OH NADH, FADH 2 Lánctörés Bázismódosulá s Lánctörés Bázismódosulá s Hiányos mtDNS által kódolt elemek Hiányos mtDNS által kódolt elemek H 2 O + ½ O 2 CAT 2 H 2 O GPX 2 GSH GSSG O2∙O2∙ SOD H2O2H2O2 O2O2 Elektronszivárgás Lipid peroxidáció Fehérje oxidáció Lipid peroxidáció Fehérje oxidáció + H2OH2O Ördögi kör Fentonreakció Energiahiá ny Öregedés és mitokondriális betegségek Külső membrán Belsőmembrán Magi DNS által kódolt elemek Mitokondrium Mitokondriális ROS termelődés

16 TÁMOP /1/A A mitokondriális ROS termelés az öregedés releváns paramétere Anti-oxidánsok általában elegendőek (CuZnSOD /MnSOD / FeSOD, GSH- peroxidáz) Légzési lánc I. komplex az öregedési ütem fő forrása és célja Kalóriamegvonás a légzési lánc I. komplexét is megcélozza Mitokondriális ROS termelés

17 TÁMOP /1/A mtDNS oxidatív károsodás marker: 8- oxodG 8-oxodG szint 10x > mtDNS, mint gDNS 8-oxodG mtDNS károsodás repair nem hatékony 8-oxodG önmagában is mutagén A kalóriamegvonás célja a 8-oxodG szint is mtDNS oxidatív károsodása

18 TÁMOP /1/A APOPTÓZISAPOPTÓZIS Caspase-8 Caspase-3 STRESSZ/ÉHEZÉS NMDA/AMPA Calpains Ca 2+ Bid AIF Cytc FasASIC DNS károsodás Bax Sejtmag Mitokondrium Mitokondriális apoptosis külső hatásokra ROS Nucleophosmin

19 TÁMOP /1/A PUFA láncok érzékenyek ROS-ra PUFA láncok ROS célok és mediátorok A mt membrán PUFA tartalma összefügg az élettartammal Lipid peroxidáció

20 TÁMOP /1/A HOMEOVISZKÓZUS ÉLETTARTAM ADAPTÁCIÓHOMEOVISZKÓZUS ÉLETTARTAM ADAPTÁCIÓ DBI fordított arányban áll mérettel és MLS-el Súlyos hatások in vivo (mt, szív, idegrendszer) SAM-P törzsben fokozott AA és DHA szint MDA-lizin mint fehérje oxidatív stressz marker PUFA ellentmondás: AA és DHA

21 TÁMOP /1/A MDA-lizin mint fehérje oxidatív stressz marker Fehérje váz oxidáció Fehérje keresztkötések kialakulása Aminosav oldalláncok oxidációja Fehérje fragmentálódás Fehérje peroxidáció

22 TÁMOP /1/A Direkt: oxidált sulfhidril csoportok redukciója Indirekt: –Felismerés, eltávolítás, lebontás (proteoszóma, calpain, lizoszóma) –Helyettesítés, felhasználás Lipofuscin képzése (öregségi pigment, ceroid) Repair fehérje peroxidáció után

23 TÁMOP /1/A Oxidált fehérjék fokozott szintjeOxidált fehérjék fokozott szintje Alzheimer-kór, ALS, szürkehályog, RA, izomdisztrófia, RDS, progéria, Parkinson-kór, Werner-szindróma Módosult fehérjék fokozott szintjeMódosult fehérjék fokozott szintje Szív- és érrendszeri, Alzheimer-kór, atherosclerosis, Parkinson-kór Oxidált / glikált fehérjék fokozott szintjeOxidált / glikált fehérjék fokozott szintje DM, atherosclerosis, Alzheimer-kór, Parkinson-kór Fehérje nitrotirozin károsodás fokozott szintjeFehérje nitrotirozin károsodás fokozott szintje Alzheimer-kór, SM, tüdőbetegség, atherosclerosis Fehérje peroxidáció és betegségek


Letölteni ppt "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."

Hasonló előadás


Google Hirdetések