Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."— Előadás másolata:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 ÖREGEDÉSSEL KAPCSOLATOS INTRACELLULÁRIS BETEGSÉGEK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás

3 TÁMOP /1/A Transzkripció Poszt-transzkripció DNS RNS mRNS Transzláció mRNS Sejtmag Fehérje Poszt-transzláció Kovalens módosulás Chaperonok Kofaktorok Folding LebontásFunkció AggregációSzabályozás A fehérjék poszt- transzlációs sorsa

4 TÁMOP /1/A Fehérje turnover Proteoszóm a aktivitás csökken Fehérje turnover Proteoszóm a aktivitás csökken Fehérjék oxidatív módosulása Fehérje- szintézis Stressz Fehérjék Hydroxy- nonenal fehérje módosulás Glikálás Külső Belső Fehérje módosulások stressz következtében

5 TÁMOP /1/A A lizoszómák nem képesek maradéktalanul megemészteni az elöregedett fehérjéket Maradék: barnás-sárgás, autofluoreszcens, elektron-denz granulum: lipofuscin, ceroid, öregségi pigment Megnövekedett oxidáció, különösen vas jelenlétében A mitokondriumok a lipofuscin fő forrásai A neuronok perikaryonjának akár 75%-t teheti ki Amyloid képződés Alzheimer és Parkinson kórban Lipofuscin, lizoszómális szemét

6 TÁMOP /1/A BACE  -secretáz NICD Notch APP AβAβAβAβ APP citoplazma fragmens Aβ plakk Oxidatív stressz Sejt diszfunkció és halál Neuronális plaszticitásért és idegrendszeri fejlődésért felelős gének Neuronális plaszticitásért és idegrendszeri fejlődésért felelős gének Endoplazmás retikulum Sejtmag Neuron belseje Ca 2+ Neuron EC A  plakk és hatásai

7 TÁMOP /1/A Dimerizáció natív állapotban Protofibrillum csomózódás Fibrillum csomózódás Misfold vagy globulus, amyloid-keltő? Denaturált állapotú monomerek monomerek Kolloid átalakulás/ folding Strukturálatlan aggregátum Kis amyloid-keltő oligomerek Amyloid magok Natív monomer állapot Natív dimer állapot Amyloid magok Filamentum Érett Fibrillum Protofibrillum elongáció Fibrillum elongáció Filamentum elongáció Részlegesdenaturáció Teljes denaturáció Amyloid-keltő aggregáció Polimerizáció Nem-specifikus aggregáció INKUBÁCIÓS FÁZIS NÖVEKEDÉSI FÁZIS Amyloid fibrillumok fejlődése és növekedése

8 TÁMOP /1/A Dimerizáció natív állapotban Protofibrillum csomózódás Fibrillum csomózódás Misfold vagy globulus, amyloid-keltő? Denaturált állapotú monomerek monomerek Kolloid átalakulás/ folding Strukturálatlan aggregátum Kis amyloid-keltő oligomerek Amyloid magok Natív monomer állapot Natív dimer állapot Amyloid magok Filamentum Érett Fibrillum Proto- fibrillum Protofibrillum elongáció Fibrillum elongáció Filamentum elongáció Részlegesdenaturáció Teljes denaturáció Amyloid-keltő aggregáció Polimerizáció Nem-specifikus aggregáció INKUBÁCIÓS FÁZIS NÖVEKEDÉSI FÁZIS Amyloid fibrillumok fejlődése és növekedése

9 TÁMOP /1/A Spontán változások Depurináció és depirimidináció Deamináció Egyesláncú törések Spontán metiláció Glikáció Keresztkötés I. Nem-oxidatív DNS károsodás I.

10 TÁMOP /1/A Bioszintézis hibák Transzkripciós hibák Transzlációs hibák Racemizáció és izomerizáció Deamidálás (aszparagin és glutamin) Reaktív karbonil-csoportok (nem- oxidatív) Szerin defoszforiláció II. Nem-oxidatív fehérje károsodás II.

11 TÁMOP /1/A Fehérje turnover (magas turnover = öregedést ellensúlyozó hatás, hígulás) Stressz fehérjék fokozott szintje, chaperonok, ubiquitin (hormesis, edzés) Intramitokondriális proteolizis (Lon proteáz, miscoded és oxidált fehérjék, EGF↑) Nem-oxidatív fehérje károsodás modulációja

12 TÁMOP /1/A CR→éhezés → hipoglikémia → csökkent EC és IC glikáció Alacsonyabb inzulin szint, magasabb proteoszóma aktivitás Magasabb NADPH arány, glutathion redukált formában tartása CR és nem-oxidatív fehérje károsodás

13 TÁMOP /1/A Transzkripciós változások, 15-30%-al csökkent aktivitás tRNS ás aminoaciláció mRNS feldolgozás és stabilitás, teljes poly(A+) csökkenés Transzlációs módosulások, csökkenő fehérjeszintézis, de CR képes visszaállítani A fehérjeszintézis hatékonysága és pontossága csökken Iniciáció, elongáció és termináció hatékonysága csökken (EF1a-aktivitás csökken 35-45%-al) Transzkripciós és transzlációs szabályozás zavara öregedés során

14 TÁMOP /1/A Amyloid fibrillumok AFM-el

15 TÁMOP /1/A Amyloid depozitumok szövettani képe

16 TÁMOP /1/A Fő nem-lizoszomális proteolitikus gépezet Aktivitások: –Chimotripszin-szerű (CT-szerű) –Tripszin-szerű (T-szerű) –Peptidil-glutamil peptid hydroláz (PGPH) Nem csak ‘housekeeping’ funkció: –Apoptosis –Sejtciklus –Sejt differenciáció Proteoszóma funkciók

17 TÁMOP /1/A Oxidált, ubiquitinált fehérjék lebontása A proteoszóma funkció csökken idős korban Makromolekulák fokozott módosulásai Fokozott terhelés, csökkent hatékonyság, emiatt ideg- és és immunrendszeri öregedés Proteoszóma funkció öregedés során

18 TÁMOP /1/A Csökkent inzulin szint, fokozott proteoszóma aktivitás CR visszaállítja a PGPH aktivitást (amely 50%-al csökkent öregedésben) Fenntartja / stimulálja a proteoszóma subunit (Rpt5) és aktivátor (PA 28  subunit) expressziót Egészséges százévesekben normális a proteoszóma aktivitás Proteoszóma funkció és CR

19 TÁMOP /1/A Csökkent mértékű I  B lebontás, csökkent NF-  B aktiváció, immunológiai hanyatlás CT-szerű aktivitás csökkenése T- sejtekben A 26S subunit specifikus módosulása, központi az antigén feldolgozásban Proteoszóma funkció és immunológiai öregedés

20 TÁMOP /1/A CT-aktivitás csökken (kivéve cerebellum / agytörzs) A proteoszóma hanyatlása sebezhetővé teszi a neuronokat Sérült fehérjék felgyülemlése, aggregációja Elszaporodó Lewis testek, huntingtin fragmensek Aktív szerep Alzhemier és Parkinson- kórban Lipofuscin felgyülemlése, küszöbérték jelenség Proteoszóma funkció és idegrendszeri öregedés

21 TÁMOP /1/A Fúzió Sequestratio LC3-II LC3-I Raptor PRAS40 Atg1 VPS15 PI3K III mTOR Autophagia indukciója Aminosavak Apoptózi s Phagophor Lizoszóma Autophagoszóma Autophagolizoszóma Bcl-xL Apaf -1 Autophagia és IC lebontás Genotoxiku s stressz/p5 3 Genotoxiku s stressz/p5 3 AMPK jelátvit el AMPK jelátvit el MAPK / Erk1/2 jelátvitel MAPK / Erk1/2 jelátvitel PI3K / Akt jelátvite l PI3K / Akt jelátvite l Beclin1 GβL

22 TÁMOP /1/A átalakulá s normál prion kóros prion Prion fehérje átalakulása

23 TÁMOP /1/A NORMÁL CJD KURU SCRAPIE Prion betegségek szövettani képe

24 TÁMOP /1/A LaminA mutáció (sérülékeny mag- envelope) Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent Gyors progéria, korai halál Hutchinson-Guilford progéria

25 TÁMOP /1/A N BAF Nurim LBR C N C LAP-1 N C Emerin MAN-1 N C LAP2β N C N C Kromatin Kromatin Lamin A/C Lamin B LAP2α Magpóruskomplexum Endoplazmatikusretikulum Belső membrán Külső membrán Citoplazma Magplazma HP1 N C LEM domén Mag envelope összetétele

26 TÁMOP /1/A TÖRÉKENY MAG KROMATIN ÁTRENDEZŐDÉS IM FEHÉRJÉK KÓROS MEGJELENÉSE AZ ER—BEN ER RETENCIÓ MAG RÖGZÍTÉSE Külső membrán LAP Megpórus komplexum Endoplaplazmatikus Retikulum Belső membrán Emerin Heterokromatin Aktin SUN/ANC Laminok Mag envelope instabilitás


Letölteni ppt "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."

Hasonló előadás


Google Hirdetések